18AA氨基酸工艺规程

1 77 文件内容 1 关键控制点 02 2 生产处方 依据 配制量 有效 期 05 3 生产工艺流程图 07 4 操作过程及工艺条件 08 5 工艺卫生和环境 22 6 工艺过程中所需的 SOP 名称 32 7 原辅料 待包装产品 成品的质量标准及贮藏条件 33 8 中间控制的方法及标准 60 9 成品容器 包装材料的要求 包材复印件 产品贮存方法 65 10 原辅料消耗定额 技术经济指标 物料平衡各项指标的计算方法 68 11 主要设备一览表 71 12 附页 75 分发部门 公司档案室 质量控制部 QA 制造部 生产车间 机密等级 机密 2 77 1 关键控制点 1 1 安全关键控制点 1 1 1 必须按岗位要求穿 戴劳动防护用品 1 1 2 必须严格执行新工人 包括厂内调动人员 三级安全教育制度 不经教育学习 不 熟悉操作人员不得独立开机操作 1 1 3 车间内严禁烟火 对易燃易爆物品操作时要特别注意远离火源 有明火时要专人 管理 1 1 4 操作人员要时刻注意机器运行情况 经常进行维护保养 但是在设备运转时 不 得进行维护保养操作 必须关掉电源 停机后进行维护 1 1 5 注意电器安全 潮湿有水的手不得触及电门 开关等危险电器 禁止用水冲洗电气 设备 1 1 6 操作者不得擅自离岗 工作完毕下班时要检查设备 电源 电器 蒸汽阀门等 妥善处理后再离开岗位 1 2 工艺关键控制点 1 2 1 洗塞 操作前 30 分钟开启 A 级层流 超洗 3 分钟 漂洗 25 分钟 检查可见异 物合格 洗塞水温不得超过 40 胶塞清洗后存放时间不得超过 12 小时 每天剩余 胶塞经 121 恒温 30 分钟灭菌后放置 转天漂洗合格后使用 1 2 2 称料 每天使用标准砝码校对所用电子秤的零点状态 称量前将干燥洁净的空 桶用电子秤称量 校准称料桶皮重后方可称料 外复核员在 LMIS6 0 物流管理系统中 打印称量相关记录 并逐桶核对原辅料批号 装入密封箱内 并逐箱粘贴密封箱标识 3 77 签 1 2 3 复称 电子称经过计量合格 每天首次称量前 电子秤用标准砝码进行校对 按照物流称料原始记录清点原料桶数 应与记录上一致 然后根据生产指令单对传递 来的原辅料名称 重量进行复称 将打印条签注操作人姓名 日期 粘贴于复称原始 记录上 原辅料复称必须由双人复称 1 2 4 配制 以配制 10000ml 为例 在稀配罐中取注射用水约 1500 2000ml 总量的 15 20 温度控制在 40 45 间 罐内充氮气 先投固体 NaOH13g 于一个小桶内 加少量水溶解后倒入罐内 再取 0 5gNaOH 于小桶中 稀释至 60 80ml 左右 投入胱 氨酸 使其全溶后继续投入酪氨酸使之溶解完全倒入罐中 继续投入盐酸精氨酸 盐 酸赖氨酸溶解 补水约 5000 8000ml 严格控温在 45 50 之间 将上述药液缓缓 升温至 50 60 之间 顺序投入亮氨酸 异亮氨酸 缬氨酸 甲硫氨酸 苏氨酸 丙 氨酸 脯氨酸 丝氨酸 门冬氨酸 谷氨酸 甘氨酸 苯丙氨酸 盐酸组氨酸 亦使 之完全溶解 取少量水将亚硫酸氢钠溶解后倒入罐中继续投入色氨酸 山梨醇 充分 搅拌 使完全溶解 补水至 10000ml 测 pH 值如偏低 用 NaOH 配成 10 浓度调 pH 值 在 6 3 6 6 之间 如超过此范围可用适量 10 HCl 溶液调节 应尽量避免回调 冷 却降温在 35 40 之间 加入 0 1 g ml 药用炭搅拌均匀 放置 15 分钟 药液依 次经钛棒 0 45 m 微孔过滤器 0 22 m 微孔折叠滤器循环过滤 15 分钟 检查可见异 物合格 检测 pH 值含量合格后方可灌封 1 2 5 洗瓶 最终洗瓶水经 0 22 m 终端除菌过滤 检查喷嘴位置 水量应符合规定 检查洗瓶水可见异物合格 1 2 6 灌封 提前 30 分钟开启灌封 A 级层流 灌封前检查可见异物 装量合格 灌封 时至少每 1 小时对药液进行可见异物 装量检查 检查轧盖质量及严密性 灌封结 4 77 束后至灭菌开始放置时间不得超过 6 小时 1 2 7 灭菌 更换探针须经冰 油浴校验 250ml 105 1 灭菌 30 分钟 喷淋 70 出锅 500ml 105 1 灭菌 40 分钟 喷淋 70 出锅 不得超载灭菌 升温 时间不低于 15 分钟 1 2 8 包装 检查灭菌车上品种的品名 规格 批号 数量无误后上瓶 由灯检工检 查可见异物 装量 外观等合格后进行包装 要求标签粘贴整齐 歪斜度不得超过 3mm 装箱数量准确 批号正确清晰 包装规格 250ml 每 5 支为一组进行吸塑 每 30 支装一箱 500ml 每 4 支为一组进行吸塑 每 20 支装一箱 一张说明书 一张合 格证 上下封箱 以 井 字形打包 箱皮外侧粘贴电子监管码 每箱 2 张 同号 正面 侧面各 1 张 2 生产处方 依据 配制量 有效期 2 1 产品名称和产品代码 2 1 1 产品名称 复方氨基酸注射液 18AA 2 1 2 产品代码 250ml D16 500ml D17 2 2 产品剂型 规格 批准文号 2 2 1 产品剂型 玻璃瓶装大容量注射剂 2 2 2 规格 产品规格 250ml 12 5g 按总氨基酸计 包装规格 30 支 箱 产品规格 500ml 25 0g 按总氨基酸计 包装规格 20 支 箱 2 2 3 批准文号 