五种新型抗抑郁药的有效性和安全性评价

五种新型抗抑郁药的有效性和安全性评价 摘 要 研究目的 通过比较安非他酮 马普替林 文拉法辛 氟西汀和米氮平五种药物的临床有效率和不良 反应发生率 系统评价目前国内常用的新型抗抑郁药物的 效果以及安全性 研究方法 利用中国期刊全文数据库 1994 2014 2 中国生物医学文献数据库 1978 2014 2 中文科技期刊全文数据库 1989 2014 2 万方数据医药信 息镜像系统 1997 2014 2 数字化期刊全文数据库 1997 2014 2 PubMed 1966 2014 2 Cochrane Library 2014 年 EMBASE 1974 2014 2 ISI 1974 2014 2 等中英 文数据库 检索有关药物的临床试验 按照预先制定的纳 入与排除标准进行文献筛选 同时评价纳入研究的质量 采用网状 Meta 分析方法对纳入的 RCT 进行合并 利用 WinBUGS 和 R 软件进行统计分析 系统评价上述五种药物 之间的 OR 值及其优劣顺序 研究结果 共纳入 89 项临床 试验 7007 例抑郁症患者 研究总臂数 180 网状 Meta 分 析结果显示 相比文拉法辛 米氮平 氟西汀能显著提高 临床有效率 OR 文拉法辛 氟西汀 0 6741 95 CI 0 5313 0 8307 OR 氟西汀 米氮平 1 5887 95 CI 1 2369 2 0220 差异具有统计学意义 P 0 05 在不良反应方面 服用马普替林导致不良反应 的例数最少 其中 OR 安非他酮 马普替林 8 6945 95 CI 2 1496 26 4462 OR 马普替林 文拉法辛 0 2086 95 CI 0 0627 0 4958 OR 马普替林 氟西汀 0 2109 95 CI 0 0607 0 5422 OR 马普替林 米氮平 0 2521 95 CI 0 0773 0 6173 差异具有统计学意义 P 0 05 基于贝叶斯理论的网状 Meta 分析还对五种干预 措施进行了排序 结果显示 氟西汀 安非他酮和马普替 林的有效性较好 而马普替林 氟西汀 米氮平的不良反 应较少 结论 氟西汀作为新型抗抑郁药的代表 在临床有 效率和不良反应发生率上具有较好的表现 尽管本研究表 明马普替林有较高的推荐等级 但由于纳入的研究较少 仍有待专门设计的大型前瞻性研究加以验证 关键词 新型抗抑郁药 Network Meta 分析 系统评 价 中图分类号 F27 文献标识码 A 文章编号 1672 3198 2014 09 0083 04 1 研究背景 目前 抑郁症最常见的治疗方法有三种 心理治疗 药物治疗和电休克疗法 这三种治疗方法中 药物治疗是 临床最常用和最重要的治疗方法 1980 年以前 抗抑郁药主要有两类 即单胺氧化酶抑 制剂 MAOI 和三环类抗抑郁药 TCA 通常将这两类 抗抑郁药称为传统抗抑郁药 传统抗抑郁药虽然疗效好 起效快 在抑郁症治疗方面有了重大突破 但由于它们能 与多种受体结合 因此具有很多的不良反应 而且治疗依 从性差 治疗易中断 极大地影响了临床的应用 20 世纪 80 年代以后 随着对抗抑郁药的药理机制的深 入研究 逐步研制开发出了多种新型抗抑郁药 并被广泛 应用于临床 研究报道 新型抗抑郁药与传统抗抑郁药疗 效相当 但更具有以下明显优势 1 不良反应作用少 无明显抗胆碱能作用 2 安全性高 无心脏毒性 过量 不致命 3 耐受性好 患者能够长期持续用药 4 服药方便 病人依从性高 2 研究目的 近年来 国外已经开展了有关多种抗抑郁药物的效果 和依从性比较的研究 但是国内还没有同时比较各类抗抑 郁药物的相似研究 现有研究大多数是两种药物的直接比 较 提供的信息有限 还不足以支持患者和医生的用药选 择和临床实践 因此 开展专门针对我国人群的药品评价 工作势在必行 本文选取了作用机制不同的 5 种新型抗抑郁药物作为 研究对象 通过对氟西汀 文拉法辛 马普替林 米氮平 和安非他酮 5 种抗抑郁药物的临床有效率和不良反应发生 率进行比较 旨在对目前国内常用的新型抗抑郁药物的效 果和安全性进行系统评价 3 研究方法 3 1 网状 Meta 分析 网状 Meta 分析主要是借助调整间接比较技术进行直接 与间接比较 它还可以同时对多个不同试验 干预措施进行 相互比较 进而选择最佳治疗 因此又被称为混合处理比 较 Meta 分析 mixed treatment comparison meta analysis 或 多处理 Meta 分析 multiple treatments meta analysis 2002 年 Lumley 