风湿免疫和其药物

常见病合理用药案例分析 风湿免疫科,梁游天长征医院 药材科,内容,类风湿关节炎,糖皮质激素,非甾体抗炎药,概念,风湿(rheumatism)：关节、关节周围软组织、肌肉、骨骼出现的慢性疼痛。 风湿性疾病（Rheumatic Diseases)是泛指影响骨、关节及周围软组织，如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜的一组疾病。病因复杂多样。 风湿病学（rheumatology）是研究风湿性疾病和风湿的学科。,特点,属自身免疫性疾病（非器官特异性自身免疫病）以血管和结缔组织慢性炎症的病理改变为基础病变累及多个系统，包括肌肉、骨骼系统异质性（同一疾病，不同患者临床表现和预后差异大）对糖皮质激素治疗有一定反应多为慢性病程，逐渐累计多个器官和系统,弥漫性结缔组织病脊柱关节病退行性变与代谢和内分泌相关的风湿病和感染相关的风湿病肿瘤相关的风湿病神经血管疾病骨与软骨病变非关节性风湿病其它有关节症状的疾病,范畴与分类（10大类近200种）,风湿病是一个大的概念，是一组疾病，而我们平常遇见的疾病，如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等只是某一具体的疾病，是属于风湿病这一大范畴,类风湿关节炎强直性脊柱炎系统性红斑狼疮原发性干燥综合征骨性关节炎痛风,常见的风湿病,类风湿关节炎,类风湿关节炎（RA）是自身免疫介导的，以侵犯关节滑膜为主要特征的，慢性、炎症性、系统性结缔组织病。可发生于任何年龄，而以2550岁的青壮年多见，女性发病率高于男性23倍。类风湿关节炎主要累及周围关节，表现为对称性多关节损害，后期出现关节软骨、骨质破坏，关节畸形和功能障碍，乃至残废。,类风湿关节炎,类风湿关节炎,1.免疫学异常（免疫紊乱）2.感染因素：病毒、细菌、衣原体3.内分泌因素：雌孕激素失调。类风湿关节炎在女性发病率高于男性，妊娠期病情减轻，而产后又加重，这提示各种性激素对其病情有影响。4.遗传易感性5.环境（潮湿、寒冷、紫外线）,病因与发病机理（病因未明，认为与下列因素有关）,起病方式：多数病人（60-70%）为隐匿起病。于数周或数月内逐渐出现关节肿痛、僵硬、全身不适及乏力等症状少数（8-15%）以急性的方式起病，于数天内出现症状还有部分（15-20%）介入两者之间，称为中间型,临床表现,滑膜炎疼痛压痛肿胀畸形功能障碍靶关节 - 主要侵及周围小关节和大关节，以近端指间关节、掌指关节和腕关节最常见，几乎所有RA病人均或迟或早会累及这三组关节中的至少一组其它依次为足、肘、肩、踝、膝、颈、颞颌及髋关节等呈对称性多关节炎急性发作期，呈现程度不一的红、肿、热、痛和功能障碍关节炎迁延不愈或反复发作，可形成关节畸形，如鹅颈畸形、尺侧偏斜、钮扣花畸形等,关节表现,类风湿关节炎经常侵犯的关节,关节外表现为RA病情严重或病变活动的征象，有时非常突出，或单独现或在关节炎之前后出现。(1) 类风湿结节：15%-25% RA病人有类风湿结节，分为浅表结节和深部结节两种类型。前者易发生于关节隆突部及经常受压处(肘部、关节鹰嘴突、骶部)，大小自数毫米到数厘米，一个或数个不等，一般不引起疼痛，多发生在RA晚期和有严重的全身症状的患者,关节外表现,(2) 类风湿血管炎：病理上为坏死性血管炎，累及皮肤者临床表现为掌红斑，皮肤的血栓性紫癜及溃疡形成，指端坏死或溃疡，肢端坏疽，雷诺现象等。