250ml 国药准字 H12020604 500ml 国药准字 H12020605 2 3 处方 所用原辅料清单 原辅料原辅料代码 每 10000ml 的用量 每 2100000ml 的用量 kg 每 2300000ml 的用量 kg 每 2800000ml 的用量 kg 5 77 胱氨酸 014651 0g 0 210 0 230 0 280 酪氨酸 014622 50g 0 525 0 575 0 700 盐酸精氨酸 0145150 0g 10 500 11 500 14 000 盐酸赖氨酸 0145543 0 g 9 030 9 890 12 040 亮氨酸 0143949 0 g 10 290 11 270 13 720 异亮氨酸 0143435 2 g 7 392 8 096 9 856 缬氨酸 0144336 0 g 7 560 8 280 10 080 甲硫氨酸 0144422 5 g 4 725 5 175 6 300 苏氨酸 0145825 0 g 5 250 5 750 7 000 丙氨酸 0146020 0 g 4 200 4 600 5 600 脯氨酸 01461 10 3 g 已补 3 2 163 2 369 2 884 丝氨酸 0143510 0 g 2 100 2 300 2 800 门冬氨酸 0144225 0 g 5 250 5 750 7 000 谷氨酸 014297 50 g 1 575 1 725 2 100 甘氨酸 0145476 0 g 15 960 17 480 21 280 苯丙氨酸 0144853 3 g 11 193 12 259 14 924 盐酸组氨酸 01436 25 5 g 已补 2 5 355 5 865 7 140 色氨酸 01438 10 9 g 已补 21 2 289 2 507 3 052 山梨醇 0968500 g 105 000 115 000 140 000 亚硫酸氢纳 01175 0 g 1 050 1 150 1 400 氢氧化钠 085 13 15g 2 73 3 15 2 99 3 45 3 64 4 2 药用炭 051610g 2 100 2 300 2 800 注射用水无加至 10000ml 加至 2100000ml 加至 2300000ml 加至 2800000ml 氮气 0642 盐酸 0005 适量适量适量适量 2 4 依据 国家药品标准 WS1 XG 002 2011 6 77 2 5 常用配制量 210 万 ml 230 万 ml 280 万 ml 2 6 有效期 24 个月 3 生产工艺流程图 玻璃瓶输液工艺流程图 化验合格后 检查可见异物 注射用水 注射液用卤化 丁基橡胶塞 玻璃输液瓶 原辅料 配 制 过 滤 灌装 上 塞 灭菌 超声波处理 铝 盖 轧 盖 D 级区C 级区A 级区 灯检 包装 入 库 洗塞 称量 纯化水 过滤 过滤 过滤 每周一次全检 检查 pH 值 含量 可见异物 装量检查 化验 设定灭菌温度 时间 一次精洗 二次精洗 复称 7 77 流程图中 为生产过程中工艺质量控制点 4 操作过程及工艺条件 4 1 胶塞清洗 玻璃瓶输液生产线 C 级区 局部 A 级 4 1 1 检查胶塞化验单 核对品名 批号 生产厂家与化验单一致后 方可进入洗塞 程序 在存塞室去掉箱皮 检查塑料袋无破损后用消毒液擦拭去尘 紫外灯照射 30 分钟后经传递窗运进洗塞室 在 C 级区下打开第一层塑料包装袋 在 A 级区内再打开 第二层塑料包装袋后投塞 胶塞内包装如有破损不得使用 取样口除外 4 1 2 用经钛棒脱炭并经 0 45 m 微孔滤器 以及 0 22 m 终端过滤器过滤的水温不得 超过 40 的注射用水在胶塞清洗机中清洗胶塞 水位没过超声波发生器后 用三角瓶 取水样验可见异物合格后方可投塞 开启压缩空气截门 进水截门 目测胶塞在水中 应翻滚且溢流口有水流出 开启超声波超洗 3 分钟后 用上水管由上至下冲洗胶塞 1 分钟 再漂洗 25 分钟 用三角瓶接洗塞水 检查可见异物合格后 将洗好的胶塞放 入塑料桶中加盖密闭 A 级下保存备用 清洗后的胶塞放置时间不超过 12 小时 每天 剩余胶塞需经 121 1 30 分钟灭菌 使用前应按上述方法处理后方可使用 4 1 3 胶塞清洗机洗涤数量范围 6000 个 胶塞规格 26 6 4 2 配制工序 以配制 10000ml 为例 4 2 1 称料 物流中心 C 级区 4 2 1 1 称料准备 4 2 1 1 1 调度员在 LMIS6 0 物流管理系统中输入用户名 密码 索取制造部下达的 生产指令 下达出库任务 库管员在九州通 LMIS6 0 物流管理系统中输入用户名 密 8 77 码 登陆系统索取出库下架单 按照下架单标明的地址指导下架员将原辅料下架 并 将下架单粘贴在原辅料外包装上 由下架员送至分料中心备货区 4 2 1 1 2 分料中心外复核员在备货区与库管员核准该种原辅料外包装上的下架单与 该种原辅料信息相一致 方可接收物料 4 2 1 1 3 外复核员将接收的原辅料逐桶清洁后推入气闸间 紫外线灯照射 30 分钟 4 2 1 1 4 称料员从称料间里侧打开气闸门 将原辅料推入称料间 并在电脑系统中 输入 用户代码 和 用户口令 进入称量系统 称量任务显示 界面 点击 索取 按钮 跳转到 索取称量任务 子界面中 索取称量作业任务 4 2 