激素避孕新进展

激素避孕新进展,L.CN.MKT.WH.06.2015.0519,主要内容,非意愿妊娠的现状口服避孕药的历史与发展新型复方口服避孕药优思悦开发原理与临床数据,非意愿妊娠是全球性的问题,Mosher, WD et al. Nat Health Stat Rep. 2012;55;(55):1-28Santelli, J et al. Pers Sex Rep Health. 2003;35;94101,全球疾病负担,危险因素,Tsui AO, et al. Epidemiol Revs 2010;32:15274,贫血,吸烟,未满足的计划生育需求，女性（15-44岁）,致残校正 生命年,百万,中国严峻现状,中国官方数据显示每年约有600-1300万人工流产62%人工流产女性年龄在 20-29 岁，多数未婚大城市一年内重复流产率50%,China MOH China Yearly Health Statistics2002-2012,流产的风险,/medlineplus/ency/article/002912.htmRusso, JA et al. Contraception 2013;87:497503,多方面影响 躯体/心理 个人/家庭 工作/经济近期/远期损害生殖健康继发不孕月经不调 慢性盆腔炎子宫内膜异位症自然或习惯性流产妊娠/分娩并发症心理影响,1.程怡民,李颖.中国重复流产状况和规范化流产后服务的必要性.中国实用妇科与产科杂志,2004,20(9):571-5732.蔡雅梅, 程怡民, 吕岩红, 王潇滟. 中国开展流产后计划生育服务的必要性. 现代预防医学,2007,34(12): 2255-2257.,增加术中术后并发症： 3次人工流产者并发症发生率1 城市妇女34.62 % 农村妇女为43.75 %影响妊娠结局2：分娩时胎盘异常的发生率明显升高围生期胎儿死亡率明显升高,重复流产增加并发症发生率！,避孕使用率与人工流产率之间的反比关系,Alan Guttmacher Institute 2005 and Ministry of Health South KoreaIMS, China: data from affiliate,短效可逆避孕方法使用率（15-49岁）,人工流产率（每1000女性）,新西兰 法国 德国 英国 意大利 美国 中国 韩国 俄罗斯,中国育龄女性口服避孕药使用率低,United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division (2011),口服避孕药历史,Gregory Pincus是研究口服避孕药的先驱，被许多人认为是真正的“避孕药之父”。20世纪50年代末，他在波多黎各做了一项研究，首次用雌、孕激素联合作为避孕药，未发生一例妊娠,1960年，第一片高剂量甾体激素口服避孕药ENOVID在美国上市(含150g雌激素),1961年，德国先灵公司在澳大利亚和德国推出了Anovlar，是欧洲市场上第一个口服避孕药。在欧洲上市之初，妇女避孕尚不被法律和社会所接受，因而Anovlar最初是作为治疗“痛经”药物介绍给广大欧洲妇女的，“避孕”被列为一项副作用。,1993年，口服避孕药被英国经济学家杂志评为现代7大奇迹之一“赋予女性自主选择生活的权利”“激素避孕是20世纪最被低估其益处的发明之一，它和抗生素/疫苗一样挽救了无数生命！”,女性独立自主的里程碑,复方口服避孕药,含有两种性激素：雌激素 (炔雌醇)、孕激素非常有效：正确使用避孕效果 99%久经验证的安全性:有史以来研究最为透彻的药物50年临床证据与使用经验迅速可逆:平均停药2周恢复排卵广泛的非避孕健康益处,复方口服避孕药的避孕机制,ENOVID,使用方法,30 ug,20 ug,15 ug,去甲睾酮,左炔诺孕酮,孕二烯酮, 去氧孕烯诺孕酯,孕烯,屈螺酮,贴片,环,避孕“药”的发展,0 ug,21 天,24 天,25 天,长周期,针剂,皮埋,E 2,孕激素的种类,雌激素的剂量的种类,方案,口服避孕药研发趋势变化,1Borgelt-Hansen L. J Am Pharm Assoc (Wash). 2001 Nov-Dec;41(6):875-86 2 Klipping C, Marr J. Contraception. 2005 ;71(6):409-16. 3Christin-Maitre S, et al. Hum Reprod 2011; 26(6): 133847 4 Edelman AB, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005(3): CD004695 5 Spona J, et al. Contraception 1996; 54(2): 717,减少雌激素相关不良事件1,浮肿，乳房胀痛，恶心脑血管意外，静脉血栓（VTE），心血管疾病,更强活性的孕激素成分2降低孕激素的雄激素作用2更多额外获益2,更好的抑制排卵3减少激素波动水平3减少激素撤退相关症状的发生3,屈螺酮炔雌醇片(II)于2014年12月获得CFDA批准化学名：屈螺酮炔雌醇片 () 商标名：优思悦,中国最新批准的复方口服避孕药,在中国，被批准适应症为避孕治疗有避孕需求的女性中度寻常痤疮在其他国家和地区还可以用于：治疗有避孕需求的女性PMDD相关症状(美国、拉丁美洲和亚太地区的一些国家)治疗痛经(日本),1. Bayer HealthCare. YAZ Summary of Product Characteristics, April 20082. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. YAZ Prescribing Information, March 2011,屈螺酮炔雌醇片(II)适应症,PMDD = 经前期焦虑障碍,Rosenberg MJ, et al. Contraception. 