动静脉溶栓

缺血性脑卒中的动、静脉溶栓治疗,静脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动静脉联合溶栓的循证医学证据及指南推荐讨论,1995,NINDS rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1581-1587.,NINDS 试验静脉溶栓的里程碑,NINDS 试验rt-PA3小时内静脉溶栓，更多患者获得良好的预后（mRS=0,1）,3月时的NINDS试验结果 *,NIH = National Institutes of Health.Scores of 1 on the NIHSS, 95 to 100 on the Barthel Index, 1 on the modified Rankin scale, and 1 on the Glasgow outcome scale were considered to indicate a favourable outcome.,NINDS rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1581-1587.,* Values do not total 100% because of rounding.,NINDS 试验静脉溶栓的里程碑,试验证实，静脉rt-PA溶栓尽管增加了出血风险（症状性颅内出血率，rt-PA 6.4%, 安慰剂 0.6%)，但是3月时整体死亡率并没有相应增加（ rt-PA 17%, 安慰剂 21%)，并且3月时预后良好的比例显著增加（ rt-PA 39%, 安慰剂 26%)发病3小时内静脉溶栓是一种安全可靠的治疗方法,包括NINDS的六个试验汇总分析，纳入2775个接受溶栓治疗的缺血性卒中病人,研究显示在34.5小时应用rt-PA溶栓治疗，与安慰剂组对比，获得良好预后的患者OR值为1.4。,1.5h,OR 2.8,3h,OR 1.5,4.5h,OR 1.4,6h,OR 1.2,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,60,120,240,300,180,360,汇总分析证实静脉溶栓治疗时间越早，患者获益的可能越高,目的:评估rt-PA静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后3-4.5小时时间窗的安全性和有效性设计:多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，130家医院样本大小:821 例急性缺血性卒中时间： 2003年7月-2008年02月，随访结束在2008年4月治疗： 静脉rt-PA (爱通立0.9 mg/kg, 最大剂量 90 mg;总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注) 与安慰剂组对照,ECASS III 研究介绍,Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768774.Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 6977.ECASS 3 Investigators. ,*Lees et al. N Engl J Med 2006;354:588-600,*分层CochranMantelHaenszel 检验，基线NIHSS和治疗起始时间校正,有效促进脑梗塞患者的功能恢复,mRS O-1P=0.038219个患者（52.4%）vs182个患者（45.2%）,ECASS III 研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能缺失率,ECASS III安全性数据,ECASS III试验结论,ECASS III 试验证实rt-PA(阿替普酶)静脉溶栓治疗时间窗3-4.5小时急性缺血性脑卒中的有效性和安全性，其良好预后的优势提高34,NINDS(美国）,1995,2008,ECASS(欧洲),ECASS II(欧洲/大洋洲),ATLANTIS,2005,SITS-MOST(欧盟),2007,ECASS III,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国FDA批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲EMEA批准,STARS(美国),CASES(加拿大),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of Thrombolysis for AIS,EPITHET,SITS-ISTR,发病3小时和34.5小时内静脉溶栓的指南推荐,中国急性期缺血性脑卒中诊治指南2014,静脉溶栓推荐意见对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证据）和3-4.