小儿白血病

白血病leukemia,概述,白血病 是造血系统的恶性增生性疾病。特点为造血组织中某一血细胞系统过度增生、进入血流并浸润到各组织和器官，从而引起一系列临床表现。,小儿白血病的流行病学,年发病率3/10万-4/10万小儿白血病占小儿肿瘤的1/3全国年发病数16,000-20,000例（如上海地区年发病数150例左右）全年可以发病春、秋有一个发病高峰,小儿白血病在恶性肿瘤中的比例,全国每年小儿AL发病数与治疗数,小儿白血病各型比率,ALL 65%左右ANLL 30%左右CML 5%左右,病因,病毒因素物理和化学因素遗传素质,病毒因素,已证实RNA逆转录病毒 （retrovirus,又称人类T细胞白血病病毒）可引起T-ALL。,物理和化学因素,电离辐射苯及其衍生物、氯霉素、保泰松、已双吗林和细胞毒药物可诱发。,遗传素质,AL不属于遗传性疾病，但在家族中可有多发性恶性肿瘤的情况；少数患儿可能患有其他遗传性疾病，如21-三体综合征、先天性睾丸发育不全症、先天性再生障碍性贫血伴多发畸形（Fanconi贫血）、先天性远端毛细血管扩张性红斑症（Bloom综合征）以及严重联合免疫缺陷病等，这些患儿AL的发病率比一般小儿明显增高。同卵双生儿一个患AL，另一个患AL的几率为20%，比双卵双生高12倍,发病机制,原癌基因的转化抑癌基因畸变细胞调亡受抑,原癌基因的转化,人类和许多哺乳类动物的染色体基因组中存在原癌基因（又称细胞癌基因），在正常情况时，其主要功能是参与调控细胞的增殖，分化和衰老死亡。当机体受到致癌因素的作用，原癌基因可发生点突变、染色体重排或基因扩增，转化为肿瘤基因，从而导致白血病的发生。,抑癌基因畸变,正常人体内存在抑癌基因，如RB、P53、P16、WT1等当这些抑癌基因发生突变、缺失等变异时，失去其抑癌活性，造成癌细胞异常增殖而发病。,细胞调亡受抑,细胞调亡是在基因调控下的一种细胞主动性自我消亡过程，是人体组织器官发育中细胞清除的正常途径。当细胞调亡通路受到抑制或阻断时，细胞没有正常调亡而继续增殖导致恶变。研究发现，AL时抑制调亡的基因（如Bcl-2、Bcl-XL等）常高表达，而促进调亡的基因（如P53、Fas、Bax等）表达降低或出现突变；此外，特异染色体易位产生的融合基因也可抑制细胞调亡（如M3中的PML/RAR融合基因）。由此可见，细胞调亡受抑在AL发病中起重要作用。,分类和分型-MIC（1）,分类：两大类1、急性淋巴细胞白血病（急淋,acute lymphoblastic leukemia,ALL）2、急性非淋巴细胞白血病（急非淋, acute nonlymphoblastic leukemia ANLL）,分类和分型-MIC（2）,形态学（morphology, M）免疫学（immunology, I）细胞遗传学（cytogenetics, C）分子生物（molecular biology, M）,ALL分型-MIC（1）,(一)细胞形态学分型 ( F 、A 、B 分型) L1型 L2型 L3型,ALL-L3型1.原始淋巴细胞以大型为主，核较规则，核染质点状均匀，核仁明显，胞浆量多，染蓝色，有明显空泡；2.幼红细胞。,ALL-1型以小型原始淋巴细胞为主，核多规则，核染质粗，结构较一致，核仁隐匿，胞浆嗜碱性，核浆比例极大.,表1 三型急性淋巴细胞白血病的细胞学特点,细胞学特征 第一型（L1） 第二型（L2） 第三型（L3）细胞大小 小细胞为主 大细胞为主大小不一 大细胞为主大小 一致 核染色质 较粗每例结构较一致 较疏松，结构不一致 呈细点状，均匀 核形 规则，偶有凹陷折叠 不规则常见凹陷折叠 较规则 核仁 少而不清楚少或不见 清楚一个或多个明显 一个或多个呈小泡状胞浆量 少 不定常较多 较多胞浆嗜碱性 轻或中度 不定有些细胞深染 深蓝胞浆空泡 不定 不定 常明显 呈蜂窝状,（二）ALL免疫学分型,T-ALL 见表2 B-ALL 见表3 early Pre B-ALL、 C-ALL、 Pre-ALL、 B-ALL My+-ALL 具有淋巴系的形态学特征，以淋巴系特异抗原为主但伴有个别、次要的髓系特异抗原标志，CD13CD33CD14等阳性。,表2 T-ALL 免疫分型,型别 HLA-DR CD7 CD5 CD2 CD3 CD4 CD8 CD1 CyCD3幼稚 - + + + - - - - +普通 - + + + - + + + +成熟 - + + + + +/- +/- - +,表3 B-ALL免疫分型,型别 HLA-DR CD19 CD10 CyCD22 SmIg CyIg早前B型 + + - + - -普通型 + + + + - -前B型 + + + + - +B细胞型 + + + + + -,(三)ALL细胞遗传学分型1,染色体数量的异常 a 5 0的超二倍体 b 4750的超二倍体 c 假二倍体 d 亚二倍体 1 109 /L(1000L)，定为泼尼松不良效应者。 