中药药理学第六章 清热药

Pharmacology of TCM,中药药理学,第六章 清热药,1了解清热药的含义、分类；熟悉清热药 的药理作用。2掌握黄芩和黄连的主要有效成分、功效 、药理和临床应用。3熟悉金银花、知母、大青叶和板蓝根的 主要有效成分、药理和临床应用。,2,第一节 概述,清热药性属寒凉具有清热泻火、解毒、凉血、清虚热等功效。主要用于热病高热、热痢、痈肿疮疡以及阴虚内热等所呈现的各种里热证候。分为清热泻火药、清热燥湿药、清热凉血药、清热解毒药和清虚热药。,3,里热证的病因病机,各种急性传染病 急性感染性疾病 特别是伴全身毒血症,中医：外邪入里化热；因内郁化火,现代医学,4,外邪入里化热,现代医学,各种器官或组织的感染性疾病及其并发症,脏腑偏胜，郁而化火（热）,5,如肺热引起的咳嗽多痰；胃热引起的头痛、牙龈肿痛；肝火上炎引起的目赤肿痛、头痛眩晕；肝胆湿热所致的黄疸、胁痛；肠胃湿热引起的腹泻、痢疾、呕吐等。血分实热则表现为某些疾病引起的斑疹和鼻衄、牙龈出血、吐血、便血，以及烦躁、神昏谵语等症状。,6,里热证有实热、虚热之差别,虚热 多由精亏血少、阴液大伤而内生，出现口干唇燥、虚烦不寐、盗汗,病后体虚结核病,现代医学,7,里热证的主要病因,病原微生物感染及其病理过程包括发热、炎症、疼痛、腹泻、中枢症状等。 还包括某些出血性疾病、头痛眩晕症、过敏性疾病及肿瘤等非感染性疾病。,8,清热药主要的药理作用, 抗感染是清热药清泄里热功效的主要药理学基础，同时还有解热、抗炎、抗过敏、影响机体免疫功能、抗肿瘤等作用。,9,1.抗病原体,各种清热药对细菌、真菌、病毒、原虫等都有不同程度的抑制或杀灭作用。29种常用清热药中，只有一种未被证明有抗病原体作用。清热解毒、清热燥湿药抗菌、抗病毒作用更为显著。,10,（1）抗菌谱（广谱）,黄连、黄芩、黄柏、龙胆草、金银花、蒲公英、鱼腥草、紫草等对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等有抑制作用,11,黄连、黄柏对结核杆菌、钩端螺旋体有抑制作用苦参、龙胆草、金银花、连翘、青黛、鱼腥草等能抗多种皮肤癣菌金银花、连翘、蒲公英、穿心莲、秦皮、板蓝根、贯众、鱼腥草、苦参、紫草等能抗流感病毒、疱疹病毒等白头翁、鸦胆子抗阿米巴原虫；青篙、鸦胆子抗疟原虫,12,（2）抗菌机理,大部分清热药的抗菌机理尚不清楚。黄连、黄柏、龙胆草等抗菌作用可能包括以下环节：破坏菌体结构，细胞膜出现皱缩并进入胞浆内；抑制核酸、蛋白质合成；干扰糖代谢等。,13,（3）抗菌有效成分,小檗碱（黄连、黄柏、三棵针） 黄芩素（黄芩） 绿原酸、异绿原酸（金银花） 秦皮乙素（秦皮） 苦参碱（苦参、山豆根） 连翘酯苷（连翘） 色胺酮（板蓝根、青黛） 癸酰乙醛（鱼腥草）,14,清热药与抗生素的差异, 清热药用于急性感染性疾病，疗效确切，改善全身症状显著，但单味药/有效成分抗菌作用强度均不及抗生素。 清热药抗感染是通过多种作用环节产生的。除抗病原体外，抗细菌毒素、解热、影响免疫功能等也参与治疗效果。,15,2.抗毒素, 许多清热药具有抗细菌内毒素作用，能提高机体对内毒素的耐受能力。 金银花、蒲公英、穿心莲、黄连、黄芩、鸭跖草、水牛角等能降低大肠杆菌、霍乱弧菌等内毒素所致小鼠死亡率，减轻腹泻及肠道黏膜炎症反应。,16,3.抗炎,大多数清热药具有抗急性炎症反应作用 金银花、大青叶、板蓝根、鱼腥草、穿心莲、黄连、黄芩、苦参、龙胆草、知母、桅子、赤芍、丹皮、苦木、鸭跖草、玄参、苦豆子等对二甲苯所致小鼠耳肿胀、角叉菜胶所致大鼠足肿胀等急性渗出性炎症有显著抑制作用，并能降低组胺等引起的毛细血管通透性增加。 金银花、知母、黄芩、丹皮、赤芍等对大鼠佐剂性关节炎也有一定的抑制作用。,17,4.解热,多数清热药有明显的解热作用 清热解毒药金银花、大青叶、板蓝根、穿心莲，清热燥湿药黄连、黄苹、苦芩、龙胆草，清热泻火药石膏、知母、栀子，清热凉血药赤芍、丹皮，以及清虚热药地骨皮等，对内毒素或酵母等引起的实验性动物发热，有程度不同的解热作用。栀子醇提物和青蒿水提物能使动物的正常体温降低。,18,5.对免疫功能的影响,较复杂，多数提高免疫功能，少数抑制异常免疫反应。 蒲公英、金银花、鱼腥草、穿心莲、黄连、黄芩、栀子等可不同程度地增加白细胞数量，提高白细胞和巨噬细胞的吞噬能力，增强非特异性免疫功能。 山豆根、金银花、黄连、黄芩等促进细胞免疫；山豆根、黄柏、金银花等促进体液免疫。,19,6抗肿瘤,肿瘤为毒邪，某些清热药如苦参、紫草、北豆根、金银花、青黛等具有一定的抗肿瘤作用。