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根据适应证和禁忌证严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。使用方法：rt-PA0.9mg/kg（最大剂量为90mg）静脉滴注，其中10%在最初1分钟内静脉推注，其余持续滴注lh，用药期间及用药24h内应严密监护患者（I级推荐，A级证据）。如没有条件使用rt-PA，且发病在6h内，可严格选择患者考虑静脉给予尿激酶。使用方法：尿激酶100万-150万IU，溶于生理盐水100-200ml，持续静脉滴注30分钟，用药期间应严密监护患者（II级推荐，B级证据）。不推荐在临床试验以外使用其他溶栓药物（I级推荐，C级证据）。溶栓患者的抗血小板或特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗者，应推迟到溶栓24h后开始（I级推荐，B级证据）。,静脉溶栓的优势和劣势,优势方法简单，使用方便可以快速启动溶栓不需要特殊的介入设备，无需血管造影经过培训后，多数医院都可以开展开通血管疗效确切，可以改善预后拥有充分、坚实、可靠的循证医学证据费用相对动脉溶栓便宜,劣势治疗时间窗较窄更多溶栓药物用量更多影响全身纤溶系统,静脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动静脉联合溶栓的循证医学证据及指南推荐讨论,动脉溶栓总论,“由于缺少设计良好的具有足够效能的前瞻性随机试验，动脉溶栓在改善患者临床转归方面的价值仍然存在争议，目前的证据大多来自病例系列研究。即使对于残疾和死亡风险极高的基底动脉闭塞，动脉溶栓也存在争议”,Circulation,2009,119:2235-2249,动脉溶栓相关临床试验,1998年，PROACT I： 26 例前尿激酶，14例安慰剂，症状发作的中位时间5.5小时，结果：血管再通与前尿激酶的使用相关，出血转化导致症状在24小时内恶化的比例前尿激酶组(15.4%)高于安慰剂组(7.1%)。出血和血管再通都受肝素剂量的影响。结论：尽管增加了出血风险，应用前尿激酶和肝素增加了血管的再通。1999年，PROACT II：应用了脑血管造影对NIHSS评分430分（中位数17）的患者筛选出大脑中动脉(MCA)闭塞的患者，121例发病6小时内，动脉尿激酶原(9mg)和小剂量肝素，59例仅肝素，结果：3月时预后良好(mRS 02)的患者动脉溶栓组（40）显著高于肝素组（25），两组病死率无差异（24 VS 27%)。但是血管再通率显著高于肝素组（66VS18%,P0.001),动脉溶栓相关临床试验,2005年，一项小样本多中心试验：发病6小时内，尿激酶静脉溶栓（14例）与动脉溶栓（13例）比较，由于7例（26）死亡（静脉组4例，动脉组3例）被提前终止2005年，J-MUSIC：日本，91例患者，发病4.5小时内，尿激酶动脉溶栓，182例不接受尿激酶动脉溶栓，结果：尿激酶组转归良好（mRS 02)显著高于对照组（51% VS 34%，P= 0.0124 )，死亡率无差别（11VS 13.3%)2005年，发病24小时内，经脑血管造影证实后循环闭塞的患者，16例随机分为尿激酶动脉溶栓或保守治疗，动脉溶栓组良好转归率50(4/8)，对照组12.5(1/8),目前尚无大规模临床试验对静脉溶栓和动脉溶栓的疗效比较,SYNTHESIS试验旨在比较发病6小时内局部动脉溶栓与发病3小时静脉溶栓治疗的效果。计划纳入350例，1880岁急性缺血性卒中患者，临床转归指标包括发病3月时的mRS评分以及发病7天的NIHSS评分和出血情况。2010年完成,动脉溶栓的临床使用状况,19992001全美出院调查数据，共有超过179万的缺血性脑卒中住院患者，其中动脉溶栓0.07%，静脉溶栓0.6%1Great Buffalo and Eric Country stroke study,1590例患者，静脉溶栓1.4%，动脉溶栓0.3%2动脉溶栓一般用于超过3小时静脉溶栓时间窗的患者，但是也有的将其用作3小时内的首选治疗或作为静脉溶栓后的 补救措施。动脉溶栓的同时，还可以进行机械碎栓或取栓,1.Neurosurgery,2005, 57:647-6542.Neuroepidemiology, 2004, 23: 289-298,关于动脉溶栓的血管再通率,动脉溶栓的再通率可达63.2，静脉溶栓的血管再通率46.21从现有的试验结果看，尽管动脉溶栓血管再通率高，但是这种增高并没有从根本上转化为临床转归的改善在有效的再灌注时间内恢复血管再通很重要。