万爽力ESC指南新进展

浙江大学医学院附属第一医院 心内科 姜文军,从2013年ESC稳定性冠心病指南看心脏代谢治疗进展,2013ESC稳定性冠心病管理指南更新要点新指南对代谢治疗的推荐代谢治疗的最新进展,主要内容,定义扩大了SCAD的范围，强调非梗阻 性冠脉疾病的重要性诊断与评估强调验前概率（PTP）的重要性在PTP基础上形成SCAD的三步决 策流程区分了诊断与评估流程更新了风险分层的方法和标准,治疗简化了药物治疗推荐微调了药物治疗地位重新评估了冠脉血运重建的价值对特殊人群如女性、老年等的治 疗进行了关注和深入分析,传统定义的稳定性冠心病,左主冠脉狭窄50%，或1支/多个主要冠状动脉狭窄70%导致的由运动或应激引起的胸部症状,Eur Heart J. 2013 Aug 30,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,2013ESC稳定性冠心病管理指南更新要点新指南对代谢治疗的推荐有坚实的基础代谢治疗的最新进展,主要内容,冠状循环,不仅关注冠状动脉，还要关注微血管 不仅关注血管，还要关注心肌（线粒体）,缺血性心脏病的管理,“对稳定性IHD患者，即使解除了冠脉狭窄，心肌缺血症状复发率仍高，因此IHD治疗不但要改善心肌血供，还要及早进行心肌细胞保护，因为后者才是真正发生缺血的组织。”,Marzilli教授,J Am Coll Cardiol 2012;60:951,Opie. L, et al. Lancet, 1999, 353:768-769,反思心肌缺血早期病理生理改变,心肌细胞层面,缺血缺氧时心肌细胞的代谢改变,Ref:1.Stanley WC, Lopaschuk GD, Hall JL, McCormack JG. Cardiovasc Res. 1997;33:243-257. 2.Olivier MF, Opie LH. Lancet. 1994;343:155-158.,丙酮酸脱氢酶,通过抑制3-酮酰辅酶A硫解酶（3KAT）活性，部分抑制游离脂肪酸氧化, 进而活化丙酮酸脱氢酶，促进葡萄糖氧化,使心脏代谢回到高效的葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更ATP,这一能量底物改变使心脏ATP生产效率增加12%,Banani El , et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.,曲美他嗪（万爽力）作用机理,Fundamental 27:942,*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶,万爽力选择性抑制3-KAT酶，使心肌脂肪酸代谢途径向葡萄糖代谢途径转变对血流动力学参数无影响每消耗1个氧分子，葡萄糖氧化产生6.4分子ATP，游离脂肪酸氧化产生5.6分子ATP，也即消耗同等量的氧，葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高出,Fundamental 27:942,1228,Detry JM, et al. Br J Clin Pharmacol. 1994, 37(3):279-88,稳定性心绞痛患者，n=149，对比曲美他嗪20mg tid与普萘洛尔40mg tid 天缓解心绞痛的疗效，共治疗3个月,p0.01,p0.01,Szwed H, et al. Eur Heart J. 2001;22(24):2267-74,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选426例稳定性心绞痛患者，在美托洛尔治疗基础上随机接受曲美他嗪35mg bid 或安慰剂治疗，为期13周，观察两组方案的抗缺血疗效,美托洛尔+安慰剂,美托洛尔+曲美他嗪,美托洛尔+安慰剂,美托洛尔+曲美他嗪,抗缺血药物网络荟萃分析,从639文章中入选218 项研究19 028 例患者100 项研究应用二氢吡啶类、70项应用硝酸酯类、3项雷诺嗪、7项尼可地尔、24项曲美他嗪66% 单药治疗23% 联合治疗(通常与受体阻滞剂联合)11% 是多种常规治疗的联合治疗时间从7天至7个月，中位时长4周,Danchin N, et al. Eur Heart J. 2011;32 (Suppl. 1):572.,评估不同治疗药物的抗缺血和抗心绞痛疗效,与安慰剂相比，显著改善临床指标,Danchin N, et al. Eur Heart J. 2011;32 (Suppl. 