APS

抗磷脂综合征的临床进展,内容概括,抗磷脂抗体抗磷脂综合征灾难性抗磷脂综合症（CAPS）CAPS的治疗,1234,是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体主要包括,抗心磷脂抗体抗2糖蛋白抗体（ 抗2GP-1抗体）狼疮抗凝物（LA）RPR,见于多种风湿病,弥漫性结缔组织病：系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征、混合性结缔组织病、类风湿关节炎,其他,药物诱发性疾病感染神经系统疾病,抗磷脂抗体（aPL）,内容概括,抗磷脂抗体抗磷脂综合征灾难性抗磷脂综合征（CAPS）CAPS的治疗,1234,APS的发病机制抗磷脂抗体,内皮细胞粘附分子的表达组织因子合成上调与凝血调节蛋白（蛋白C，凝血酶原，血纤维蛋白溶酶）发生相互作用,血小板糖蛋白2b-3a表达血栓素A2合成上调补体活化其他导致易栓情况（炎症，雌激素等）,单核细胞组织因子合成上调易栓状态血栓形成,临床表现,APS是一个临床疾病谱APS,无症状，不满足诊断标准没有诊断标准中的APS症状其他非经典APS表现,有症状，满足APS诊断标准有1次以上胎儿丢失1次以上不到34周的早产,有症状，满足APS诊断标准动脉血栓形成静脉血栓,有症状，CAPS肯定的CAPS可能的CAPS,3次以上10周以前的胎儿丢失,动脉+静脉血栓形成,1998年原发性APS的分类标准（Asherson） 临床表现：1）静脉血栓；2）动脉血栓；3）习惯性流产；4）血小板减少 实验室指标：1）IgG-APL（+）（中高滴度），2）IgM-APL（+）（中高滴度）3）LA（+） 诊断条件：1）满足1条临床表现指标+1条实验室指标；2）APL（+）2次，间隔3个月；3）随访5年以排除SLE或其他疾病,1998年APS诊断标准（Sapporo标准） 一项临床表现 实验室检查 中、高滴度的抗磷脂抗体阳性，包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物，至少在6个月内重复检查均为阳性,2006年更新的Sapporo诊断标准, 血管栓塞 妊娠异常 磷脂抗体阳性，至少在12周的时间间隔内检测,临床标准实验室标准,二项修改：1. 抗体检测的时间间隔改为12周；2. 将抗2GP-1抗体的检测纳入实验室诊断标准中,连续3次或以上的10周前的自然流产（除外母体解剖异常所致流产或激素异常或父母染色体异常）,临床标准 血管栓塞 动脉、静脉或心血管血栓形成（血栓需经相应的影像学或组织病理学得到证实，发生血栓的血管没有明显血管炎的表现） 妊娠异常 一次以上的 孕龄在10周以上的胎儿丢失（经超声检查证实，胎儿外表无异常表现） 一次或一次以上34周前因子痫或严重子痫前期或胎盘功能异常造成的早产,实验室标准 血浆狼疮抗凝物阳性 抗心磷脂抗体IgG或IgM亚型阳性，或二者均为阳性，为中或高滴度阳性（经标准的ELISA方法检测） 抗2GP-1抗体的IgG或IgM阳性，或二种亚型均阳性（经标准ELISA方法检测）至少在12周内的时间间隔内检测为阳性,APS的治疗 治疗原则： 防止血栓形成 提高妊娠成功率及母婴存活率 治疗目的 将发生血栓、胎儿丢失、子痫前期、胎盘功能不全、胎儿生长迟滞以及需要提前终止妊娠的可能性降到最低,无症状APS患者的治疗,血栓的预防治疗,停止抗凝的指征 APS发生血栓的患者，抗凝治疗无限期,IvIg在预防血栓事件复发中的作用 经抗凝治疗无效的患者，IvIg 300-400mg/Kg/日，3-5日，每月1次 减少血栓复发率,Sara Tenti，Autoimmunity Reviews，2015，,APS与不良妊娠关系密切与流产的相关性 与早期流产相关 与第2和trimester胎儿丢失和死胎相关APS造成不良妊娠的机制 补体活化，而非血栓形成,APS合并妊娠的治疗原则,抗凝治疗肝素是治疗APS的核心药物除抗凝外，肝素还具有抑制aPL与蛋白结合抑制补体活化、预防妊娠丢失,肝素的使用 普通肝素：5000IU皮下注射 低分子肝素：依诺肝素4000-6000IU皮下注射,IvIg治疗APS所致妊娠丢失 适应症： 对传统治疗（HCQ+LDA+LMVH）无效的患者 有其他自身免疫性疾病的表现或伴有感染 有抗凝治疗禁忌的患者 IvIg治疗：提高活胎率，降低产科并发症,治疗APS的新药物 新型口服抗凝药物 抗Xa因子药物 (利伐沙班10mg/日， 阿哌沙班5mg BID，依度沙班) 凝血酶抑制剂 (达比加群150mg或220mgQD) 他汀类药物 B-cell去除(利妥昔单抗) 