,20,第二节 常用药物,21,黄 芩,22,药理作用,清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎。 用于湿温、暑温，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄 ，痈肿疮毒，胎动不安。,1.与功效主治相关的药理作用,23,（1）抗病原体,体外试验发现，生品及炮制品对痢疾杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌有效，而对变形杆菌、大肠杆菌、肺炎双球菌、甲型溶血性链球菌的抑制作用较差。 生黄芩的作用优于炮制品，但冷浸黄芩的作用比加热处理者低。,24,（2）抗炎,水煎醇沉液灌胃抑制大鼠酵母性足肿胀。黄芩甲醇提取物、黄芩素、黄芩苷灌胃，均能抑制大鼠角叉菜胶性足肿胀。 黄芩素及汉黄芩素对大鼠佐剂性关节炎也有抑制作用。,25,抗炎机制,黄芩新素、汉黄芩素、汉黄芩苷、黄芩素等均能抑制大鼠腹膜肥大细胞释放组胺（HA）。 黄芩素、黄芩苷等多环节、不同程度地抑制前列腺素E（PGE）和白细胞三烯（LT）生成，从而减轻炎性介质的扩张血管、增加血管壁通透性及白细胞的趋化作用。,与抑制炎性介质生成和释放有关,26,（3）对免疫功能的影响, 黄芩苷及黄芩苷锌络合物均可抑制小鼠被动皮肤过敏反应，黄芩苷锌的作用比黄芩苷强。 黄芩苷、黄芩素等对致敏豚鼠离体回肠及气管有解痉作用，黄芩苷对实验性哮喘有一定的治疗作用。,抗免疫反应作用，尤对I型变态反应,27,免疫抑制的机制, 稳定肥大细胞膜，减少炎性介质释放。 黄芩苷及黄芩苷锌可减少致敏豚鼠离体肺灌流液中慢反应物质（SRS-A）的含量，黄芩苷也能显著抑制肥大细胞释放组胺。 影响花生四烯酸代谢，抑制炎性介质的生成。 黄芩苷明显抑制钙离子载体A23187诱导的大鼠腹腔巨噬细胞PGE2合成增加。,28,（4）解热, 黄芩茎叶总黄酮口服，对干酵母引起的大鼠发热有解热作用。 黄芩苷腹腔或静脉注射对发热大鼠有解热作用。 黄芩苷对正常体温大鼠无降温。,29,（5）保肝、利胆, 黄芩及黄芩提取物等对半乳糖胺、四氯化碳诱导的实验性肝损伤有保护作用。 原代培养大鼠肝细胞受四氯化碳损伤后，细胞培养液中ALT活性明显升高，黄芩的乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物均可使之显著降低。,30,机制：可能与抗氧自由基损伤有关, 黄芩茎叶总黄酮灌胃可增加小鼠肝匀浆中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活性，明显降低过氧化脂质（LPO）。 千层纸素A、汉黄芩素、黄芩新素、黄芩素、黄芩苷等，口服或体外给药能抑制氯化亚铁和抗坏血酸混合物激活的肝脏脂质过氧化作用。 黄芩黄酮对NADPH-ADP引起的体外肝脏脂质过氧化作用有抑制作用。 黄芩、黄芩素促进实验动物胆汁分泌,31,（6）镇静,能减少小鼠自发活动，协同戊巴比妥钠作用。,32,（7）对血液系统影响, 黏毛黄芩、滇黄芩、薄叶黄芩中的黄芩苷水溶性成分具有促凝血和明显的延长纤维蛋白溶解活性作用，而黄芩及甘肃黄芩的水溶性成分则无明显作用。 黄芩素、汉黄芩素、千层纸素、黄芩新素等能不同程度地抑制胶原、ADP、花生四烯酸诱导的血小板聚集。抑制凝血酶诱导的纤维蛋白原转化为纤维蛋白。,33,2.其他药理作用, 对实验性高脂血症大鼠，口服汉黄芩素，黄芩新素，可升高血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，黄芩新素还能降低血清总胆固醇（TC）水平，黄芩素、黄芩苷能降低血清甘油三酯（TG）含量。 黄芩茎叶总黄酮也有明显降血脂及抗动脉粥样硬化作用。,34,（1）降血脂、抗动脉粥样硬化,（2）抗氧自由基损伤,黄芩苷对心、肺、晶状体等有抗氧自由基损伤作用。 机制：可能与抗氧自由基损伤有关 黄芩茎叶总黄酮灌胃可增加小鼠肝匀浆中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活性，明显降低过氧化脂质（LPO）。 千层纸素A、汉黄芩素、黄芩新素、黄芩素、黄芩苷等，口服或体外给药能抑制氯化亚铁和抗坏血酸混合物激活的肝脏脂质过氧化作用。 黄芩黄酮对NADPH-ADP引起的体外肝脏脂质过氧化作用有抑制作用。,35,（6）镇静,能减少小鼠自发活动，协同戊巴比妥钠作用。