深部血管炎可累及各个系统。需注意与红斑狼疮、系统性硬化症（硬皮病）、混合性结缔组织病等鉴别。,关节外表现,（3）胸膜和肺：胸腔积液：5%RA 病人有胸积液，为渗出液，富含蛋白，糖含量极低(通常1.66mmol/L或30mg/dl)肺内类风湿结节：结节多位于肺外周、结节大小不一，可呈多发性，也可为单一的。少数结节可出现坏死，形成空洞。需注意与肺癌鉴别。间质性肺疾病：可伴有间质性肺炎和慢性肺间质纤维化，合并干燥综合征者更常见。表现为活动后气促，逐渐加重，在呼吸道感染时可突然加重，出现呼吸困难，X线照片示早期双侧肺底斑片肺泡浸润，续后出现网状或网状结节状阴影。肺功能检查显示CO弥散功能障碍。,关节外表现,(4) 心脏： 少数RA病情活动期出现类风湿心包炎，心包液为渗出液（也可为血性）。心包积液的常规、生化和免疫学检查与胸积液相似。类风湿心包炎对激素多有较好的疗效。心肌传导系统、心内膜(主动脉瓣、二尖瓣)也可受损、冠状动脉及栓通可引起心肌梗塞。,关节外表现,(5) 肾：原发性：包括多种肾小球肾炎和小管间质性肾炎(系膜性肾小球肾炎最为常见，占RA肾损害总数的25%50%)。 肾脏淀粉样变； 继发性：药物治疗后引起的，青霉胺、金制剂可引起膜性肾小球肾炎，非甾体抗炎药(NSAIDs)引起肾损害有：(a)急性间质性肾炎；(b)微小病变型肾病；(c)急性肾小管坏死；(d)肾乳头坏死；(e)坏死性肾血管炎，继发于药物者，停药后常使肾损害症状缓解。,关节外表现,(6) 其它：贫血：是RA关节外最常见的症状，其发病率约为16%-65%。典型的RA贫血属慢性疾病性贫血。一般为轻度至中度的正细胞性、正色素性贫血，贫血程度常与RA的活动与否有关。缺铁性贫血约占RA贫血的25%。消化性溃疡：比较多见，可能与长期应用NSAIDs有关。36% RA病人有溃疡病。以胃溃疡居多，常发生于胃窦部，如发于60岁以上的老年病人。也可发生胰腺炎、急性胆囊炎、缺血性肠炎、肠梗塞。肝功能也可有轻度或中度异常。合并有肌肉损害比较多见，5% RA患者合并多发性肌炎。甚至出现肌肉无力和肌萎缩。,关节外表现,类风湿关节炎功能分类,由于本病的发病机制未明，故尚无根治的方法。当今治疗的目标着重在下列四点： 缓解或减轻症状，特别是解除关节的疼痛； 控制或延缓病情的发展，防止骨关节的破坏； 保持关节的正常活动功能； 维持正常生活和劳动能力，提高患者的生活质量。其中第2点是治疗的关键，若能控制病情的发展，其他三方面都会有相应的改善。,治疗目标,治疗原则： 早期诊断、早期治疗 规范治疗、长程治疗 同时要坚持个体化方案 治疗内容：包括教育、物理治疗、矫形、锻炼、药物、手术等,治疗原则和内容,非甾体的抗炎药（NSAIDs）：美洛昔康、双氯酚酸钠等（减轻关节肿痛）糖皮质激素：强的松等（抗炎、迅速控制关节肿痛）免疫抑制药：甲氨喋呤、来氟米特、环磷酰胺等（改变病情的抗风湿药，阻止病情发展，但无根治作用）生物制剂：利妥昔单抗等（靶向、对炎症控制有较好作用，有一定阻止骨破坏进展作用）软骨保护剂：玻璃酸钠、氨基葡萄糖等,风湿的治疗药物分类,非甾体抗炎药,非甾体的抗炎药（NSAIDs）,非甾体的抗炎药（NSAIDs）,人类使用非甾体抗炎药已有100多年的历史非甾体抗炎药销量仅次于抗感染药使用非甾体抗炎药的患者中约1/3发生药物相关不良反应，10%患者需停药。