补体抑制：C5a抑制剂,凝血酶抑制剂和抗Xa因子治疗 凝血酶抑制剂，沙班类药物 固定剂量，不需要监测INR值 抗凝效果肯定，个体差异小 药物相互作用少 安全，出血发生率低 孕妇禁忌,氟伐他汀 20mg/日治疗1月，单个核细胞组织因子、VEGF的表达，血清Annexin II的表达下调,他汀类药物 可能机制 他汀类药物通过抑制粘附分子、IL-6来干扰aPL诱导的内皮细胞活性 他汀类药物可以抑制组织因子表达上调 他汀类药物可以降低脐带血内皮细胞VCAM-1的表达 临床研究，,内容概括,抗磷脂抗体抗磷脂综合症灾难性抗磷脂综合症（CAPS）CAPS的治疗,1234,CAPS 罕见的致死性自身免疫性疾病 绝大多数为女性：72% 诱因： 感染(22%), 手术(10%), 停止抗凝治疗(8%), 药物（7%), 产科并发症(7%) 、肿瘤(5%) 半数以上患者有APS病史 肺、肾脏、心脑血管是最主要的受累器官, 肾脏 71%, 肺,64%, 脑血管 62% 心脏 51% 皮肤 50%,CAPS的临床表现器官受累情况：,外周血管 34%,胃肠道 25%,脾脏 19%肾上腺 13%,可能的CAPS,CAPS的临床表现一组疾病的重叠肯定的,CAPS,类CAPS样表现,CAPS血栓风暴微血管病性APS,CAPS的定义 3个器官或组织发生血栓或栓塞 临床表现同时出现或在1周之内出现 至少在一个受累器官或组织的病理证实有血栓引起的小血管闭塞 2次aPL检查为（+）组织学证据：容易获取的组织，如皮肤、肾脏等,可能的CAPS 2个器官或组织发生血栓或栓塞 临床表现同时出现或在1周之内出现 至少在一个受累器官或组织的病理证实有血栓引起的小血管闭塞 2次aPL检查为（+）,可能的CAPS 3个器官或组织发生血栓或栓塞 第3个组织或器官的受累出现在1周以上但在1月之内 至少在一个受累器官或组织的病理证实有血栓引起的小血管闭塞 2次aPL检查为（+）,可能的CAPS 3个器官或组织发生血栓或栓塞 临床表现同时出现或在1周之内出现 没有病理学证据 2次aPL检查为（+）,伴或不伴有出血、HIT等,“CAPS”样临床表现 即使采用了华法林或其他的抗凝治疗，仍然反复发生血栓性事件 发生血栓形成的同时伴有出血 孤立的微血栓形成同时伴有出血，如肺出血、肾上腺出血 重度血小板减少,微血管病性APS 血栓性微血管病 + 抗磷脂抗体 血栓性微血管病 定义 由于纤维素和/或血小板聚集形成的栓塞造成小动脉和毛细血管阻塞，造成微血管病伴组织缺血 如果伴有溶血，称为血栓性微血管病性并溶血性贫血（TMHA）,血栓风暴（Thrombosis storm） 定义 发病年龄在55岁以下 伴有2种以上下述表现 急性、2次以上动脉和/或静脉血栓事件、和/或血栓性微血管病 少见部位血栓形成，如大脑静脉窦血栓形成、腹腔内血栓等 病情呈进展性或近期内无法解释的病情反复 抗凝治疗无效或对治疗的反应不佳,内容概括,抗磷脂抗体抗磷脂综合症灾难性抗磷脂综合症（CAPS）CAPS的治疗,1234,CAPS的治疗 下述治疗措施的联合治疗: 抗凝 糖皮质激素 血浆置换 IvIg 其他治疗 CTX B细胞去除 抑制补体活性CAPS的存活率：死亡率经上述治疗后由53%降至33%,抗凝治疗的注意事项监测APTT时间尤其当基线APTT时间已经延长的患者抗凝目标为基线PTT的1.5-2倍不使用负荷剂量，每6小时检测一次监测Xa因子水平 出血的风险近期有缺血性脑卒中以及出血的患者禁用与血液科专家密切合作,糖皮质激素aPL的特殊作用2GP-1可以诱导NF-KB移位，引起致炎性状态糖皮质激素可以降低NF-KB移位，减少细胞因子的合成，具有抗炎作用,IVIg在治疗CAPS中的作用 有报道IvIg治疗有效 最新指南指出： 糖皮质激素+免疫抑制剂+血浆置换+IvIg联合治疗CAPS,使用IvIg的注意事项 不同时使用渗透压高的药物 减慢输注速度 充分水化 不使用葡萄糖溶解IvIg，尤其是患有肾脏疾病的患者,血浆置换 血浆置换是有效的 在进行血浆置换后使用IvIg 输注IvIg48-72小时后再进行血浆置换,CTX 可以改善SLE-合并CAPS患者的病情 改善SLE-APS患者的存活 但对原发CAPS的疗效没有系统研究来证实,B-细胞去除治疗-利妥昔单抗B细胞参与aPL相关疾病的发病CTLA-4Ig参与APS发病的启动阻断BAFF可以防止APS疾病发作，延长存活时间利妥昔单抗：1000mg，iv，第1天、第15天,抑制补体活化的治疗-Eculizumab Eculizumab（依库珠单抗）是一种人源性单克隆抗体 可以与C5结合，通过防止C5裂解成C5a和C5b来阻断溶血 阻止炎性C5a的释放 阻止细胞溶解性孔C5b-C9的形