,36,（7）对血液系统影响, 黏毛黄芩、滇黄芩、薄叶黄芩中的黄芩苷水溶性成分具有促凝血和明显的延长纤维蛋白溶解活性作用，而黄芩及甘肃黄芩的水溶性成分则无明显作用。 黄芩素、汉黄芩素、千层纸素、黄芩新素等能不同程度地抑制胶原、ADP、花生四烯酸诱导的血小板聚集。抑制凝血酶诱导的纤维蛋白原转化为纤维蛋白。,37,2.其他药理作用, 对实验性高脂血症大鼠，口服汉黄芩素，黄芩新素，可升高血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，黄芩新素还能降低血清总胆固醇（TC）水平，黄芩素、黄芩苷能降低血清甘油三酯（TG）含量。 黄芩茎叶总黄酮也有明显降血脂及抗动脉粥样硬化作用。,38,（1）降血脂、抗动脉粥样硬化,（2）抗氧自由基损伤,黄芩苷对心、肺、晶状体等有抗氧自由基损伤作用。 黄芩苷连续注射3天，可对抗阿霉素引起的脂质过氧化损伤，提高小鼠心肌超氧化物歧化酶（SOD）和GSH-PX活性，降低丙二醛（MDA）含量，从而减轻自由基对心肌的损伤。 黄芩苷对过氧亚硝基阴离子（ONOO-）力致大鼠肺损伤也有明显保护作用。 黄芩苷还可对抗亚硒酸钠诱导的白内障晶状体损伤，提高晶状体的抗氧化能力。,39,（3）降压、抗心肌缺血、抗心律失常,降压 黄芩苷有扩血管作用，可对抗NA、KCI及 CaC12所致的大鼠离体主动脉条收缩，使量效反应曲线右移，但最大收缩效应降低。 黄芩苷对培养的大鼠主动脉平滑肌细胞内游离钙浓度有降低作用，降压与阻滞钙通道有关。,40,抗心肌缺血, 黄芩苷可对抗异丙肾上腺素所致大鼠急性心肌损伤，使缺血心电图S-T段异常抬高数减少，血清磷酸肌酸激酶（CPK）降低。 黄芩苷叶总黄酮灌胃，对静脉注射垂体后叶素引起的大鼠心肌缺血有明显的对抗作用，并可增加离体豚鼠的冠脉流量。黄芩苷对大鼠心肌收缩性能有明显抑制作用，可使心肌耗氧量减少。,41,抗心律失常, 黄芩茎叶总黄酮灌胃，对乌头碱诱发大鼠的心律失常、大鼠冠脉结扎复灌性心律失常及电刺激家兔心脏诱发室颤均有明显的对抗作用。 增加哇巴因诱发豚鼠心律失常的阈剂量，但对致死剂量无明显影响。,42,其他, 黄芩茎叶总黄酮灌胃，可明显延长小鼠常压缺氧的存活时间，增强动物的抗缺氧能力。 黄芩苷、黄芩素能降低实验性糖尿病大鼠醛糖还原酶（AR）活性，减轻糖尿病慢性并发症，使晶状体、肾脏病理变化得到明显改善。 黄芩中酚性苷类能减轻放射引起的组织损伤，提高小鼠存活率。,43,小 结,黄芩清热燥湿、泻火解毒功效与其抗病原体、抗炎、调节免疫功能、解热、镇静、保肝、利胆、促凝血等药理作用有关。,44,现代应用,1小儿呼吸道感染 50%黄芩水煎液治疗小儿上呼吸道感染、急性支气管炎及扁桃体炎共63例，回岁以下每日服6ml，用量随年龄增加，总有效率为80.9%，平均退热时间为1.85日，症状消失需4日。 2急性菌痢 黄芩素治疗急性菌痢100例，每次Zg，每日服药4次，用药后临床症状消失平均需3.5日，大便镜检转正常平均3.5日，临床治愈需5.3日。 3病毒性肝炎 病毒性肝炎128例（急性肝炎、慢性迁延性肝炎），用黄芩苷注射液4ml（相当生药200g）肌肉注射，或6ml加入10%葡萄糖250ml中静脉点滴，15日为一疗程，共23个疗程，疗效显著。,45,黄 连,46,化学成分,生物碱：小檗碱（黄连素）、黄连碱、掌叶防己碱（巴马亭）、药根碱、表小檗碱、甲基黄连碱、非洲防已碱、木兰花碱等。黄连、三角叶黄连及云连中小檗碱含量均超过4%。,47,药动学,小檗碱口服不易吸收，血中浓度较低，人一次口服0.4g，30分钟后血中含量为100g%左右。季铵型小檗碱不易透过血脑屏障。小檗碱主要经过肝脏代谢，代谢产物经肾脏排泄，尿中原形物较少。,48,1.功效主治相关的药理作用,清热燥湿，泻火解毒，主治湿热痞满，呕吐，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，血热吐衄，目赤吞酸，牙痛，消渴，痈肿迸疮。 外用可治疗湿疹，湿疮，中耳炎等。,49,（1）抗病原体,黄连及小檗碱具有广谱抗菌作用，对多种细菌、结核杆菌及真菌等有抑制或杀灭作用。,抗菌谱及抗菌机制,50,抗菌作用机制,超微结构观察发现，黄连最低杀菌浓度0.66g/ml能引起金黄色葡萄球菌中隔变形、弯曲和粗细不一，在细胞质和拟核中，染色颗粒消失、细胞质变“苍白”，核糖体处出现高电子密度的团块。将石膏样癣苗接种在40%黄连药液培养基中，培育7日后可引起真菌细胞膜明显皱缩，反析人胞浆内，呈愁室样，胞浆内细胞器消失。,破坏细菌结构,51,抑制细菌糖代谢,黄连能抑制酵母菌及细菌糖代谢的中间环节丙酮酸的氧化脱羧过程。