7）标危ALL诱导化疗6周不能获完全缓解(CR)者。,ANLL FAB分型1,粒细胞白血病未分化型（ M1） 粒细胞白血病部分分化型（M2） 颗粒增多的早幼粒细胞白血病（M3 ） 粒-单核细胞白血病（M4） 单核细胞白血病（ M5） 红白血病（ M6） 巨核细胞白血病（ M7）,ANLL FAB分型2,粒细胞白血病未分化型（ M1） 骨髓中原粒细胞90%，早幼粒细胞很少， 中幼粒以下各阶段细胞极少见。粒细胞白血病部分分化型（M2） 骨髓中原粒和早幼粒细胞共占50%以上，可见多少不一的中幼粒、晚幼粒和成熟粒细胞，可见Auer小体；M2b型即以往命名的亚急性粒细胞白血病，骨髓中有较多的核、浆发育不平衡的中幼粒细胞。,AML-M1型1.大型原粒细胞2.小型原粒细胞 Auer小体,ANLL FAB分型4,颗粒增多的早幼粒细胞白血病（M3 ） 骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞占30%以上，胞浆多少不一，胞浆中的颗粒形态分为粗大密集和细小密集两类，据此又可分为两型，即粗颗粒型(M3a)和细颗粒型(M3b),ANLL FAB分型5,粒-单核细胞白血病（M4）骨髓中幼稚的粒细胞和单核细胞同时增生，原始及幼稚粒细胞20%；原始、幼稚单核和单核细胞 20%；或原始幼稚、和成熟单核细胞30%，原粒和早幼粒10%。除以上特点外，骨髓中异常嗜酸粒细胞增多。,ANLL FAB分型6,单核细胞白血病（ M5）骨髓中以原始、幼稚单核细胞为主。可分为两型：未分化型，原始单核细胞为主， 80%； 部分分化型，骨髓中原始及幼稚单核细胞30%，原始单核细胞50%，以原始及早幼红细胞为主，且常有巨幼样变；原粒及早幼粒细胞 30%。外周血可见幼红及幼粒细胞；粒细胞中可见Auer小体。 巨核细胞白血病（ M7）骨髓中原始巨核细胞30%；外周血有原始巨核细胞。,ANLL免疫学分型,ANLL M1M5型可有CD33、CD13、CD14、CD15、MPO（抗髓过氧化物酶）等髓系标志中的1项或多项阳性，也可有CD34阳性。其中CD14多见于单核细胞系，M6可见血型糖蛋白A阳性,M7可见血小板膜抗原b/a(GPb/a)阳性、（或）CD41、CD68阳性。,ANLL细胞遗传学分型,染色体数目异常以亚二倍体为主，超二倍体较少； t(8;21)(q22;q22)-M2 inv/del(16)(q22)-M4 t(15;17)(q22;q12)-M3 t/del(11)(q23)-M5、M4 t(9;22)(q34;q11)pH(+)-M1,分子生物学分型（基因分型 ）,常见的融合基因如： BCR-ABL (M1) ANLL1-ETO (M1、M2) PML-RARa (M3) PLZF-RARa (M3) CBF-MYH11 (M4) HRX(MLL,ALL-1) (M4、M5),临床表现,1）发热2）贫血3）出血4）白血病细胞浸润引起的症状和体征 肝脾淋巴结肿大 骨和关节浸润 中枢神经系统浸润 睾丸浸润 绿色瘤 其他,实验室检查,血象骨髓象组织化学染色 POX或MPO ACP ALP PAS NSE PPO溶菌酶检查其他检查,诊断和鉴别诊断,诊断=临床表现+血象+骨髓象鉴别诊断 再障 传染性单核细胞增多症 类白血病反应 风湿性关节炎CNSL诊断标准TL诊断标准,诊断和鉴别诊断,ALL基本诊断标准1.临床症状、体征：有发苍白、乏力、出血、骨关节疼痛、肝、脾淋巴结肿大等浸润灶表现。2.血象改变：血色素及红细胞计数降低，血小板减少，白细胞计数增高、正常或减低，分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞或不见原、幼淋巴细胞。3.骨髓形态学改变是确诊的主要依据：骨髓涂片中有核细胞大多呈明显增生或极度增生，仅少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞必须30%才可确诊为ALL。除了对骨髓涂片作瑞士染色分类计数并观察细胞形态改变外应该做过氧化酶（POX）、糖原（PAS）、非特异性酯酶(NSE)和酯酶氟化钠抑制试验等细胞化学染色检查，以进一步确定异常细胞性质并与急性髓细胞白血病(AML)鉴别。