在所有有关药物不良反应的报道中，非甾体抗炎药占25%,传统NSAIDs经济实惠，多数病人可以耐受,超过半数的关节炎病人对任何一个NSAID都有良好的耐受性和疗效美洛昔康和双氯芬酸钠有很强的抗炎镇痛作用和良好的耐受性吲哚美辛和匹洛昔康虽然抗炎镇痛作用强，但胃肠道耐受性较差萘普生、布洛芬等作用比较温和，胃肠道耐受性较佳因此，对于没有胃肠道疾患的青壮年患者，建议选用经济实惠的传统非甾体抗炎药,例1,病例简介：,阿司匹林主要成分为乙酰水杨酸，此药的耳毒作用可能为改变ATP酶的活性，继而改变耳蜗生物素及物理化学功能，导致听力下降。此种听力改变，一般停药可恢复。静滴碳酸氢钠，碱化尿液，加速阿司匹林排泄胃肠道反应及黏膜损伤 阿司匹林最常见的不良反应为胃肠道反应:表现为胃肠功能紊乱，出现恶心、呕吐、腹痛等症状，大剂量长期服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃疡形成和消化道出血、甚至危及生命。诱发癫痫习惯性和成瘾性 由于阿司匹林系非中枢神经系统性药物，无明显交叉替代性，故不易成功脱瘾。,阿司匹林哮喘.阿司匹林抑制了花生四烯酸代谢过程中的环加氧酶途径，PG合成受阻，造成脂氧酶代谢产物白三烯增多，导致支气管痉挛，引发“阿司匹林哮喘” 。临床表现有结膜充血、发绀、大汗淋漓、端坐呼吸、烦躁不安，某些患者在服药后先出现鼻部症状,如流涕、打喷嚏、鼻痒、鼻塞,继之出现哮喘。此类患者发病来势凶猛，如不及时抢救，将有生命危险。少数人还出现荨麻疹或血管神经性水肿及黏膜充血等，其持续的时间长短不一，此类病人大多合并有过敏性鼻炎，鼻息肉，所以这类病人，不要口服阿司匹林，以防止发生阿司匹林哮喘鼻炎.症状为喷嚏、水样涕、鼻塞、嗅觉减退等。阿司匹林鼻炎是阿司匹林耐受不良的首发症状。,水杨酸反应 长期大量应用本品可产生头痛、眩晕、耳鸣、视听力减退、嗜睡、出汗等反应，这是慢性水杨酸盐中毒的表现，称为水杨酸反应，多见于风湿病的治疗，严重者有精神紊乱，酸碱失衡和出血肝脏毒性 主要表现为黄疸、转氨酶升高,偶见碱性磷酸酯酶显著升高, 长期应用阿司匹林治疗时,应定期检查肝功能。转氨酶升高的原因是阿司匹林直接损伤肝细胞,肝脏损害程度与用药剂量及时间成正比肾损害 阿司匹林可抑制炎性介质前列腺素的合成，PG的合成减少，导致局部肾血流下降，肾血管收缩、增厚及玻璃样变，肾血流减少和肾小球滤过滤降低，可引起缺血性肾损害。小剂量长期服用也可致肾损害，发生率为2.67%,其影响因素主要为年龄、剂量和疗程。老年早晨服药者发生机率较高，这与老年人肾清除率低、机体的昼夜节律变化以及长期服用药物在体内的积蓄有关。对长期服用阿司匹林的患者，尤其是老年人应定期检查尿常规、肾功能，以减少药源性肾损害的发生,例2,患者，男，37岁，诊断为风湿性关节炎处方：醋酸强的松片 5mgx30片，每次2片，每日3次，口服双氯芬酸钠栓 50mgx12粒，每次1粒，每日2次，纳肛扶他林，15gx1支，适量涂于患处，每日3-4次，外用,分析,处方应使用药物通用名双氯芬酸钠栓和扶他林的主要化学成分均为双氯芬酸，属重复用药,例3,患者，女，50岁。因双膝关节痛 2周就诊。既往有高血压病史3年。