,52,抑制核酸、蛋白质合成,小檗碱能干扰肺炎球菌14C-苯丙氨酸、14C-胸腺嘧啶核苷及14C-尿嘧啶核苷的掺入作用，影响核酸代谢。 小檗碱还能抑制霍乱弧菌的RNA和蛋白质合成。,53,耐药性,金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌与福氏痢疾杆菌对小檗碱极易产生耐药性。 黄连及小檗碱在抗菌的同时对耐药菌株的R因子（耐药质粒）有消除作用。 黄连提取物体外能消除具有多重耐药性大肠杆菌E.102株的R因子，经黄连作用24小时，消除率为2.42%，如延长作用时间至 48 小时，其消除率提高至 22.57%。 小檗碱对大肠杆菌及福氏 a痢疾杆菌的R因子也有消除作用。,54,炮制对黄连抗菌作用的影响,酒黄连、姜黄连和萸黄连与黄连比，体外抗绿脓杆菌作用加强，但抗金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、溶血性链球菌、变形杆菌的作用强度无明显变化。,55,配伍对黄连抗菌作用的影响,黄连与黄芩配伍，黄连的抑菌作用未见降低。 黄连与甘草配伍，无论比例如何，配伍后黄连的抑菌作用均呈降低趋势。 当三药同时配伍时，黄连的抑菌作用不变或反增强。 甲氧苄啶对小檗碱的抗菌具有显著性增效作用。,56,（2）抗细菌毒素、抗腹泻,黄连及小聚碱能提高机体对细菌内毒素的耐受能力。黄连能对抗大肠杆菌引起的腹泻；小檗碱能对抗霍乱毒素引起的腹泻，并减轻小肠绒毛的水肿、分泌亢进等炎症反应，降低死亡率。 小檗碱对非感染性腹泻也有对抗作用，如抗蓖麻油及番泻叶引起的腹泻。,57,（3）抗炎、解热,皮下注射小檗碱可抑制二甲苯引起的小鼠耳肿胀。小檗碱对大鼠角叉菜胶性足跖肿胀、慢性棉球肉芽肿均有明显抑制作用。小檗碱可抑制乙酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增高，对组胺引起的大鼠皮肤毛细血管通透性增加也有抑制作用。,小檗碱对急慢性炎症均有抑制作用,58,小檗碱抗炎作用与其抑制炎症过程的某些环节有关 小檗碱能明显抑制趋化因子ZAP诱导的中性粒胞趋化作用，抑制酵母多糖诱导的多形核白细胞化学发光反应，对白细胞系产生的羟自由基及过氧化氢导致的化学发光亦有显著的抑制作用； 静脉滴注小檗碱可明显降低大鼠炎症组织中前列素E2（PGE2）的含量。小檗碱还能明显降低中性粒细胞中磷脂酶A2（PLA2）的活性，减少炎性介质的生成。,59,（4）镇静,小檗碱可使小鼠自发活动减少，作用持续在85分钟以上，对戊巴比妥钠的催眠作用能产生协同效应，可缩短后者引起小鼠睡眠潜伏期，并使睡眠时间延长。 小檗碱、黄连碱均为季铵类的生物碱，因不易透过血脑屏障而中枢抑制作用较弱，叔胺类生物碱，如四氢小檗碱、四氢黄连碱，因易透过血脑屏障而使中枢抑制作用增强。,60,（5）降血糖,黄连水煎液口服可使正常小鼠血糖下降，并呈量效关系。小檗碱能降低正常小鼠血糖，一次给药后24小时内，降血糖作用最强，6小时后作用已减弱。 小檗碱一次灌胃给药对葡萄糖和肾上腺素引起的血糖升高均有降低作用。,61,降糖机制,小檗碱灌胃对小鼠胰岛素分泌及小鼠给葡萄糖负荷后的胰岛素释放均无明显影响，对正常小鼠肝细胞膜胰岛素受体数目及亲和力亦无明显影响，说明小檗碱降血糖与胰岛素释放无关。 小檗碱能降低肝脏和隔肌糖原含量，抑制丙氨酸为底物的糖原异生作用，升高血中乳酸含量 小檗碱降血糖是通过抑制肝脏糖原异生和/或促进外周组织葡萄糖酵解产生的。,62,（6）抗溃疡,黄连及小檗碱具有抗实验性胃溃疡作用 给大鼠灌胃黄连甲醇提取液，对盐酸-乙醇引起的胃黏膜损伤有明显保护作用，小檗碱对大鼠醋酸性胃溃疡有愈合作用。,小檗碱抗溃疡作用与抑制胃酸分泌和抗幽门螺杆菌作用有关。,63,（7）抗肿瘤,黄连及黄连复方对裸鼠鼻咽肿瘤移植瘤有明显治疗作用。小檗碱体外对艾氏腹水癌及淋巴瘤NK/LY细胞有一定抑制作用。黄连杀伤鼻咽癌细胞的作用主要表现为细胞毒作用，而盐酸小檗碱抗胃癌的作用与促进癌细胞分化有关。 小檗碱还能通过抑制癌细胞呼吸，阻碍癌细胞嘌呤和核酸的合成，干扰癌细胞代谢等途径产生抗癌作用。,64,2.其他药理作用,小檗碱在一定剂量范围内，对动物离体心脏及整体心脏均显示出正性肌力作用。 小檗碱在0.1300mol/L的剂量范围内，呈剂量依赖性地增加离体豚鼠乳头状肌收缩力，当浓度达 300mol/L时，乳头状肌收缩力增加50%。 小檗碱对右心房肌也产生正性肌力作用。小檗碱对豚鼠心乳头状肌的等长收缩张力的增强作用可持续达40分钟。