,治疗（1）,治疗原则 早期诊断、早期治疗 按型选药、联合化疗 药量要足、治疗过程要间歇 长期治疗、交替使用多种药物 早期防治CNSL、TL 支持疗法持续完全缓解2.5年3.5年,治疗（2）,支持疗法 防治感染 加强营养 输血和成分输血 集落刺激因子 预防高尿酸血症,治疗（3）,化学药物治疗 目的 杀灭白血病细胞 解除症状 缓解病情 以至治愈 程序 诱导缓解 巩固治疗 髓外白血病治疗 早期强化 维持治疗和强化治疗,治疗（4）,诱导治疗 多种化疗药物联合应用，最大程度杀灭白血病细胞，使其尽快缓解。 ALL重要药物为DNR和L-ASP ANLL Ara-C,治疗（5）,巩固治疗 缓解状态下最大限度的杀灭MRLC(minimal residual leukemic cell),放早期复发。 ALL CTX、Ara-C、6-MP ANLL 原有效诱导方案12个疗程,治疗（6）,预防髓外白血病 ALL HDMTX+CF、三联鞘注 ANLL 三联鞘注维持治疗和加强治疗,治疗（7）,CNSL防治 预防性治疗 三联鞘注（IT） MTX+Ara-C+Dex HDMTX+CF 常用于ALL 10天一疗程 颅脑放射治疗 3y高危ALL CNSL治疗 TL治疗造血干细胞移植,白血病的缓解标准,1）完全缓解(CR): a)临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现; b)血象：血红蛋白90g/L白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板100X109/L; c)骨髓象：原始细胞加早幼阶段细胞（或幼稚细胞）20%，其中包括无效者。,常用化疗方法举例-1HR-ALL的化疗,诱导治疗： 方案1 VDLP方案4周 方案2 CVDLP 4周 方案3 CODP4周 巩固治疗： 方案1 CAM 1周 方案2 VP16+Ara-C 1周 髓外白血病预防性治疗 IT d1、d8、d15、d22 早期强化治疗 末一次 HDMTX+CF疗法 颅脑放疗,常用化疗方法举例-2HR-ALL的化疗,早期强化治疗 强化方案1 VDLDex2周+EA1周 强化方案2 COADex1周+EA1周维持和加强治疗 维持治疗 6-MP+MTX3周，VP1周 加强治疗 每年第3、9个月各用COADex1疗程，第6个月用VDLDex1疗程，第12个月用EA1疗程。 HDMTX+CF治疗和鞘注 HDMTX+CF8次，IT12周一次。 疗程 女3年，男3.5年,治疗（8）常用化疗方法举例-3,化疗方法,化疗方法,化疗方法,化疗方法,化疗方法,化疗方法,化疗方法,化疗方法,化疗方法,SR-ALL化疗,（1）诱导缓解方案同HR-ALL但DNR减为2次，30mg/m2,d8、d9。 （2）巩固治疗方案，CAM:CTX剂量800mg/m2,快速静滴，d1;Ara-C100mg/m2.d,分两次，q12h皮下注射或肌肉注射，d17。 （3）髓外白血病预防：三联鞘注及HDMTX-CF疗法同HR-ALL,对SR-ALL原则上不用颅脑放疗，而采用定期重复HDMTX-CF疗法。如不宜用HDMTX-CF，也可酌情行颅脑放疗（总剂量和用法同HR-ALL ）。,SR-ALL化疗,（4）早期强化治疗同HR-ALL。（5）维持治疗及加强治疗： 1）维持治疗同HR-ALL； 2）强化治疗：维持治疗期间每年强化1次，第1、3年末选用VDLDex或CODDex（剂量和用法同HR-ALL ），首选VDLDex。第2年末选用VP16+Ara-C; 3) HDMTX-CF疗法同HR-ALL但比HR-ALL少2次，共用6次。 4）总疗程自维持治疗算起，女孩2年半，男孩3年。,高白细胞血症的治疗,（1）泼尼松试验组见HR-ALL诱导方案 （2）戊羟脲2030mg/kg.d,口服至白细胞25+109/L要同时服用别嘌呤醇200300mg/(m2.d),共57d。300,ANLL的治疗（M3除外）,(1)诱导治疗 1）DA方案： 2）EDA方案 （2）缓解后治疗 1）巩固治疗：采用原有效诱导方案12个疗程。 2）维持治疗： 3）中枢白血病防治 ：,ANLL- M3的治疗,（1）诱导分化 全反式维A酸（ATRA) 三氧化二砷（AS2O3） （2）维持治疗 方案： 1）化疗：DA,HA,VO16+Ara-C 2)化疗与ATRA或 AS2O3交替应用,预后,ALL五年无病生存率 70%80%； ANLL完全解率达80%，五年无病生存率约40%60%。,化疗的注意事项（1）,1 每一个疗程化疗完成后，一旦血象（WBC3109,ANC1.5 109）,肝肾功能无异常，须及时作下一个阶段