教授首先提出了网络 Meta 分析 network meta analysis NMA 的模型和方法 与传统 Meta 分析不同 它可以将治疗同类疾病的多种干预措施汇总后进行定量化 的统计分析 这种合并直接证据和间接证据的方法可以增 加证据的可信性 3 2 资料与方法 3 2 1 纳入与排除标准 纳入标准 1 文献语言限定为中文和英文 2 研究类型为 RCT 3 患者对象为中国大陆 18 岁以上的单相抑郁症患 者 均符合符合 中国精神障碍分类与诊断标准 第 3 版 CCMD 3 抑郁发作诊断标准 4 干预措施包含以下任意两种 或以上 措施 安 非他酮 马普替林 文拉法辛 氟西汀 米氮平 5 疗程 4 周 6 用药剂量不超过 2006 版 中国抑郁障碍防治指 南 推荐的剂量 7 疗效评价采用汉密尔顿抑郁量表 Hamilton Depression Scale HAMD 和治疗副反应量表 Treatment Emergent Symptom Scale TESS 8 效果指标 为有效例数 或有效率 与基线相比 HAMD 减分率 50 为有效 不良反应指标为不良反应发生例数 或不良反应 发生率 排除标准 1 不符合上述标准的研究报告 2 非最终临床试验报告 3 联合用药或合并心理干预的研究 4 本研究还排除了产后抑郁症 难治性抑郁症 双 相抑郁症 伴有精神病性症状的抑郁症 伴有躯体疾病的 抑郁症 伴有明显激越的抑郁症 伴有焦虑的抑郁症 3 2 2 文献来源与检索 3 2 2 1 检索策略 分别以 安非他酮 马普替林 文拉法辛 氟 西汀 米氮平 为关键词或主题词检索中国期刊全文数 据库 1994 2014 2 中国生物医学文献数据库 1978 2014 2 中文科技期刊全文数据库 1989 2014 2 万方数 据医药信息镜像系统 1997 2014 2 数字化期刊全文数据 库 1997 2014 2 以 bupropion maprotiline velafaxine fluoxetine mirtazapine 检索 PubMed 1966 2014 2 Cochrane Library 2014 年 EMBASE 1974 2014 2 ISI 1974 2014 2 文献限定为 随机对照试验 randomized clinical trial 另外 还对纳 入文献的参考文献进行了扩大检索 所有检索策略均经过 多次预检索后确定 3 2 2 2 文献筛选 文献筛选的全过程由 2 位研究员独立完成 如遇不一 致通过讨论解决或者请第三方判断 文献筛选的过程如下 1 用文献管理软件 EndNote X5 将检索文献归类 整理 排除重复收录文献 2 通过阅读每篇文献的题目和摘要排除明显不符合 纳入标准的研究 对于任何一篇潜在的相关研究都要求调 阅全文分析 3 根据纳入 排除标准复核剩余研究 并详细记录 排除文献原因 4 确定最终纳入研究文献 进入数据提取阶段 筛选后 对每篇纳入文献按照改良 JADAD 量表进行质 量评分 3 2 3 统计学分析 3 2 3 1 合并效应量的估计 本研究所用效果指标为计数资料 因此合并效应量时 采用比值比 odds ratio OR 并用 95 置信区间 confidential interval CI 进行区间估计 假设检验 用 u 检验 用 z 值和 P 值表示 显著性水平设定为 0 05 即 P 0 05 时表示不同干预措施的效果差异有统计学意义 假 设检验的结果用森林图呈现 3 2 3 2 模型拟合度 model fit 检验 在网状 Meta 分析时 需要进行模型拟合度的检验 WinBUGS 软件可以给出 totresdev 这个参数 此参数为表示 评价模型拟合度的参数 当此参数与原数据的总数相等时 表明模型拟合度较好 4 研究结果 4 1 文献检索结果 按照前述的检索步骤和资料收集方法 共检索到相关 文献 537 篇 利用 EndNote X5 文献管理软件进行剔重后 共获得文献 300 篇 通过阅读题目和摘要后 排除重复发 表文献 22 篇 与本研究受试对象和干预措施不符的文献 105 篇 未能获得原文的 4 篇 共计排除 131 篇 对可能符 合纳入排除标准 169 篇文献进一步阅读全文 再经过纳入 标准和数据完整性进行剔选 排除掉 80 篇 最终纳入文献 89 篇 图 1 其中 2 个是三臂 three arm 试验 其余 87 个为双臂 two arm 试验 研究总臂数为 180 共涉及抑 郁症患者 7007 例 本研究将分别考察 5 种抗抑郁药的有效率和不良反应 发生率这两个指标 因此进行分类筛选后发现共有 85 篇文 