,正性肌力作用,65,（1）对心血管功能的影响,小檗碱有抗心力衰竭作用,静脉注射0.l%小檗碱，对静脉滴注戊巴比妥钠引起衰竭的豚鼠心脏可使左心室内压变化最大速率（dp/dt）max上升。 静脉注射和口服小檗碱均可使心衰模型犬心排血量增加，左室舒张末压下降，心率减慢。 小檗碱静脉注射对清醒状态大鼠也有一定的强心作用。,66,机制,小檗碱促进心肌细胞外Ca2+内流，导致细胞内Ca2+浓度增加，其正性肌力作用的机理与增加心肌细胞内Ca2+浓度有关。 值得注意的是，小檗碱用量过大反而抑制心肌收缩力。,67,负性频率作用,小檗碱静脉注射，可使清醒大鼠心率先加快而后缓慢持久地减慢。 小檗碱300mol/L可使离体豚鼠右心房自发节律减慢15%。 小檗碱对肾上腺素引起的心率加快有非竞争性拮抗作用。,68,对心肌电生理特性的影响,小檗碱0.1、1、10、30mol/L能剂量依赖性地降低动作电位4相除极化速率，降低自律性；降低0相除极化最大速率（VmaX）及振幅，减慢传导。延长动作电位时程及有效不应期，消除折返冲动。小檗碱对兔窦房结的抑制作用不被阿托品（lmol/L）所拮抗。,1.对慢反应细胞（兔窦房结、房室结）的影响,69,2.对快反应细胞（右心房界嵴细胞）的影响,较高浓度的小檗碱延长动作电位时程和有效不应期，对动作电位振幅及Vmax的影响不明显。犬静脉注射小檗碱lmg/kg，继以每分钟0.2mg/kg恒速静脉输入，可使心房及心室有效不应期及功能不应期延长。,70,抗心律失常,小檗碱对多种原因诱发的实验性心律失常有对抗作用。小檗碱可使CaC12诱发的小鼠室性早搏（VE）、室性心动过速（VT）、室性纤颤（VF）的发生率降低。增加诱发VE、VT、VF以及心室停搏所需乌头碱的用量。对BaCl2、肾上腺素诱发的大鼠室性心律失常、CaC12-Ach诱发的小鼠房颤（扑）也均有对抗作用，并能提高电刺激所诱发的家兔室颤阈值。,71,小檗碱抗心律失常作用机制,与降低心肌自律性、延长动作电位时程及有效不应期、消除折返有关。哇巴因诱发的心律失常与其抑制Na+，K+-ATP酶，使心肌细胞内Na+增加有关。小檗碱能选择性地对抗哇巴因诱发的动物室性心律失常，提示其抗心律失常作用可能与抑制心肌Na+内流作用有关。大剂量小檗碱可抑制豚鼠心乳头状肌缓慢内向离子电流（Isi），显示Ca2+通道阻滞作用。,72,降压作用,小檗碱静脉给药，对麻醉犬和清醒大鼠均能产生明显的降压作用。降压同时伴后负荷和心率下降，而左室心肌收缩力加强。减慢心率和降低外周阻力是降压作用的主要环节。,73,抗心肌缺血,小檗碱腹腔注射能显著缩小大鼠冠脉结扎后24小时的心肌梗死范围，抑制血清游离脂肪酸的增高，降低梗死后病理性Q波的发生率，对缺血性心肌具有保护作用。,74,（2）抗脑缺血,采用激光多普勒流量仪动态监测软脑膜微循环的变化，发现小檗碱能扩张麻醉小鼠脑膜血管，增加局部血流量。小檗碱能提高动物缺血再灌流早期（120分钟）海马CA1区神经元内线粒体、粗面内质网和高尔基体对缺血的耐受性，减轻缺血再灌流晚期（7天）海马CA1区迟发性神经元死亡程度，降低继发性癫病的发生率，对缺血再灌引起的脑组织损伤有明显的保护作用。,75,（3）抗血小板聚集,小檗碱对ADP、花生四烯酸（AA）、胶原（CO）及钙离子载体（A23187）诱发的家兔血小板聚集和ATP释放均有不同程度的抑制作用。对胶原诱发的聚集和释放抑制最为明显。小檗碱对正常人及血小板高聚集率患者，能使ADP和肾上腺素诱导的血小板聚集率降低。小檗碱抗血小板聚集作用与升高血小板内cAMP水平及Ca2拮抗作用有关。,76,小 结,黄连清热燥湿、泻火解毒功效与其抗病原体、抗内毒素、抗炎、解热、镇静催眠、降血糖、抗溃疡、抗肿瘤等药理作用有关。黄连还具有显著的心血管药理活性，以及抗脑缺血、抗血小板聚集等作用。 小檗碱是黄连的主要有效成分。,77,现代应用,单味黄连及小檗碱治疗细菌性痢疾，疗效肯定。盐酸小檗碱现为治疗痢疾肠炎的常用药。黄连水煎液局部浸泡，治疗有窦道的指骨骨髓炎有效。黄连酒外用滴耳治疗单纯性中耳炎疗效满意。小檗碱口服治疗衣原体或支原体引起的尿道炎，有一定疗效。小檗碱口服治疗慢性胆囊炎，30天1个疗程，共3个疗程，疗效显著。,1.感染性疾病,78,2.心脑血管性疾病,小檗碱口服疗室性早搏和房性早搏，平均疗程25日，对室早的总有效率为67.9%，对房早的总有效率为81.8%。小檗碱治疗抗心律失常西药效差的室早、房早、结早、房颤，均有明显疗效。小檗碱口服治疗-期高血压病有效。盐酸小檗碱（1200mg/日）治疗动脉硬化性脑梗塞患者，疗效与阿司匹林(50mg/日)相似。