1 1 5 称料员启动称量单元捕尘器 准备原辅料的盛装器具 并保持器具干燥洁 净 4 2 1 2 称料操作 4 2 1 2 1 称料员在称量前应用标准砝码进行电子秤的校准 确认无误后方可进行桶 皮称量 在系统确定桶的皮重后再进行原辅料的称量工作 4 2 1 2 2 称料员使用称料勺缓慢将原辅料倒到称量桶内 双人抬到电子称上称量 4 2 1 2 3 称料员按照电脑中生产指令提示进行称量 经双人复核确保称量工作准确 无误后 点击电脑上 确认 按钮 称量系统将提示 确认成功 并自动弹出 称 量出库标签 称料员将标签粘贴在称量桶上 扣紧称量桶密封盖 再用干净毛巾擦 净外壁污渍 当前品种称量结束后 实际称重 值进行保存 将已称量结束的原料 桶送入气闸间 4 2 1 2 4 外复核员从气闸间取出该品种原料桶 按照称量出库标签上的批号装入相 应的密封箱内 待该批产品所有称量任务执行完毕后 在系统中输入用户名 密码 登录系统 打印称量原始记录和密封箱标签 将标签贴在密封箱外 将称量原始记录 9 77 一式四份 交由配送调度签收 4 2 1 2 5 称料员进行清场清洁工作 将与本品种有关的称量器具 称量台 电子秤 清洁干净 将废弃物清理干净后放到指定位置 移出称料间 4 2 1 2 6 称料员将剩余的原辅料密封好 贴上余料回库单 推出放入气闸室 准备 回库 以免造成混料 4 2 1 3 装运物料 牵引车司机按照调度员指令将物料送往生产车间 牵引车到达后 由叉车驾驶员将物料从牵引车叉送至指定位置 牵引车驾驶员与该车间的材料员进行 交接 材料员按照出库计划单 一式四联 上的信息逐一核对 核对无误后在出库计 划单上签字 至此运送物料作业完成 4 2 2 复称 玻璃瓶输液生产线 D 级区 4 2 2 1 检查电子称应在检定周期内 清洁无异物 零点准确 对电子称进行校准 校准无异常后 填写电子称校准记录 4 2 2 2 调剂组人员将原料放在存料室 检查桶外包装情况应完好 若有问题及时与 物流中心联系 开启紫外灯照射 30 分钟然后通过传递窗 把物料桶搬入复称室进行 复称 4 2 2 3 调剂组操作人员首先清点原料桶数 应与称料记录上一致 然后根据生产指 令单对传递来的原辅料名称 重量进行复称 原辅料复称必须由双人复称 复称程序 按生产指令将原料桶放于电子秤上 显示毛重 同时说出原料名称 按照桶皮上标 示的重量输入电子秤后按 去皮 此时显示净重 另一人拿生产指令核对原辅料重 量和电子称上显示的重量 核对无误后打印 然后复称下一种原料 将打印条粘贴于 原始记录上 做为原始凭证备查 4 2 3 配制 玻璃瓶输液生产线 C 级区 以配制量 10000ml 为例 10 77 4 2 3 1 配制 在稀配罐中取注射用水约 1500 2000ml 总量的 15 20 温度控制 在 40 45 间 罐内充氮气 先投固体 NaOH13g 于一个小桶内 加少量水溶解后倒入 罐内 再取 0 5gNaOH 于小桶中 稀释至 60 80ml 左右 投入胱氨酸 使其全溶后继 续投入酪氨酸使之溶解完全倒入罐中 继续投入盐酸精氨酸 盐酸赖氨酸溶解 补水 约 5000 8000ml 严格控温在 45 50 之间 将上述药液缓缓升温至 50 60 之间 顺序投入亮氨酸 异亮氨酸 缬氨酸 甲硫氨酸 苏氨酸 丙氨酸 脯氨酸 丝氨酸 门冬氨酸 谷氨酸 甘氨酸 苯丙氨酸 盐酸组氨酸 亦使之完全溶解 取少量水将 亚硫酸氢钠溶解后倒入罐中继续投入色氨酸 山梨醇 充分搅拌 使完全溶解 补水 至 10000ml 测 pH 值如偏低 用 NaOH 配成 10 浓度调 pH 值在 6 3 6 6 之间 如超 过此范围可用适量 10 HCl 溶液调节 应尽量避免回调 冷却降温在 35 40 之间 加入 0 1 g ml 药用炭搅拌均匀 放置 15 分钟 药液依次经钛棒 0 45 m 微孔过 滤器 0 22 m 微孔终端过滤器循环过滤 15 分钟 检查可见异物合格 检测 pH 值含量 合格后方可灌封 药液从稀配开始到灭菌开始 放置时间不超过 10 小时 4 2 3 2 可见异物检查 用具塞三角瓶从取样口取药液三次 每次约 50ml 冲净三角 瓶和瓶塞 再取药液约 250ml 立即盖上瓶塞检查可见异物 药液检查可见异物合格后 方可供药给灌封 4 2 3 3 终端滤芯使用前后进行起泡点检测 0 22 m 滤芯应 0 30MPa 当起泡点压 力低于此范围及时更换滤芯 与药液直接接触的氮气需经终端过滤 氮气压力应保持 在 0 03MPa 4 2 3 4 在灌封过程中 调剂人员需随时调节自回流和高位罐回流以保证高位罐液位 稳定 保证产品装量的需要 给药期间随时检查供药系统 不得跑 冒 滴 漏 4 2 3 5 容器具清洗 灭菌 11 77 4 2 3 5 1 生产结束后处理 调配罐进行在线清洗 灭菌 灭菌压力 0 05 MPa 灭菌温度 恒温 110 1 70 分钟 灭菌后封闭全部截门 使整套管路处于封闭状 态 备用 灭菌后存放时间不超过 24 小时 将终端滤芯清洗后拆下 放入不锈钢专用槽中 加入注射用水没过滤芯 送入灭 菌锅内 121 1 恒温 30 分钟灭菌 备用 灭菌后存放时间不超过 24 小时 将钛滤器上 下接口拆开 将出口与注射用水管路连接 反顶罐内积炭及钛棒内 残留药液 清洗完毕后在线灭菌 121 1 30 分钟 备用 灭菌后存放时间不超过 24 小时 