1):572.,曲美他嗪,AA,SAN,所有抗心绞痛药物,所有抗心绞痛药物,二氢吡啶类,二氢吡啶类,长效硝酸酯类,长效硝酸酯类,尼可地尔,尼可地尔,雷诺嗪,雷诺嗪,-1.95 (-2.88; -1.00),-1.57 (-2.44; -0.70),108 (9936),79 (7807),E (IC),Ns (Npt),-1.69 (-2.24; -1.16),-1.16 (-1.60; -0.72),100 (9417),72 (7340),AA,SAN,-1.94 (-2.68; -1.21),-1.57 (-2.33; -0.82),108 (9936),79 (7807),AA,SAN,-1.61 (-2.46; -0.78),-0.85 (-1.68; -0.01),108 (9936),79 (7807),AA,SAN,-2.86 (-5.12; -0.66),-1.75 (-4.05; 0.54),108 (9936),79 (7807),-0.83 (-1.34; -0.31),-0.85 (-2.15; 0.45),2 (1349),1 (558),AA,SAN,活性药物更优,安慰剂更优,Ns (NPT): 包含在网络中的研究数(患者数)E (IC): 治疗疗效间的差异评估(对应的置信区间),AA,SAN,曲美他嗪,曲美他嗪抗心绞痛疗效不劣于其他抗心绞痛药物,Danchin N et al. Cardiology. 2011;120:5972.,平均每周心绞痛发作次数和短效硝酸酯类药物用量,2011,Vs. 所有抗心绞痛药物,Vs. 二氢吡啶类,Vs. 硝酸酯类,Vs. 雷诺嗪,万爽力更优,对照药物更优,AA：平均每周心绞痛发作次数SAN：平均每周短效硝酸酯用量,糖尿病合并缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（20 mg t.i.d.）或安慰剂治疗6个月，期间行24小时心电图监测,0,10,-10,-20,-30,-40,37%,42%,无症状心肌缺血发作次数/24h,无症状心肌缺血发作总时间min/24h,P0.01,P0.01,Int J Cardiol. 2007;120:79,与基线相比变化比例（%）,缺血性患者的心肌功能保护,Gao D et al. Heart. 2011;97(4):278-286.,左室射血分数的变化,2011,及早联合万爽力保护心肌 显著提高左心功能,入选16项随机安慰剂对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者,葛均波等. J Am Coll Cardiol 2012;59:91322,对6年死亡率的影响,在心梗后患者中的长期数据,Lopatin YM et al. Presented at ESC Congress 2012; August 2012; Munich, Germany. Abstract 2052.,N=120,时间 (月),存活率,对照组,万爽力缓释片,曲美他嗪显著降低心衰患者全因死亡风险,回顾性队列研究，n=669，心力衰竭患者随机分为曲美他嗪+常规治疗和单纯常规治疗两组,Fragasso, et al. Int J Cardiol. 2012. pii: S0167-5273(12)01244-2,2013ESC稳定性冠心病管理指南更新要点新指南对代谢治疗的推荐代谢治疗的最新进展,主要内容,KAMIR研究-万爽力在ACS应用、改善预后的探讨,KAMIR（韩国急性心梗登记研究）主要结论,对于急性心梗患者，住院期间使用万爽力的患者较未使用万爽力患者其心梗后12个月内的全因死亡降低59%，主要心血管不良事件（MACE）降低76%。,MACE包括：全因死亡，心梗复发，靶血管的再次PCI手术和CABG（搭桥术）,27,27,Int J Cardiol, October 2012,KAMIR研究设计,KAMIR共登记了来自韩国41家医院的13733名急性心梗患者,其中261名患者在心梗住院期间使用万爽力,另选1043名未使用患者，作为对照,V.S.,统计心梗1年后的临床登记资料，观察死亡和心血管事件,KAMIR研究结果全因死亡,无全因死亡生存率,曲美他嗪组,非曲美他嗪组,HR 0.41 即曲美他嗪组的全因死亡相对风险是非曲美他嗪组的41%，也就是风险降低59%。,随访12个月,KAMIR研究结果-MACE,无MACE生存率,曲美他嗪组,非曲美他嗪组,HR 0.24 即曲美他嗪组的主要心血管风险是非曲美他嗪组的24%，也就是风险降低76%。,随访12个月,Ventes (SCOT),The efficAcy and safety of Trimetazidine in Patients with angina pectoris having been treated by percutaneous Coronary Intervention.,旨在获得曲美他嗪改善预后新证据的新研究,研究设计,III期、国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究3 个平行, 平衡分组根据国家和PCI手术的类型(择期/急诊)进行随机分层以PCI术后推荐治疗为基础治疗10 300例 CAD 患者，54 个国家 (800 个