医嘱点评依达拉奉

医嘱点评之-依达拉奉,依达拉奉概述,通用名：依达拉奉注射液英文名：Edaravone Injection 化学名称：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 结构式：分子式：C10H10N2O分子量：174.20,依达拉奉概述,注册情况：2008年7月31日，SFDA注册批件。 国家化药二类新药。 药理作用： 清除自由基，抑制再灌注损伤、保护缺血脑组织， 用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动 能力和功能障碍。,动物研究：依达拉奉可抑制脑梗死大鼠rTPA治疗相关性脑出血,动物研究：依达拉奉可减轻脑出血大鼠脑水肿和神经功能缺损,依达拉奉治疗适应症：,药物说明书：用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。不包括：出血性脑血管病、颅脑外伤等疾病,临床实践：在临床上已经广泛应用于脑梗死急性期的治疗也逐渐应用于脑出血、颅脑外伤以及一些营养、代谢性脑病的治疗,依达拉奉在神经外科的应用,1脑梗死2脑出血3颅脑外伤.,目前临床试验与指南现状：单个试验样本量小、试验质量参差不齐单个试验难以给出肯定结论各国指南推荐不一致,推荐脑梗死患者24小时内应用依达拉奉（B级）,点评方法,检索已发表的相关文献结果分三部分探讨依达拉奉在神经外科的应用- 治疗脑梗死的疗效和安全性 - 治疗脑出血的疗效和安全性 - 治疗颅脑外伤的疗效和安全性,纳入与排除标准,研究设计：随机对照试验（RCT）患者类型：发病14天内的脑梗死、脑出血和颅脑损伤干预措施： 依达拉奉 vs 安慰剂依达拉奉+其它治疗 vs 其它治疗,结局指标脑梗死和脑出血主要结局指标：长期（3个月）的死亡/残疾 次要结局指标：治疗期末神经功能缺损，不良反应SAH主要结局指标：长期（3个月）的死亡/残疾次要结局指标：治疗期间继发性脑缺血，不良反应继发脑缺血包括症状性脑血管痉挛和脑梗死,一、依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效和安全性,结 果,排除,检索到相关文献2897篇,排除信息不全或错误的、不符合纳入标准的试验,初步纳入18篇,纳入16个试验（1807例患者）,2篇重复发表文献,13个试验描述了随机分组方法，3个未描述12个随机数字表法、1个抽签法安慰剂对照试验4个多中心安慰剂对照试验其余非安慰剂对照试验均未报告是否实施分组隐藏，1个试验描述了盲法评价结局尚不能排除选择性偏倚和测量性偏倚的可能性5个试验对患者进行长期随访（3月）3个试验可得到长期死亡/残疾的数据,质量评价,3个RCT：其中1个多中心安慰剂对照结果：长期（3 个月）病死/残疾下降,疗效分析：长期死亡/残疾,所有RCT,安慰剂对照,疗效分析：神经功能缺损改善情况,8个试验采用ESS评估神经功能缺损，共843例患者。Meta 分析结果显示：有效,所有RCT,安慰剂对照,疗效分析：神经功能缺损改善情况,3个试验评估神经功能缺损，共216例患者。Meta 分析结果显示: 有效,9个试验报道发现不良反应，主要是肾功能异常、肝功能异常和过敏反应,不良反应,结 论,基于当前证据： 依达拉奉能有效改善脑梗死患者的 短期神经功能缺损且不良反应和安慰剂组无差异 有降低长期病死/残疾的趋势 但尚需高质量的试验进一步证实,二、依达拉奉治疗脑出血的疗效和安全性,结 果,排除,检索到相关文献539篇,排除未描述随机方法的、信息不全或错误的、不符合纳入标准的试验,初步纳入15篇,纳入14个试验（1039例患者）,1篇重复发表文献,14个试验均描述了随机分组方法3个计算机法、11个随机数字表法无安慰剂对照试验14个试验均未报告是否实施分配隐藏，均未描述盲法评价结局指标尚不能排除选择性偏倚和测量性偏倚的可能性2个试验对患者进行长期随访（3个月）,质量评价,14个试验均未报告脑出血患者主要结局指标（长期病死/残疾）数据，未能对这一主要结局指标进行Meta分析,疗效分析：长期死亡/残疾,疗效分析：神经功能缺损改善情况,6个试验采用MESSS（斯堪地那维亚卒中量表）评估神经功能缺损，共444例患者。