动脉溶栓存在治疗时间的延误，这消弱了动脉溶栓的优势研究发现，血管再通后，临床转归截然不同，包括显著改善，部分改善，恶化，死亡2,1.Stroke, 2007,38:967-9732.Stroke, 2007, 38:2191-2195,基底动脉闭塞的动脉溶栓,lindsberg和Mattle汇总分析了3项静脉溶栓（76例）和10项动脉溶栓（344例），结果再通率：动脉溶栓组65，静脉溶栓组53(P0.050); 存活率（45VS 50%)和良好预后(24% VS 22%)的比例均无统计学差异。再通率高没有转化为临床获益的原因在于动脉溶栓的时间延误1Smith汇总分析了动脉溶栓的研究（316例），血管再通亚组201例，死亡78例，病死率39（1767）。也就是说，即使血管再通也不能保证预后良好2病理学证实，基底动脉闭塞多为血栓形成，且有血管狭窄和斑块形成，即使动脉溶栓后，再发闭塞风险仍高3,1.Stroke, 2006, 377:922-9282.Stroke,2007,38:701-7033.Brain, 1973,96:133-135,备受推崇的PROACT II，其结果的代表意义还需要斟酌,从该试验的筛选记录看，共筛选了12323例患者，而有血管造影资料的474例患者最终仅有180例进入随机分组，其治疗率不足1.5。这种对病例的高度选择性，导致其结果与静脉溶栓的比较并不真实,动脉溶栓不具有令人满意的成本效益比，风险效益优势尚待确定,Cochrane汇总分析，动脉溶栓成本效益比和风险效益比评价中的可信区间过宽，显著增加了风险效益比的不确定性动脉溶栓并未使得出血风险降低静脉溶栓是治疗缺血性卒中行之有效的治疗手段。目前在全世界，静脉溶栓率尚较低，尚待进一步推广和普及，在这种情况下，盲目开展更加昂贵和复杂的动脉溶栓无异于浪费医疗资源,SYNTHESIS试验结果显示，缺血性脑卒中急性期进行动脉溶栓治疗并不优于静脉rt-PA溶栓治疗。SAMMPRIS试验3年随访结果得出了积极药物治疗对颅内动脉狭窄高危患者的早期收益优于Wingspan支架置入的阴性结果。,动脉溶栓不具有令人满意的成本效益比，风险效益优势尚待确定,动脉溶栓优势和劣势,优势用药剂量小局部药物浓度高血管开通率高对全身纤溶系统影响小治疗时间窗长,劣势时间延误：诊断性的血管造影和输送导管到合适的位置必然花费大量时间，延误溶栓的启动血管壁损伤：在脑血管内操作导管，会损伤血管壁，增加出血风险使用肝素：在操作中需要使用肝素来防止导管诱导的血栓形成（潜在增加出血风险）只有部分开展血管内介入治疗的中心才能实施需要有昂贵的仪器，专业的介入医师和团队费用更加昂贵,Cerebrovas Dis, 2009, 27:162-167,动脉溶栓的指南推荐,中国缺血性脑卒中血管内治疗指导规范2015-05-08,在循证医学指导原则下，参考国际规范并结合我国国情，依据 2011 年中国缺血性脑卒中诊治指南使用经验和新的研究证据编写了该指导规范。,中国缺血性脑卒中血管内治疗指导规范推荐意见,1. 动脉溶栓从症状出现到再灌注的时间越短，临床结局越好；应当尽量减少用药前的延误（I 类，证据水平 B）；2. 发病 6 小时内前循环大动脉闭塞导致的严重卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可以在有条件的医院进行动脉溶栓（II 类，证据水平 B）； 有大脑中动脉闭塞引起的严重卒中，病程 6 h，某些方面不适于静脉 rtPA 治疗（I 类，证据水平 B）。发病 24 小时内后循环大动脉闭塞导致的严重卒中且不适合静脉溶栓的患者，经过严格选择后可以在有条件的医院进行动脉溶栓（III 类，证据水平 C）；,动脉溶栓,3. 动脉溶栓药物建议选择尿激酶和 rt-PA，推荐使用尿激酶 1 万 -3 万 U/min，总剂量不超过 100 万；rt-PA 1mg/min，总剂量不超过 40mg，最佳剂量和灌注速率需进一步临床研究支持；4. 当造影显示血管再通或者造影剂外渗时，应立即停止溶栓；5. 动脉溶栓还可用于静脉溶栓无效的患者，也可用于重症脑卒中不适合静脉溶栓的患者，如近期有大手术或严重创伤的患者，但尚无大量的临床试验证据。,中国缺血性脑卒中血管内治疗指导规范推荐意见,动脉溶栓,急诊血管成形术,1. 急诊颅内外血管成形术和 / 或支架植入术的有效性尚不肯定（b 类，证据水平 C）。2. 在某些情况下可以考虑使用血管成形术和 / 或支架植入术，如治疗颈部动脉粥样硬化或夹层导致的急性缺血性卒中（b 类，证据水平 C）。3. 了解患者术前是否接受规范的抗血小板治疗，未接受规范抗血小板治疗的患者乎支架术前 1h 次口服（或经胃管）阿司匹林 300mg + 氯匹格雷 300mg。4. 术中严格控制血压，预防过度灌注综合征及低灌注。5. 术后氯吡格雷 75mg/d，持续至少 3 个月，阿司匹林 10mg/d，持续 6 个月以上。