血压：180/100mmHg。初步诊断：风湿性关节炎；原发性高血压处方：卡托普利，25mg，tid,po吲哚美辛， 25mg，tid,po,分析,吲哚美辛是前列腺素合成酶抑制药，可影响扩血管前列腺素的合成及释放，从而削弱或完全消除卡托普利的降压作用。其他血管紧张素转化酶抑制药、B受体阻断药、利尿药和吲哚美辛有类似的相互影响。钙拮抗剂与吲哚美辛无类似相互影响。处置：避免两药合用，可用钙拮抗剂替代卡托普利降血压，或用风湿骨痛胶囊代替吲哚美辛抗风湿。必须同用时，应密切观察病人的血压，如血压控制不理想，可增加卡托普利的剂量,例4,女性患者，因双膝关节疼痛1周入院。既往有高血压病史，目前血压160/100mmHg。诊断为风湿性关节炎，高血压处方：卡托普利25mg，口服，每天3次布洛芬缓释胶囊300mg，口服，每天2次治疗1天后，患者刚有所缓解的血压出现反弹，控制不好,分析,非甾体抗炎药布洛芬通过抑制前列腺素的合成发挥治疗作用ACEI类药物通过促进前列腺素的合成与释放发挥降压作用，二者联用可能相互拮抗1.停用卡托普利，改为其它类降压药，如：CCB类2.或停用布洛芬缓释胶囊，改为其它类抗风湿药，如：风湿骨痛胶囊,例5,患者，女，43岁。因双膝关节痛3周就诊。既往有2型糖尿病病史1年，正在服格列本脲。初步诊断：风湿性关节炎；2型糖尿病。处方：格列本脲,0.5g, tid ,po保泰松 ,0.1g , tid ,po,分析,分析：保泰松可置换与血浆蛋白结合的格列本脲，使格列本脲的血浓度升高，还可抑制格列本脲的代谢和排泄。两者合用，可能会发生严重的低血糖反应。处置：尽量避免两药合用。如必须并用应严密监测血糖，适当减少格列本脲的剂量。可用风湿骨痛胶囊代替保泰松抗风湿。,例6,患者，男，45岁。因双肘关节疼痛2周就诊。既往有2型糖尿病病史5年，正在服格列吡嗪。初步诊断：风湿性关节炎；2型糖尿病。处方：格列吡嗪， 5mg，tid ，po阿司匹林，0.6g，tid ，po,分析,分析：中等剂量的阿司匹林具有降糖作用，其作用依赖胰岛细胞的功能，并与改变肝糖生成、抑制肠道对葡萄糖的摄取及促进组织对糖的利用有关。水杨酸类可增强格列吡嗪降糖作用。处置：两药合用时应注意血糖变化，必要时减少格列吡嗪的剂量。,例7,一老年患者因膝关节疼痛到药店购买芬必得（布洛芬缓释胶囊），服用1天后疼痛不缓解，又加服消炎痛（吲哚美辛）止痛，并将药物剂量加大。2天后，虽然关节疼痛有所缓解，但出现上腹痛、呕吐咖啡色物，急诊就医后诊断：急性胃黏膜损伤,分析,胃溃疡患者慎用非甾体抗炎药引起的胃溃疡、消化道出血无明显不适感，长期用药时应注意定期化验检查进行手术治疗、存在出血情况或同时服用抗凝药物时，注意调整药物剂量，以免引起或加重出血不建议2个非甾体抗炎药同时服用，增加药物不良反应肝肾功能不全时，酌情减量用药个体化，每个患者对每种药物的反应可能不同，应根据情况选用,例7,患者，男，40岁，左肘关节滑膜炎、痛风处方阿莫西林/舒巴坦钠，1.5g，静滴，bid,7d,分析,滑膜炎主要因关节扭伤和多种关节内损伤造成，或长期劳损导致。一般讲，滑膜内血管丰富，血液循环良好，对细菌抵抗力较强，不需使用抗菌药物。,糖皮质激素,糖皮质激素分类,风湿性疾病患者使用激素后的副作用,例8,患者，女，42岁。因两手指间关节肿痛2月就诊。既往有