Meta 分析结果显示：有效,疗效分析：神经功能缺损改善情况,5个试验采用NIHSS（美国国立卫生院卒中量表） 评估神经功能缺损，共381例患者。随机效应模型Meta 分析结果显示: 有效,疗效分析：神经功能缺损改善情况,2个试验采用ESS评估神经功能缺损，共154例患者。Meta 分析结果显示: 趋于有效，但差异无统计学意义,3个试验发现依达拉奉不良反应主要是肾功能异常、肝功能异常和过敏反应,不良反应,结 论,基于当前证据： 依达拉奉能有效改善急性脑出血患者的 短期神经功能缺损且不良反应少 但其对长期病死/残疾的疗效尚需证实,三、依达拉奉治疗急性颅脑损伤的疗效和安全性,结 果,排除,检索到相关文献49篇,排除信息不全或错误的、不符合纳入标准的试验,初步纳入7篇,纳入6个试验（412例患者）,1篇重复发表文献,6个试验均未描述随机分组方法无安慰剂对照试验6个试验均未描述是否实施分配隐藏，均未描述盲法评价结局指标尚不能排除选择性偏倚和测量性偏倚的可能性3个试验对患者进行长期随访（3个月）2个试验可得到长期死亡/残疾的数据,质量评价,2个试验提供了3月病死/残疾的数据，其纳入患者（149例）均为颅脑损伤。Meta分析结果显示：有效RR可信区间宽，尚需扩大样本量检验,疗效分析：长期病死/残疾,疗效分析：继发性脑缺血,4个试验采用症状性脑血管痉挛评估，共295例患者。Meta 分析结果显示：有效。,2个试验报到了依达拉奉治疗过程中出现肝功能异常，为转氨酶一过性轻、中度升高，未影响试验过程，meta分析：无差异,不良反应,结 论,基于当前证据： 依达拉奉有降低颅脑损伤患者 长期病死/残疾的趋势 依达拉奉能有效降低颅脑损伤患者的短期继发性脑缺血发生率 依达拉奉治疗的不良反应轻微,关于依达拉奉不良反应的其他报道,日本早期报道的急性肾功能障碍情况,日本厚生省报道：日本自2001年6月1日销售一年半时间，推测使用该药的患者人数约295000人（截止2003年12月19日止），重度急性肾功能不全的病例162例（其中含有因果关系不明的病例），其ADR为0.0549%。 分析死亡病人发现,患者多为高龄80岁以上，合并消炎镇痛药，伴有糖尿病、高脂血症，多发生急性衰竭，相关性分析发现，95%可信区间P0.05，说明患者的死亡与依达拉奉没有明显的相关性。,国内II期临床研究,吕传真等国内II期临床多中心的随机双盲对照试验，依达拉奉组和安慰剂组分别是109例与104例患者依达拉奉可能有关联的副作用：梗塞后出血，肺栓塞，转氨酶升高，头昏头疼，皮疹等。该实验发现依达拉奉组的不良事件发生率为3.5,安慰剂组发生率为3.5,两组无统计学差异。,顾学兰, 丁新生, 狄晴, 等. 依达拉奉注射液治疗急性脑梗死的临床疗效评价J. 中国新药与临床杂志.2005,24(2):113-116.,依达拉奉不良反应大样本回顾性分析,研究目的 收集国内正式发表的依达拉奉临床应用文献，回顾性分析其不良反应发生情况，为其临床应用的安全性提供证据方法检索中国生物医学文献数据库，筛选2005年1月至2007年12月间所有应用依达拉奉治疗的病例，分析药物不良反应的发生率及其表现,吴惠涓, 苏刚 , 赵忠新. 依达拉奉不良反应回顾性分析.