4 2 3 5 2 生产前处理 将双氧水槽内管路 薄膜滤器 高位罐等捞出 用注射用水 冲净 按照生产要求与调配罐 钛滤器 终端滤器 灌药机连接 用注射用水约 50 万毫升进行在线冲洗 4 3 理瓶 粗洗 玻璃瓶输液生产线一般区 精洗 玻璃瓶输液生产线 C 级区 4 3 1 理瓶 检查玻璃瓶化验单 核对品名 批号 规格 生产厂家应与报告单一致 去掉瓶子外包装将瓶子放入集瓶台 玻璃瓶应无色透明 允许轻微黄色或轻微绿色 按下理瓶机上的绿黑色按钮 启动理瓶机和传送带 观察瓶口内径应光滑平整 将瓶 口不圆 破口 有飞刺 破箍 裂纹 凸出 凹下 结石等不合格和明显大小及异型 的玻璃输液瓶剔除 将合格瓶放在传送带上送至立式输瓶机处 生产结束后 按下理 瓶机上的红色按钮 停止理瓶机 4 3 2 粗洗 4 3 2 1 将超声波淋洗截门打开 使饮用水能够淋洗到玻璃瓶外壁 下出口截门开启 1 4 此水应为活水 检查清洗槽内的水应没过超声波发生器 水量应能正常溢流 防止清洗机空载而受损 检查 3 台超声波发生器是否能正常开启 12 77 4 3 2 2 将控制柜总开关扳到 1 按 超声启动 绿色按钮 按 传送带开 绿色按 钮 待瓶子充满传送带后 按 主机启动 绿色按钮 超声波发生器红色指示灯亮 超声波洗瓶开始 调整 工作 调整 旋钮 左旋减速 右旋加速 至合适的位置 停机时先按 主机停止 红色按钮 输瓶停止 红色按钮 再按 超声停止 红色 按钮 生产结束后 将控制柜总开关扳到 0 位 调整超洗机速度与精洗机保持一 致 不得过快或过慢 4 3 2 3 洗瓶中检查输液瓶的质量 将不合格的输液瓶挑出 放到指定地点 洗瓶中 每小时检查水位应符合规定 并检查水质情况 目测无浑浊 视浑浊程度开启下口截 门及来水截门 增大进出水或停机换水 4 3 3 精洗 4 3 3 1 每日在纯化水储罐 注射用水储罐各加药用炭 200g 储水罐内注射用水温度 应在 30 60 打开纯化水及注射用水截门 将控制箱总开关扳到 1 检查洗瓶一 二次过滤水装置是否合格 一次水是经钛棒及 0 45 m 微孔滤器过滤的纯化水 二 次水是经钛棒 0 45 m 微孔滤器及 0 22 m 终端过滤器过滤的注射用水 输液瓶经 一次水两次喷淋 二次水两次喷淋后送至灌药处 灌药前检查二次水的可见异物 可 见异物合格后 通过灌药机灌 16 瓶二次水检查可见异物 合格后方可灌药 4 3 3 2 开启一 二次水泵 按 输瓶启动 绿色按钮 精洗机传送带启动 待粗洗 瓶数量达到传送带一半时按 主机启动 绿色按钮 洗瓶中随时检查输液瓶的质量 将不合格玻璃瓶剔除并放到指定地点处理 调整 工作 调整 至相应的指数 使洗 瓶机速度与灌药机保持一致 不得过快或过慢 洗瓶机每次进瓶数量 250ml 为 11 个 500ml 为 9 个 4 3 3 3 生产中检查水量 使脱炭后的纯化水和注射用水通过针头喷射到瓶底 水流 13 77 出时要覆盖瓶体内壁 检查针头位置 使滚筒旋转一周 逐行检查 要求每个针头与 瓶口对正 4 4 灌封 玻璃瓶输液生产线 C 级区 局部 A 级 轧盖 玻璃瓶输液生产线 D 级区 4 4 1 将灌装机及管路依次处理并安装好 用注射用水冲洗 4 4 2 灌药前放出不少于 6 万 ml 的药液冲洗灌药管路 药液回入稀配罐 连续取 16 支药液进行可见异物检查和装量检查 合格后方可正式灌封 4 4 3 待集瓶台上的瓶子存三分之二时 按下 主机启动 绿色按钮 调整电频指示 按钮至合适的速度 频率加快 频率减慢 灌装机在运转时 要随时 注意机器转速和药液流速 以保证每瓶药液装量不低于标示装量 在灌药过程中如遇 紧急情况 按紧急停止红色按钮 当故障排除后右旋此按钮复位后再重新启动灌装机 进行灌装操作 4 4 4 灌装后及时按胶塞 从胶塞清洗工序领取合格的密闭于容器中的胶塞 用舀子 盛塞于不锈钢容器中 按塞时注意用镊子夹取一个胶塞 另一只手将胶塞对准瓶口垂 直按下 然后由传送带送至轧盖机下进行轧盖 所用镊子每天用双氧水浸泡消毒 4 4 5 生产完毕后 先按灌装机 主机停止 红色按钮 再按 输瓶停止 红色按钮 最后将灌装机控制箱关到 O 位 每天完活后将剩余的胶塞退回洗塞工序 经处理 后使用 4 4 6 灌封时检查可见异物 每次连续取 16 支 至少每小时检查一次 并从中取 3 支 标示量较低的进行装量检查 并做好记录 操作中随时检查玻璃瓶质量 将不合格瓶 剔除 灌药前开启氮气 灌药时充氮气 压力约为 0 03 0 04Mpa 以瓶中液面微微 震动为宜 充氮品种残氧量限度 26 瓶口 4 0 4 4 7 灌装和对胶塞的操作均须在 A 级下进行 A 级下不得裸手操作 佩戴经 75 乙醇 14 77 消毒过的无菌手套 A 级下手消毒使用过滤后 75 乙醇 灌封结束后至灭菌开始放置 时间不得超过 6 小时 4 4 8 轧盖操作中随时检查轧盖质量 将残损或有污渍的铝塑盖剔除 盖上合格的铝 塑盖 轧盖后铝盖不得有飞边 边缘应整齐均匀 向内扣 随时三指法检查铝盖不 得松动 检查方法 一手按瓶 一手大拇指 中指 食指卡住铝盖边缘 呈三角形直 立向一个方向转动检查应紧密不松动 4 4 9 因前工序故障停车等待时 须把传送带上的瓶子全部轧好盖走出 不得裸塞等 待 4 4 10 每批生产结束时 在最后一支产品上挂指定标识传至下一工序 表明此批生产 结束 4 4 11 遇到紧急情况按 