小檗碱口服，治疗高脂血症，疗程8周，能降低TC，TG，提高HDL-C，作用与多烯康、月见草油无显著差别。,79,3.糖尿病,小檗碱片口服治疗 型糖尿病，降血糖作用可靠，病程短，疗效好，无毒副作用。,4.烧伤将无菌敷料蘸黄连煎液覆盖创面，治疗度烧伤，用药但12-23日，均获痊愈。,80,5.胃及十二指肠溃疡、萎缩性胃炎,小檗碱口服有效。与维酶素、雷尼替丁三联治疗幽门螺旋杆菌阳性十二指肠球部溃疡。,81,不良反应,小檗碱口服给药时毒性很小，大剂量（15mg/kg）静脉注射可使麻醉兔出现心脏抑制，在16只兔中有 4只兔出现结性心律，心脏的传导系统严重受抑。以 0.l%小檗碱给犬静脉恒速滴注，小剂量时兴奋心脏，滴注至180270分钟时，血压下降，心脏抑制而死亡。小鼠腹腔注射盐酸小檗碱，半数致死量（LD50）为24.3mg/kg，灌胃给药LD50为392mg/kg。,82,金银花,83,化学成分,绿原酸类化合物 绿原酸和异绿原酸黄酮类化合物 木犀草素、木犀草素-7-葡萄糖苷、忍冬苷其他 肌醇、挥发油、皂苷,84,药理作用,清热解毒，主治外感发热、疮痈疖肿、热毒泻痢。,1.与功效主治相关的药理作用,85,（1）抗病原微生物,广谱抗菌作用体外对多种革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌，革兰阴性菌如痢疾杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、百日咳杆菌、绿脓杆菌、脑膜炎双球菌、淋球菌等有不同程度的抑制作用。对结核杆菌也等有一定的抑制作用。,86,体内抗菌作用能降低绿脓杆菌感染小鼠死亡率，减轻大肠杆菌引起的实验性腹膜炎。金银花与连翘、青霉素等合用，抗菌作用互补或增强。绿原酸和异绿原酸是金银花重要的抗菌成分。,87,水提物体内及体外抗病毒,体外实验显示金银花能抑制流感病毒京科68-l株、孤儿病毒ECHO1、单纯疱疹病毒等所致细胞病变。体内给药能提高动物抗病毒感染能力，减轻炎症反应，降低死亡率。,88,（2）抗内毒素,金银花可减少内毒素引起的小鼠死亡数，对内毒素引起的发热有解热作用，并加速内毒素从血中清除。,89,（3）抗炎、解热,对角叉菜胶和新鲜鸡蛋清引起的大鼠足跖肿胀有明显抑制作用。对大鼠巴豆油性肉芽囊肿也有抑制作用，能减少炎性渗出和肉芽增生。,90,（4）提高非特异性免疫功能,提高小鼠腹腔炎性细胞及外周血白细胞的吞噬能力，增加小鼠血清溶菌酶的活性，提高机体非特异性免疫功能。,91,2.其他药理作用,绿原酸类化合物有明显的利胆作用，煎剂能减少胆固醇在肠道的吸收。绿原酸能缩短凝血及出血时间，有止血作用。金银花醇提物对小鼠、犬、猴等均有抗早孕作用。金银花水及醇浸液对肉瘤和艾氏腹水癌有一定的细胞毒作用。,92,小 结,金银花清热解毒功效与抗病原微生物、抗内毒素、抗炎、解热及提高机体免疫功能有关。 绿原酸及异绿原酸是其主要有效成分。,93,现代应用,1. 急性上呼吸道感染 金银花及其多种复方制剂广泛用于治疗感冒、流感、上呼吸道感染等，退热快，疗效明显。2. 小儿肺炎 金银花注射液或与黄芩配伍。,94,3. 急性扁桃体炎 金银花注射液治疗55例，使体温较快下降，局部红肿渗出等炎症反应消退。 4. 其他 金银花与黄连、黄芩、连翘等配伍治疗多种感染性疾病，如急性菌痢、皮肤化脓性感染、急慢性湿疹、钩端螺旋体病等。,95,不良反应,金银花不良反应较少，含金银花注射液可引起过敏反应。,96,大青叶板蓝根,97,化学成分,大青叶 菘蓝苷、靛蓝、靛玉红、色胺酮、挥发油等。靛蓝为菘蓝苷的水解物。板蓝根 靛蓝、靛玉红（不及大青叶含量高）、多糖。,98,药理作用,1.与功效主治相关的药理作用 清热解毒、凉血消斑，主治热毒入血，发斑神昏，咽喉肿痛，丹毒口疮。,99,（1）抗病原微生物,大青叶对多种细菌如金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌，以及伤寒杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、痢疾杆菌等均有抑制作用。抑制乙型脑炎病毒、腮腺炎病毒及钩端螺旋体等。色胺酮对多种致病性皮肤真菌有抑制作用。板蓝根对细菌、病毒、钩端螺旋体、真菌等多种病原微生物有抑制作用。,100,板蓝根抗病毒作用显著体外或体内对多种病毒均有抑制作用，如能抑制流感病毒增殖，延缓流感病毒、腺病毒对人胚肾原代单层上皮细胞的损伤作用。