6. 机械取栓后，TICI 分级 2b 级，可考虑血管成形术，包括球囊扩张及支架植入术（I 类，证据水平 C）。,中国缺血性脑卒中血管内治疗指导规范推荐意见,指南推荐颅内血管神经介入治疗的适应症美国心脏协会心血管放射学和介入委员会、卒中委员会、心血管外科和麻醉委员会等联合学术声明,目前进行动脉溶栓的适应症动脉溶栓适用于经过选择的发病6小时内的由MCA闭塞引起的重度卒中患者（I级推荐，B级证据）动脉溶栓适用于对静脉溶栓有禁忌证的患者，如近期有手术史（IIa级推荐，C级证据）如具备动脉溶栓的条件，对于其他方面符合静脉溶栓标准的患者，不应以此为由拒绝rt-PA静脉溶栓（I级推荐，A级证据）动脉溶栓治疗要求患者入住经验丰富的卒中治疗中心，能立即进行脑血管造影，并有合格的介入治疗医生。医疗机构应该制定能实施动脉溶栓的医生资格认证标准（I级推荐，C级证据）,Circulation,2009,119:2235-2249,血管内治疗（机械碎栓和血栓抽吸）,MERCI：2005年stroke杂志对Merci取栓器治疗急性缺血性卒中的可行性和有效性进行了研究，141例大脑中动脉、颈内动脉、基底动脉闭塞患者在发病8小时内入组，经脑血管造影和静脉肝素抗凝，使用Merci取栓器。结果：血管再通率48，颅内出血率7.8，装置相关并发症7.1。血管再通的患者90天mRS2分比例显著高于未通患者（46VS 10%,P0.0001),病死率也显著降低(32% VS 54%,P8mm、后循环病变、心源性栓塞、静脉溶栓无效及其他影像学证实为大血管闭塞患者， 建议优先机械取栓（I 类，证据水平 C）。2. 选择机械取栓时，支架取栓系统（如 Solitaire 和 Trevo）通常优先于螺旋取栓器（如 Metci）（I 类，证据水平 A）。与支架取栓系统相比，Penumbra 的相对有效性尚不明确。3. 经过严格选择后的患者可以在有条件的医院，单独使用 Solitaire，Penumbra 和 Trevo 取栓或与药物溶栓联合使用（a 类，证据水平 B）。4. 除 Solitaire、Penumbra 和 Trevo 之外的机械取栓系统的作用尚不肯定（b 类，证据水平 C）。5. 机械取栓后，残余狭窄明显，建议术中造影观察（10 分钟），如发现血管闭塞，建议一期行血管内成形术。,中国缺血性脑卒中血管内治疗指导规范机械取栓推荐意见2015,静脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动静脉联合溶栓的循证医学证据及指南推荐讨论,动静脉联合溶栓,动静脉联合溶栓治疗，即先静脉溶栓治疗，同时做好动脉溶栓治疗的准备，然后行脑血管造影，如果存在残余血栓，再行动脉溶栓治疗。动静脉联合溶栓同时具备动脉溶栓和静脉溶栓的优点。,动静脉联合溶栓与静脉溶栓的比较,IMS-I, Stroke, 2004,35:904-911IMS-II, Stroke,2007,38:2127-2135,动静脉联合溶栓与动脉溶栓的比较,再通率：一项汇总分析发现，动静脉联合溶栓与动脉溶栓无差异（67.5% VS 63.2%)1Wolf 等研究发病6小时内AIS患者，动静脉联合溶栓(rt-PA IV 0.6mg/kg,最大剂量60mg,然后0.3mg/kg IA,最大剂量30mg;平均剂量17.5mg)与单纯动脉溶栓（rt-PA平均剂量22.8mg)，结果：血管再通率64和48，两组病死率分别为20和16，出血发生率均为12，神经功能转归良好的比例(mRS02)显著高于动脉溶栓组(OR=1.6)2,Stroke, 2007,38:967-973J Stroke Cerebrovasc Dis, 2008,17:121-128,指南推荐,2007AHA/ASA指南推荐：该指南探讨了联合治疗方案（动静脉联合溶栓IMS-I IMS-II,溶栓神经保护治疗，溶栓血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂）给出了III级推荐在目前，用于恢复再灌注的联合干预治疗不能使用于临床试验之外(III级推荐，B级证据）2008年ESO指南没有对联合干预治疗作出推荐2010年中国卒中指南没有对动静脉联合溶栓作出描述和推荐,动静脉联合溶栓：1. 对于大动脉闭塞、静脉溶栓无效、以及静脉溶栓禁忌的患者，进行动脉溶栓可能是合理的，需要更多的随机试验证实（b 类，证据水平 B）；2. 动脉溶栓联合静脉中应用血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受体抑制剂（GPI）的作用尚不肯定，需要更多的随机试验证实。,中国缺血性脑卒中血管内治疗指导规范推荐意见2015,静脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动脉溶栓的循证医学证据及指南推荐动静脉联合溶