紧急停止 红色按钮 排除后再右旋 紧急停止 红色按钮 复位 4 5 码瓶 灭菌工序 玻璃瓶输液生产线一般区 4 5 1 将轧盖处传来的玻璃瓶及时码放在灭菌车上 每辆灭菌车码放整齐后 将车按 顺序推入灭菌锅内 操作前检查灭菌柜压缩空气压力 0 5 0 7MPa 纯化水压力 0 1 0 3MPa 气源压力 0 3 0 5MPa 冷却水压力 0 3 0 5MPa 设置灭菌参数 250ml 105 1 灭菌 30 分钟 喷淋 70 出锅 500ml 105 1 灭菌 40 分钟 喷淋 70 出锅 灭菌车及灭菌柜装载能力如下 严格遵守各品种规格的灭菌装载要求 不得超载 未 灭区产品不得通过隔离门传入已灭区 每装满一车产品挂上灭菌指示标示牌 并在标 示上贴上灭菌指示带 灭完菌出锅后 指示带斜条变成深褐色 上瓶工序时将指示带 撕下粘贴在传递卡的背面 升温时间不低于 15 分钟 15 77 规格 灭菌车层数 层 每层装瓶数 支 每个灭菌柜装瓶数 支 500ml 5 95 1900 250ml 6 132 3168 4 5 2 灭菌柜内探点使用的玻璃瓶应与所灭产品规格相同 并保证探头浸泡在液体中 正常使用玻璃瓶每周更换一次 一旦破损立即更换 4 5 3 灭菌操作执行双人复核制度 4 5 4 从灌装后中间产品到灭菌开始 存放时间不得超过 6 小时 4 5 5 灭菌柜前后门不能同时开启 必须遵循前门进锅 后门出锅的原则 产品按照 未灭区 已灭区分别存放 4 5 6 新探针使用前由维修人员对灭菌柜探针做冰 油浴校验 校验合格后使用 校 验作好记录 4 6 灯检 包装工序 玻璃瓶输液生产线一般区 4 6 1 包装前要进行清场确认 检查与本批生产无关的文件 记录已收起 检查工作 台面 传送带上 地面没有遗留的产品 标签 说明书 合格证 纸箱等其他物品 生产状态卡已更换 有上批产品的清场合格证 并且上次清场在有效期内 如果超出 清场有效期 则进行再次清场 并由 QA 检查合格后 方可进行生产 换锅或换批时 要及时清场 经操作人双人复核后 再进行下锅或批的生产 换 批时需 QA 进行复核 上瓶人员根据灭菌车上的传递卡 检查车上品种的品名 规格 批号 数量 然后将输液瓶由传送带送至灯检工序 换锅时要及时与灯检联系 换锅 的首支产品要带标志 随同传递卡传至灯检 4 6 2 灯检背板要有黑 白两色 日光灯照度应在 1000 1500LX 灯检人员核对传递 卡上填写的品名 规格 批号 灯检上瓶时应轻拿轻放 防止药瓶破碎及过度震荡影 响可见异物 灯检合格的输液瓶进入下面的贴签工序 检查的内容和标准如下 16 77 4 6 2 1 装量检查 平视液面凹面切线不得低于标示的刻度 4 6 2 2 外观检查 4 6 2 2 1 铝盖 检查铝盖是否完好 如发现铝盖残缺 松动 轧边断裂将其剔除 4 6 2 2 2 玻璃瓶 4 6 2 2 2 1 外观 应无色透明 允许轻微黄色或轻微绿色 不允许有玻璃搭丝 飞 翅尖刺 瓶口应有光滑圆角 平口封合面及瓶口内径应光滑 平整 瓶身应光洁 饱 满 不允许有严重条纹 刻度线 字 标记清晰可见 4 6 2 2 2 2 气泡 不允许有表面气泡和破气泡 玻璃内直径大于或等于 5mm 的气 泡不允许有 玻璃内直径小于 5mm 大于或等于 3mm 的气泡 100ml 和 250ml 玻璃 瓶不多于 2 个 500ml 玻璃瓶不多于 3 个 玻璃内直径小于 3mm 大于或等于 1mm 的气泡 100ml 和 250ml 玻璃瓶不多于 2 个 500ml 玻璃瓶不多于 4 个 瓶壁上直径 小于 1mm 能目测的气泡 其密集程度不超过 6 个 cm2 瓶口封合面上不允许有直径大 于或等于 1mm 的气泡 4 6 2 2 2 3 结石 不允许有直径大于或等于 1mm 的结石 直径小于 1mm 且周围 无裂纹的结石 100ml 和 250ml 玻璃瓶不多于 1 个 500ml 玻璃瓶不多于 2 个 直径 小于 0 5mm 周围无裂纹的结石 100ml 和 250ml 玻璃瓶不多于 2 个 500ml 玻璃瓶 不多于 3 个 标有 的结石总数不得超过 3 个 瓶口不得有结石 4 6 2 2 2 4 裂纹 不允许有裂纹 表面点状碰痕不做裂纹论 4 6 2 2 2 5 合缝线 瓶口按凸出测量 0 3mm 的不允许有 其它部位按凸出测量 0 5mm 的不允许有 4 6 2 3 可见异物检查 轻取输液瓶以避免其有气泡 检查药液颜色符合该品种的色 泽要求 瓶身横卧在灯伞处 眼睛在瓶身斜下方距瓶 20cm 转动瓶身一周 检视药液 17 77 无毛 点 片等可见异物 判别标准按照中国药典 2010 年版可见异物检查法进行检 查 倒立输液瓶 检视药液中不得有下降异物 玻璃 白点等 瓶颈 瓶身 瓶底 不得有透过性爆纹及结石 在白板背景下检查色点 检查胶塞上无色点及可脱落异物 4 6 3 每盒不良品内都要放不良品条 注明本盒产品品名 批号 数量 操作人 每 批不良品传递卡上填写品名 批号 本批不良品数量 操作人 放入每批零头不良品 盒中 每批不良品单独码放 零头不良品盒放在最上一层方便清点 4 6 4 换批 锅 时 要在瓶子上套上标记套作为结束标志 并通知贴签人员 4 6 5 打签 由打签人负责根据批包装指令的品名 规格 数量向车间材料员领取标 签 与包材封样核对所用标签版本是否正确 清点标签的数量与领用的数量一致 