献报告了有效率数据 41 篇文献报告了不良反应发生率 4 2 网状 Meta 分析证据网络 本研究的网状 Meta 分析干预措施之间关系如图 2 和图 3 图中的连接线表示相连接的两种干预措施之间有直接比 较的证据 无连接线的两种干预措施可采用网状 Meta 分析 进行间接比较 线的粗细表示纳入研究数目多少 圆点大 小表示该干预措施的合计样本量 本研究共涉及 5 种干预 措施 bupropion 安非他酮 maprotiline 马普替林 venlafaxine 文拉法辛 mirtazapine 米氮平 fluoxetine 氟西汀 可以看出 在纳入有效率分析的 85 个研究中 将文拉法辛和氟西汀进行比较的文献数量最多 试验对象数目最多的干预措施为氟西汀 在纳入不良反应 发生率分析的 41 个研究中 对文拉法辛和米氮平进行比较 的文献数目最多 试验对象数目最多的干预措施为氟西汀 4 3 五种抗抑郁药的有效率评价 本研究使用 1 条马尔科夫链 迭代 40000 次 设置 10000 次退火进行统计分析 通过对 85 项临床试验进行网 络 Meta 分析 得到了 5 种干预措施临床有效率的 OR 值和 95 置信区间 表 1 结合了直接比较和间接比较的网状 Meta 分析结果显示 氟西汀较之文拉法辛有更高的有效率 OR 文拉法辛 氟西 汀 0 6741 95 CI 0 5313 0 8307 氟西汀较之米氮平也有 较高的有效率 OR 氟西汀 米氮平 1 5887 95 CI 1 2369 2 0220 差异具有统计学意义 P 0 05 森林图见图 4 模型的拟合度指数 totresdev 141 6 95 CI 115 8 170 7 与研究臂数 172 基本相符 但仍有一定的差异 4 4 五种抗抑郁药的不良反应发生率评价 通过对 41 项临床试验进行网络 Meta 分析 得到了 5 种干预措施治疗抑郁症的不良反应发生率两两比较的 OR 值 和 95 置信区间 表 2 结合了直接比较和间接比 较的网状 Meta 分析结果显示 服用马普替林导致不良反应 的例数最少 其中 OR 安非他酮 马普替林 8 6945 95 CI 2 1496 26 4462 OR 马普替林 文拉法辛 0 2086 95 CI 0 0627 0 4958 OR 马普替林 氟西汀 0 2109 95 CI 0 0607 0 5422 OR 马普替林 米氮平 0 2521 95 CI 0 0773 0 6173 差异具有统计学意义 P安非他酮 马普替林 文拉法辛 米氮平 从其 95 的置信区间中 氟西汀也至少 位于第三 表明氟西汀治疗抑郁症的有效性最好 5 讨论 基于贝叶斯理论的网状 Meta 分析可以对五种干预措施 进行排序 本研究显示有效率排第一的为氟西汀 其次是 安非他酮和马普替林 而不良反应较少的三种药物分别为 马普替林 氟西汀和米氮平 Cipriani 等对全球 主要是欧 洲和北美 抑郁症的网状 Meta 研究结果发现 米氮平 文 拉法辛比氟西汀 安非他酮更有效 尽管如此 此次仅针 对中国人群的研究发现 氟西汀作为新型抗抑郁药的代表 在临床有效率和不良反应发生率上具有较好的表现 此外 虽然本次研究结果表明马普替林有较高的推荐等级 但由 于纳入的研究较少 要得到稳健的结论 仍有待纳入更多 的头对头的研究加以验证 由于很多客观的原因 本研究仍然存在一些明显的局 限性 这些局限性可能会给研究的最终结果带来影响 进 行 JADAD 评分发现 纳入本研究的 RCT 设计存在缺陷 仅有 2 篇文献的 JADAD 得分在 4 分及以上 综上所述 本 研究引入网状 Meta 分析这一新的循证评价方法 对干预措 施进行综合比较并排序 可对其他研究提供新的思路和借 鉴 今后的研究若能纳入更多高质量的 RCT 将为指导临 床用药提供可靠的依据 参考文献 1 龚亚林 田小芹 抗抑郁药的临床应用综述 J 中国药 师 2004 7 2 149151 2 童建明 抗抑郁药物的发展方向 J 临床精神医学杂志 2002 12 2 116 3 CiprianiA Furukawa T A Salanti G et al Comparative efficacy and acceptability of 12 newgeneration antidepressants a multipletreatments metaanalysis J The Lancet 2009 373 9665 746758 4 Kriston L Wolff A Westphal A et al EFFICACY AND ACCEPTABILITY OF A