板蓝很注射液于体外对出血热肾病综合征病毒（HFRSV）有杀灭作用。靛蓝、靛玉红是抗病原微生物的有效成分。,101,（2）提高机体免疫功能,板蓝根多糖腹腔注射能明显提高小鼠免疫功能增加正常小鼠脾脏重量，并可对抗氢化可的松所致脾脏萎缩，但对胸腺无明显影响。增加正常小鼠外用血白细胞、淋巴细胞数及ANAE阳性淋巴细胞数，并可对抗氢化可的松的抑制作用。提高网状内皮系统的吞噬能力，促进炭粒廓清。促进溶血素抗体生成。增强二硝基氟苯诱导的小鼠迟发型变态反应等。,102,（3）保肝,大青叶与板蓝根具有显著的保肝作用，靛蓝混悬液灌胃对四氯化碳引起的动物肝损伤有明显保护作用。,103,2.其他药理作用,板蓝根注射液、靛玉红抗白血病。,104,小 结,大青叶与板蓝根清热解毒、凉血消斑功效，主要与抗病原微生物、提高机体免疫功能、保肝等药理作用有关。 靛蓝、靛玉红是其主要有效成分。,105,现代应用,1. 上呼吸道感染 板蓝根对病毒性感冒退热效果显著。常用制剂有板蓝根片、板蓝根冲剂、板蓝根注射液。2. 扁桃体炎、咽炎 治疗慢性滤泡性咽炎、干燥性咽炎、慢性扁桃体炎。3. 急性传染性肝炎 大青叶煎剂、板蓝根各种制剂均为常用，能明显缓解症状，促进肝功能好转。,106,4. 流行性乙型脑炎及流行性脑脊髓膜炎 大青叶、板蓝根，或与其他清热药配伍应用，可使体温下降、症状改善。大青叶与板蓝根及各种板蓝根制剂，也常用于带状疱疹、单纯疱疹、疱疹性口腔炎等病毒感染性疾病。,107,不良反应,大青叶与板蓝根口服不良反应较少，偶有胃肠道反应。注射液有过敏反应。,108,知 母,109,化学成分,多种甾体皂苷（约含6%） 知母皂苷A-、A-、A-、A-、B-及B-，皂苷元为菝葜皂苷元。,110,药理作用,清热泻火，生津润燥，主治外感热病，高热烦渴，肺热燥咳，骨蒸潮热，内热消渴，肠燥便秘。,1.与功效主治相关的药理作用,111,（1）抗病原微生物,体外试验，知母对伤寒杆菌、痢疾杆菌、白喉杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌等有一定抑制作用。知母乙醇、乙醚提取物对结核杆菌H37RV有较强的抑制作用，皂苷无作用。实验性结核杆菌感染小鼠饲含知母饲料可使肺部病变减轻。芒果苷是抗结核杆菌的有效成分。,112,（2）解热,知母皮下注射对大肠杆菌所致的家兔高热有明显的预防和治疗作用。 解热慢而持久。,113,解热机理,通过抑制与产热有关的细胞膜上Na，K-ATP酶，使产热减少整体试验中给予甲状腺素可致大鼠肝、肾及小肠黏膜Na，K-ATP酶显著升高，同时灌服菝葜皂苷元25mg/只，可使其恢复正常水平。由于钠泵在肠黏膜上皮及肾曲小管中均能促进水分吸收，钠泵活性过高可引起产热增加，大便干结，尿短赤等而与阴虚内热证相符，故认为知母滋阴清热功效与其抑制钠活性，使产热减少有关。解热的有效成分是菝葜皂苷元、知母皂苷。,114,（3）抗炎,芒果苷50mg/kg灌胃或腹腔注射，对角叉菜胶所致大鼠足跖水肿及棉球肉芽肿有显著抑制作用。,115,（4）对交感神经和受体功能的影响,阴虚病人多巴胺-羟化酶活性增强、受体-cAMP系统功能偏亢。知母及其皂苷元能使血、脑、肾上腺中多巴胺-羟化酶活性降低，NA合成和释放减少。抑制过快的受体蛋白质合成，下调过多的受体。使阴虚模型动物脑、肾中受体功能下降，血中cAMP含量减少。调节受体和M受体功能，使恢复正常。,116,（5）降血糖,水提物和多糖对正常家兔有降血糖作用。对四氧嘧啶糖尿病家兔和小鼠以及胰岛素抗血清所致糖尿病鼠有更明显的降血糖作用，并可使小鼠尿中酮体减少。对正常大鼠葡萄糖氧化无促进作用，但能促进横膈、脂肪组织对葡萄糖的摄取，使演膈中糖原含量增加，但肝糖原含量下降。降血糖有效成分为知母聚糖A、B、C、D。,117,2.其他药理作用,（1）改善学习记忆 改善学习记忆能力不是通过兴奋M受体或抑制ChE。,118,（2）对肾上腺皮质及皮质激素的影响,保护肾上腺皮质，减轻糖皮质激素的副作用。使同服地塞米松的家兔血浆中皮质酮含量明显上升，其作用机理与抑制肾上腺皮质激素在肝中的分解代谢有关。对豚鼠垂体和肾上腺组织形态无明显影响，但可减轻或部分逆转长期给予皮质激素所致垂体、肾上腺的组织形态学变化。拮抗正常人服用地塞米松所致血皮质醇分泌高峰的抑制，对肾病综合征病人可明显减轻激素所致满月脸、兴奋、失眠等副作用，但不影响疗效。,119,（3）抗癌,知母皂苷对人肝癌移植裸鼠模型有一定的抑制作用，其作用主要不在于对肿瘤的直接抑制，而是对宿主代谢的调节和纠正。由于恶性肿瘤与细胞膜钠泵密切相关，肿瘤细胞和宿主细胞中钠泵活性均明显增高。