按 下打码机的控制开关 调整加热旋钮至 6 8 度 使油墨轮升温约 5 分钟 在印字轮 换上当天所需的批号 有效期 锅号并经另一人复核准确无误后 安装在打码机上 先试打一张标签 检查批号 有效期 锅号是否正确以及打印位置 由打签人员双人 复核无误后贴于记录上 开始打签 按每锅的支数 用打码机打出相应的张数 更换 生产日期 批号 有效期及锅号必须经双人复核 打印的生产日期 有效期 批号 锅号内容 位置如下 生产日期 2003 年 2 月 1 日 批号 200302011 有效期至 2005 年 01 月 a 4 6 6 贴签 贴签中 一人负责操作机器 另一人负责检查贴签质量和白瓶 并负责 检查每锅开始生产时的生产日期 批号 有效期 锅号应准确无误 随时抽查批号 锅号与生产的批号应相符 并要求标签的歪斜度不超过 3mm 如发现歪签及没贴签的 18 77 输液瓶及时拿出修正及重新贴签 每锅贴签后 认真检查无上批标签并清场后 再 进行下一锅的生产 4 6 7 包装 根据批包装指令核对产品所用的标签 说明书 箱皮的品名 规格 数 量是否正确 与包材封样核对所用标签 说明书 合格证 箱皮版本是否正确 贴好 标签的输液瓶 250ml 每 5 支为一组进行吸塑 每 30 支装一箱 500ml 每 4 支为一组 进行吸塑 每 20 支装一箱 每箱放一张说明书 一张合格证 每箱采取宽胶带封箱 箱皮外侧打印 生产日期 产品批号 有效期至 以 井 字形打包 注 宽胶带 为现行带有 天安 字头的兰色印字的胶带 码放要求 250ml 每层 5 箱 每盘 5 层 500ml 每层 5 箱 每盘 4 层 箱皮须放到盘内区域 每批包装结束后 将包装好的产 品运到高架库指定位置 及时填写生产记录 4 6 7 1 换批 锅 时要确认上批 锅 已清场完毕 再进行下一批 锅 的包装 换批时需 QA 进行复核 4 6 7 2 箱皮两侧打印批号 所用 已打批号 的标签 说明书 合格证实样及箱皮 批号图要在原始记录中留样 更换生产日期 批号 有效期及锅号必须经双人复核 打印的生产日期 有效期 批号 锅号须与产品标签上一致 箱皮正面 侧面各粘贴 1 张电子监管码 同号 4 6 7 3 零头合箱 锅与锅之间合箱时 在箱皮上打印两锅的锅号 批与批之间不合 箱 每批生产结束后的零头不贴签 作为当日不良品计数 打印的生产日期 有效期 批号 锅号内容 位置如下 生产日期 2003 年 2 月 1 日 批号 200302011 有效期至 2005 年 01 月 ab 19 77 4 6 8 包装形式 250ml 30 支 箱 每箱毛重约 14 0kg 体积 0 022 m3 500ml 20 支 箱 每箱毛重约 17 0kg 体积 0 028 m3 包装材料清单 250ml 包装材料名称规格代码万支用量 标签4000 张 包 04D20 1 04D20 1 2 英文 10000 张 说明书2000 张 包 0D20 3 0D20 3 2 英 文 334 张 合格证10000 张 包 12020109 334 张 纸箱10 个 捆 04D20 6 04D20 6 2 英文 334 套 打包带 0135026 10kg 胶纸带 448 米 PE 热收缩膜30kg 箱 0121615 kg 电子监管码 334 对 500ml 包装材料名称规格代码万支用量 标签4000 张 包 05D20 1 10000 张 说明书2000 张 包 0D20 3 500 张 合格证10000 张 包 12020109 500 张 纸箱10 个 捆 05D20 7 500 套 打包带 0135040 54kg 胶纸带 655 米 PE 热收缩膜30kg 箱 0121630 kg 电子监管码 500 对 4 7 取样 4 7 1 取样量 相应产品的理化 无菌 药理 微粒 留样的取样量详见下表 4 7 2 取样方法 大输液产品以灭菌锅为取样单位 在灭菌后由经授权的 QC 人员按规 20 77 定取样 取样后 对已取样产品按锅号在灭菌车上挂上 已取样 标识牌 输液产品取样规则 检查项目产品及规格取样量取样位置 复方氨基酸注射液2 支 批 药理 其他品种1 支 批 100ml 4 支 批 50 ml 4 支 批理化 其它品种1 支 批 当天生产一批时取灭 菌锅首锅 当天生产 一批以上时 第一批 取首锅 其他批取尾 锅 装量大输液产品3 支 批 取样部位 2 支首锅 1 支尾锅 随机取样 装量 100ml 3 支 批 100 ml 6 支 批 微粒 50 ml 9 支 批 取样部位 首 尾 中间灭菌锅随机平均 取样 中间灭菌锅 指每批灭菌锅数 2 后取整 2000ml 每天同一生产线生产的相同品种 每锅取装锅数的 2 不是整数的 入进取整 如算得 4 2 支 取 5 支 或 10 支 取较少者 取样部位 底层进门 出门及中间部位随机 取样 1000ml 每天同一生产线生产的相同品种 每批的首锅取 9 支 锅 其它锅取 装锅数的 2 不是整数的入进取 整 如算得 4 2 支 取 5 支 或 10 支 取较少者 取样部位 底层进门 出门及中间部位随机 取样 500 装量 100ml 每天同一生产线生产的相同品种 每批的首锅取 15 支 锅 其它锅 每锅均取 10 支 锅 取样部位 底层进门 出门及中间部位随机 取样 无菌 装量 100ml 每天同一生产线生产的相同品种 