中风与神经疾病杂志2008,25(6期):738-739,对照组：9362例,依达拉奉治疗组：7478例,入 选 患 者,469篇文献涉及药物不良反应文献169篇（其中RCT文献155篇）,研究设计,研究对象构成比,依达拉奉不良反应发生率,依达拉奉治疗急性脑梗死总体安全性评价（N=854）,依达拉奉治疗急性脑梗死对转氨酶影响的安全性评价（N=584）,依达拉奉治疗急性脑梗死对肾功能损害（蛋白尿 肌酐升高 尿素氮升高）的评价（N=297）,药物不良反应的溯源分析-1,谷丙和（或）谷草转氨酶升高191例,其中38例（0.51%）因明显升高而停用依达拉奉，12例(0.16%)给予保肝药物治疗后改善。无引起急性肝功能衰竭病例报道。,皮疹、皮肤瘙痒84例,其中10例（0.13%）予停药和（或）对症治疗后改善。,药物不良反应的溯源分析-2,参考文献：胡春梅,郭思思,罗 颖. 依达拉奉与东菱克栓酶联合治疗急性脑梗死的临床观察J.海南医学. 2007, l8(7): 64-65.,尿素氮和（或）肌酐升高42例,其中7例（0.09%）予停药，1例原有慢性肾功能不全患者出现急性肾功能衰竭。,肢体麻痛酸胀11例,多数经过对症处理后继续应用依达拉奉治疗。,药物不良反应的溯源分析-3,参考文献： 汤复喜.加用依达拉奉治疗急性脑梗死38例疗效观察J.中国实用神经疾病杂志.2007,10(5):66-67 .王展航,覃士明,贾兰.依达拉奉联合纤溶酶治疗急性脑梗死的临床研究J.中华神经医学杂志.2006, 5(7): 726-727. 周迎春, 赵洪洋, 赵甲山,等. 依达拉奉治疗急性重型颅脑损伤的临床疗效观察J. 中国临床神经外科杂志. 2006, 11(8): 481-483 刘守东,吴兴云.巴曲酶联合依达拉奉治疗进展性卒中的临床观察J.实用医药杂志. 2007, 24(O4): 421-423,出血性反应共22例（0.29%）,9例为梗死性出血，其中1例为先天性心脏病手术后长期服用华法令患者，其余8例均合用降纤药物或服用阿司匹林治疗； 出现皮下淤血淤斑8例，均为合用纤溶酶或巴曲酶，其中2例同时合用阿司匹林； 2例颅脑损伤患者出现迟发性硬膜外血肿，并再次手术； 1例进展性脑梗死患者头皮血肿扩大，未经特殊处理自行吸收； 血尿与上消化道出血各1例。,药物不良反应的溯源分析-4,参考文献：周越,肖辉,罗敏,等.依达拉奉注射液致心律失常J.药物不良反应杂志.2007,9(6):431 宁燕,刘学源.依达拉奉治疗老年急性脑梗死的临床疗效J.上海医学.2007,30(2):91-93 徐元,金颖,凌云翱,等.自由基清除剂联合巴曲酶治疗椎基底动脉系统进展型卒中J.中国实用神经疾病杂志.2007,10(3):69-71,发生心血管系统不良反应共14例（0.19%）,心律失常11例，其中包括3例有冠心病史，1例频发室早,予停依达拉奉、口服胺碘酮治疗12天后心电图正常，1例减慢滴速后改善，未停药。 发生急性心力衰竭2例，其中死亡1例，为老年患者原有慢性心功能不全、起搏器安装术史，治疗第3天出现急性左心功能衰竭后死亡；另1例原有冠心病、房颤病史。 磷酸肌酸激酶轻度升高1例，未经减量与停药而自行恢复。,药物不良反应的溯源分析-5,共发生药物不良反应 33例（4.69%），包括：转氨酶升高13例（1.85%）皮疹12例（1.71%）尿素氮和（或）肌酐升高6例（0.85%）心律失常2例（0.28%）无1例发生出血性不良反应,依达拉奉治疗出血性脑血管病（703例）包括：脑出血636例，蛛网膜下腔出血67例,依达拉奉治疗出血性卒中ADR与总体ADR比较,小结,依达拉奉所致药物不良反应的总体发生率为5.43,其中轻度转氨酶升高2.55，皮疹0.96,轻度尿素氮和（或）肌酐升高0.56,发生出血性反应0.29，胃肠道反应0.26，静脉穿刺局部红肿0.20，心血管系统不良反应0.1