知母能显著抑制Na，K-ATP酶，有助于癌瘤生长的抑制和宿主的存活，也有助于减少机体能量消耗。,120,小 结,知母清热泻火功效相关的药理作用为抗病原微生物、解热、抗炎、对交感神经和受体功能的调节等作用。主要有效成分是知母皂苷及皂苷元。与知母生津润燥功效相关的药理作用为降血糖等作用。主要有效成分为知母聚糖。知母改善学习记忆、对肾上腺皮质及肾上腺皮质激素的调节、抗癌等作用，则是其现代研究进展。,121,现代应用,1. 急性传染病、感染性疾病 知母配伍石膏（白虎汤）等治疗流行性出血热、肺炎、流行性脑膜炎、乙型脑炎、钩端螺旋体病等。2. 糖尿病 与天花粉、麦冬等配伍。3. 肺结核潮热或肺热咳嗽 单用，肺热咳嗽用二母散。 4. 前列腺肥大症 与黄柏等配伍。,122,课后思考,1清热药“清解内热”的功效与哪些药理作用有关？2金银花的主要药理作用如何？3黄芩保肝利胆作用表现在哪些方面？其解毒作用机理如何？4黄芩对血压有何影响？分析其作用机理。,123,5黄芩抗过敏作用表现在哪些方面？其作用机理如何？6黄连“清解内热”的药理学基础如何？其作用机理如何？7与知母“清热除烦”功效相关的药理作用有哪些？作用机理是什么？8除与“清解内热”相关作用以外，黄连还具有什么作用？,124,第十三章 消食药,125,了解莱菔子的主要功效、药理作用,消食药概念,凡以消食化积为主要功效的药物，称消食药。消食药具有消食导滞，促进消化的功效，此外还具有健脾益胃的作用。适用于食滞中阻引起的院腹胀满，不思饮食，暖气吞酸，恶心呕吐，舌质淡红，脉弦滑，以及脾胃虚弱等证。,126,消食药的主要药理作用,消化酶作用,维生素作用,促进消化液分泌,1.助消化作用,127,消食药的主要药理作用,（1）消化酶作用： 消食药通过所含消化酶、维生素产生助消化作用，也能通过促进胃液的分泌，提高消化能力。山楂、神曲含有脂肪酶，有利于脂肪的消化。麦芽、谷芽中淀粉酶活性较高，能促进碳水化合物的消化。,128,消食药的主要药理作用,（2）维生素作用： 促进消化。山楂、麦芽、神曲等含丰富维生素，可提高食欲、促进消化。,129,消食药的主要药理作用,（3）促进消化液分泌： 鸡内金能促进胃液和胃酸的分泌，胃液分泌量较正常提高30%37%，总酸增加25%75%。山楂也有明显的促进胃液和胃酸分泌的作用。,130,消食药的主要药理作用,2.调节胃肠运动 消食药对胃肠运动有不同的影响。鸡内金、莱菔子对胃肠运动有促进作用，鸡内金能增强胃运动，促进胃排空。莱菔子能加强免离体回肠的节律性收缩。消食药增强胃肠运动有利于消除胃肠积气，改善服满症状。,131,132,第二节 常用药物,山 楂,山楂为蔷薇科植物山里红 Crataegus pinnatifida Bge. var. major N. E. Br. 或山楂 Crataegus pinnatifida Bge.的干燥成熟果实。,133,主要成分,磷,铁,锌,有机酸山楂酸枸橼酸琥珀酸绿原酸咖啡酸苹果酸熊果酸齐墩果酸,黄酮类槲皮素牡荆素槲皮甙芦 丁,维生素类,脂肪酶,134,1.与功效主治相关的药理作用,（1）助消化 山楂含柠檬酸、山楂酸、熊果酸等多种有机酸，口服后能增加胃液酸度，提高胃蛋白酶活性，促进蛋白质的消化。山楂味酸，还能促进胃液的分泌。山楂中含脂肪酶，能促进脂肪的消化。山楂对胃肠运动功能具有一定调节作用，能增强大鼠松弛状态胃平滑肌的收缩，而对乙酰胆碱及钡离子引起免、鼠离体胃肠平滑肌收缩具有明显抑制作用。,135,1.与功效主治相关的药理作用,抗心肌缺血,抗心律失常,强心,降压,136,（2）对心血管系统的作用,1.与功效主治相关的药理作用,抗心肌缺血 山楂流浸膏对垂体后叶素、异丙肾上腺素所致急性心肌缺血均有保护作用。山楂聚合黄酮对实验性免急性心肌缺血有保护作用，对结扎冠状动脉前降支引起的S-T段降低程度及 S-T段异常抬高数和病理性Q波出现数均有着明显的抑制。山楂聚合黄酮能缩小兔实验性心肌梗死范围。山楂浸膏及总黄酮苷给犬静脉注射，可使冠脉血流量增加达37.5%。,137,1.与功效主治相关的药理作用,抗心律失常 山楂黄酮能对抗乌头碱引起的家兔心律失常。山楂抗心律失常作用类似型抗心律失常药物，即能延长动作电位时程和有效不应期，山楂提取物能够延长离体灌流心脏的不应期，并延长豚鼠乳突肌动作电位时程。,138,1.与功效主治相关的药理作用,强心 山楂提取物对离体和在体赡炼心脏有强心作用，作用维持时间较长。山楂中黄酮类化合物3，4，5，7-四羟基黄酮-7-葡萄糖苷和芦丁，具有正性肌力作用。山楂黄酮类化合物对心肌