每批的首锅取 30 支 锅 其它锅 每锅均取 20 支 锅 取样部位 底层进门 出门及中间部位随机 取样 装量 100m6 支 批 每批的首锅取 4 支 锅 尾锅取 2 支 锅 留样 其他3 支 批 每批的首锅取 2 支 锅 尾锅取 1 支 锅 灭菌前 微生物 大输液产品3 支 批 灌装开始 中间 结 束分别取 1 支 5 工艺卫生和环境 5 1 生产操作间的位置和编号 21 77 5 1 1 生产操作间的位置见附页 5 1 2 生产操作间的编号 级别 序 号 区室名称房间编码序号区室名称房间编码 1C 级区女更衣室 BP001 12洁具室BP012 2女一更缓冲间 BP002 13灯检室BP013 3女二更衣室 BP003 14精洗室BP014 4C 级区男更衣室 BP004 15灌封室BP015 5男一更缓冲间 BP005 16洁净走廊BP016 6男二更衣室 BP006 17稀配室BP017 7共用缓冲间 BP007 18中间体检查室BP018 8弃物室 BP008 19缓冲间BP019 9洗塞室 BP009 20器具存放室BP020 10 备料室 BP010 21器具清洗室BP021 C 级 11滤水室 BP011 1女一更衣室BP02210器具清洗室BP031 2女一更缓冲间BP02311弃物室BP032 3女二更衣室BP02412浓配室BP033 4D 级区男更衣室BP02513缓冲间BP034 5男一更缓冲间BP02614复称室BP035 6男二更衣室BP02715缓冲间BP036 7共用缓冲间BP02816洁净走廊BP037 8洁具室BP02917轧盖室BP038 D 级 9器具存放室BP030 1洗瓶室 BP039 11灭菌室 CJ2002 2缓冲室 BP040 12灭菌电脑室 CJ2003 3饮水休息室 BP041 13灯检室 CJ2004 4存料室 BP042 14打签室 CJ2005 5存料室 BP043 15包装室 CJ2006 6存料室 BP044 16包材暂存室 CJ2007 7弃物室 BP045 17饮水室 CJ2008 8存料室 BP046 18理瓶室 CJ2009 一 般 区 9洁具室 BP047 22 77 10洗衣房 CJ2001 5 2 工艺卫生和环境卫生 洁净 级别 包括区域工艺卫生环境卫生 A 级 灌封室 A 级层流罩下 洗塞室 A 级层流罩下 C 级洁净区个人清洁卫生标准操作规程 洁净区洁净服 鞋清洗标准操作规程 C 级洁净区厂 房清洁标准操 作规程 C 级 称料室 稀配室 精洗 室 灌封室 器具存放 室 器具清洁室 更衣 室 缓冲室 洁具室 C 级洁净区更衣室清洁标准操作规程 洁净区裸露管道清洁标准操作规程 地漏的清洁标准操作规程 洁净区回风口清洁标准操作规程 C 级洁净区个人清洁卫生标准操作规程 洁净区洁净服 鞋清洗标准操作规程 C 级洁净区洁具清洁标准操作规程 洁净区运输小车清洁标准操作规程 C 级洁净区厂 房清洁标准操 作规程 玻璃瓶输液生 产线环境监控 SOP D 级 复称室 浓配室 洁具 室 器具清洁室 洗衣 房 更衣室 器具存放 室 缓冲间 轧盖室 D 级更衣室的清洁标准操作规程 洁净区裸露管道清洁标准操作规程 地漏的清洁标准操作规程 洁净区回风口清洁标准操作规程 D 级洁净区个人清洁卫生标准操作规程 洁净区洁净服 鞋清洗标准操作规程 D 级区洁具清洁标准操作规程 洁净区运输小车清洁标准操作规程 D 级洁净区厂 房清洁标准操 作规程 玻璃瓶输液生 产线环境监控 SOP 一般生 产区 包装室 灭菌室 理瓶 室 灯检室 超声波洗 瓶室 洁具室 化验室 制水室 空调机房 一般区更衣室的清洁标准操作规程 地漏的清洁标准操作规程 一般生产区卫生间管理规程 一般生产区个人清洁卫生标准操作规程 一般生产区工艺服 鞋清洗标准操作规程 一般区洁具清洁标准操作规程 一般生产区厂 房清洁标准操 作规程 5 3 工艺卫生和环境 5 3 1 人员卫生 5 3 1 1 人员清洁卫生 5 3 1 1 1 接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查 以后每年至少进行一次健 康检查 并建立健康档案 5 3 1 1 2 患有传染病 隐形传染病 精神病者不得从事药品生产工作 5 3 1 1 3 应当采取措施 避免体表有伤口 患有传染病或其他可能污染药品疾病的 23 77 人员从事直接接触药品的生产 5 3 1 1 4 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区 特殊情况确需 进入的 应当事先对个人卫生 更衣等事项进行指导 5 3 1 1 5 经常洗头 洗澡 理发 刮胡须 修剪指甲 换洗衣服 保持个人清洁 5 3 1 2 工艺卫生要求 5 3 1 2 1 任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣 5 3 1 2 2 在生产区内禁止吸烟 饮食和嚼口香糖 饮水只能在饮水点 禁止存放食 品 饮料 香烟和个人用药品等非生产用物品 5 3 1 2 3 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带手表和饰物 不得将与生产无关的 物品带入洁净区内 5 3 1 2 4 洁净区内的人数应当严加控制 检查和监督应当尽可能在生产的洁净区外 进行 5 3 1 2 5 凡在洁净区工作的人员 包括清洁工和设备维修工 应当定期培训 使无 菌药品的操作符合要求 培训的内容应当包括卫生和微生物或无菌方面的基础知识 未受培训的外部人员 如外部施工人员或维修人员 在生产期间需进入洁净区时 应 当对他们进行特别详细的指导和监督 5 3 1 2 6 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况 包 括污染的类型和程度 当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时 不应当 进入洁净区操作 5 3 1 2 7 应当按照相应的操作规程更衣和洗手 尽可能减少对洁净区的污染或将污 染物带入洁净区 人员走动应有控制 以免剧烈活动散发过多的微粒和微生物 5 3 1 2 8 洁净区内操作人员应保持双手卫生 指甲修剪整齐并保持清洁 避免裸手 24 77 直接接触药品 与药品直接接触的包装材料和设备表面 5 3 1 2 9 进入洁净区内人员手不应有可见的创口 患病 咳嗽 感冒等 应向本部 门管理人员及时报告 5 3 2 一般生产区 5 3 2 1 车间应该制定相应的进 出一般生产区的程序 5 3 2 1 1 在一般生产区的工作人员必须更换一般生产区工艺服 鞋 戴工艺帽 工 艺帽应覆盖所有头发 方可进入一般生产区 5 3 2 1 2 工作人员的工艺服 工艺鞋和生活区鞋 衣物应分柜放置 一般区工艺服 鞋 帽至少每周清洗一次 5 3 2 1 3 工作人员在脱鞋区脱个人鞋进入赤足区 赤足区只允许赤足 不能穿生活 区用鞋 5 3 2 1 4 临时参观人员在经有关领导批准并经相关的更衣及卫生培训后 在车间入 口处换拖鞋或穿塑料鞋套 穿蓝大褂 戴工艺帽方可进入参观走廊 5 3 3 D 级区 5 3 3 1 车间应制定相应的进 出 D 级区程序 进入 D 级区的人数最多不得超过 10 人 5 3 3 2 洗手 手消毒要求 用纯化水或饮用水和洗手液清洗双手不少于 30 秒 用消 毒液喷手不少于 3 秒 5 3 3 2 1 消毒剂的更换 消毒剂时效为 24 小时 手消毒使用 0 1 新洁尔灭 0 03 菌毒净 75 乙醇等 每月更替使用 5 3 3 3 工艺帽 所有 D 区的人必须戴上工作帽 并覆盖所有头发 以防止脱落的毛发 落出 5 3 3 4 工艺服 进入本区的所有人员必须穿车间提供的无钮扣和无外口袋的工艺服 25 77 该工艺服面料防尘 防静电 不脱落纤维的织物 一般区工艺服和 D 级区工艺服应分 开存放 不可混淆 5 3 3 5 口罩 进入人员均要戴口罩 口罩应覆盖整个鼻部和嘴巴 5 3 3 6 工艺鞋 进入本区时 必须换上该区专用的工艺鞋 直至离开此区域 一般生 产区工艺鞋和 D 级区工艺鞋应分开在不同区域存放 5 3 3 7 用过的口罩同洁净服 帽 装入专用袋中 与洁净鞋分别放入更衣室内收衣 箱箱中 送至洗衣房集中洗涤 D 级工艺服 帽 口罩 工艺鞋每天清洗一次 5 3 3 8 人员只有在脱换 D 级工艺服 工艺帽 换鞋后方可离开本区 5 3 4 C 级区 5 3 4 1 各生产线应制定相应的进 出 C 级区程序 进入 C 级区的人数最多不得超过 18 人 5 3 4 2 洗手 消毒程序要求 用纯化水和洗手液清洗双手不少于 30 秒 用消毒液喷 手不少于 5 秒 5 3 4 2 1 消毒剂的更换 消毒剂时效为 24 小时 手消毒使用 0 1 新洁尔灭 0 03 菌毒净 75 乙醇 每月更替使用 5 3 4 3 工艺服 进入本区的所有人员必须穿车间提供的无钮扣和无外口袋 手腕处 收紧的工艺服 该工艺服面料防尘 防静电 不脱落纤维和微粒的织物 一般区工艺 服和 C 级区工艺服应分开存放 不可混淆 5 3 4 4 工艺帽 所有进入本洁净区的人必须戴上工作帽 并覆盖所有头发 以防止 脱落的毛发落出 5 3 4 5 口罩 进入人员均要戴口罩 用口罩覆盖整个鼻部和嘴巴 5 3 4 6 工艺鞋 进入本区时 必须换上该区专用的工艺鞋 直至离开此区域 一般 26 77 生产区工艺鞋和 C 级区工艺鞋应分开不同区域存放 5 3 4 7 用过的口罩同洁净服 帽装入专用袋中 放入更衣室内收衣箱中 送至洗衣 房集中洗涤 洁净区工艺服 帽 口罩 工艺鞋每天清洗一次 5 3 4 8 人员只有在脱 C 级工艺服 工艺鞋后方可离开本区 5 3 5 C 级背景下的局部 A 级 5 3 5 1 局部 A 级下人员除执行 5 3 4 规定外还应符合以下规定 5 3 5 1 1 操作人员不得裸手操作 必需戴上经消毒处理的无菌手套 工艺服的袖口 应塞进手套内 至少每 30 分钟对双手进行消毒 5 3 5 1 2 消毒液应经除菌过滤 5 3 6 厂房卫生 5 3 6 1 一般生产区 5 3 6 1 1 清洁剂 洁洁灵 清洁工具 清洁抹布 拖布 刷子 5 3 6 1 2 每日清洁方法 程序 5 3 6 1 2 1 生产操作区 班前 用洁净的清洁抹布擦拭操作台 设备 桌椅 用洁净的湿拖布擦拭地面 班中 及时清理生产中的废料 保持生产现场的整洁 班后 用洁净的清洁抹布擦拭操作台 设备 桌椅 用刷子和清洁剂刷洗水池 用扫帚清扫地面 清除并清洗废弃物贮器 用洁净的湿拖布擦拭地面 墙壁如有明显圬渍应用抹布擦洗干净 用洁净的清洁抹布 擦拭走廊的