1999;60:321-329；26(6): 1338474.Cochrane Database Syst Rev 2005(3): CD0046955.Contraception 1996; 54(2): 717,降低雌激素剂量,合成新的孕激素,炔雌醇20微克,屈螺酮 3毫克有效治疗中度寻常痤疮,首个采用24+4给药方案,屈螺酮炔雌醇片(II)复方口服避孕药研发趋势下的新选择,屈螺酮炔雌醇片(II),1、Malta Medical Journal 2006，18(4):14-18；2、Lancet 2008, 371: 303-14；3、Contraception 2008；77(3): 171-6,屈螺酮炔雌醇片(II)雌激素日剂量降到20微克，并采用更先进的制剂工艺3,-环糊精包合物配方提高炔雌醇在小剂量时的稳定性；延长优思悦有效期达5年,-环糊精包合物,炔雌醇的结构式,雌激素含量发展历程：更低剂量雌激素，安全放心,Anttila L, et al. Contraception 2009;80:445451,含屈螺酮24+4方案与含去氧孕烯21/7方案的出血模式及周期控制比较,出血模式3mg DRSP/EE 20ug 24+4 及 3mg DRSP/EE 30ug 21/7,月经间期出血的发生率相似,出血模式,常见孕激素的生物学活性比较,+ 相关活性; (+) 无临床相关活性; 无活性；CPA: 醋酸环丙孕酮; MPA: 醋酸甲羟孕酮,Fuhrmann U, et al. Contraception 1996; 54: 24351. Rubig A. Climacteric 2003; 6 Suppl 3: 4954. Muhn P, et al. Ann N Y Acad Sci 1995; 761: 31135. Krattenmacher R. Contraception 2000; 62: 2938. Philibert D, et al. Gynecol Endocrinol 1999; 13: 31626. Leidenberger F. Klinische Endokrinologie fr Frauenrtze. Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 1997,屈螺酮的半衰期为30小时，其独有的活性可以在无激素间隔期继续发挥1,2缩短的无激素间期减少了内源性的激素波动。,与传统给药方案相比，每个周期提供额外3天的抗盐皮质激素和抗雄激素活性,1、Blode H. Gynaecology Forum 2002; 7(1): 1822;2、Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5(4): 25664,每盒含24片活性药片+4片无活性成分药片无需中间停用，服用完一盒次日即可开始服用下一盒,24+4给药方案概览,24+4剂型的原理,雌激素剂量的降低是COC的发展趋势，在传统的21/7剂型的COC中，某些低剂量OCs并不能完全抑制卵巢的活性，FSH在无激素间期升高，导致卵泡生长和雌激素的生成1,2。传统的21/7给药的OC在7天的无激素间期中，不良反应症状比21天活性治疗期更为明显3。,COC = combined oral contraceptive: FSH = follicle-stimulating hormone; HFI = hormone-free interval1Sullivan H, et al. Fertil Steril 1999; 72(1): 11520；2Spona J, et al. Contraception 1996; 54: 717；3Sulak PJ, et al. Obstet Gynecol 2000; 95(2): 2616,因此，将HFI从7天减至4天能够导致更好的抑制卵巢活性和卵巢激素的合成并减少不良反应的天数。,Klipping C, et al. Contraception. 2008;78:16-25., Reape KZ, et al. Contraception. 2008;77:34-39, Nakajima ST, Archer DF, Ellman H. Contraception. 2007;75:16-22.,缩短无激素间隔期可改善卵泡抑制效果,卵泡：抑制,退化,卵泡：减少发育,卵泡大小,OC雌激素水平,内源性雌激素水平,内源性雌激素AUC,Klipping C, et al. Contraception 2008;78:1625,24+4方案的优势维持体内平稳的激素水平,24+4给药方案，每日1片，连服28天无需中间停药，服用便利，依从性佳,24+4给药方案服用更方便，依从性佳,1Anttila L, Bachmann G, Hernadi L, et al. Contraceptive efficacyof a combined oral contraceptive containing ethinyloestradiol20 mcg/drospirenone 3 mg administered in a 24/4 regimen:a pooled analysis of four open-label studies. Eur J ObstetGynecolReprodBiol 2011; 155(2): 1802. 2Caiyan W, Wen D, Qinping L, et al. Efficacy and safety of acombined oral contraceptive containing drospirenone 3 mg andethinylestradiol 20 microg in a 24+4-day regimen in China Articlein Chinese. Zhonghua Fu Chan KeZaZhi. 2014;49(5):355-9.,各避孕方法的有效性比较,屈螺酮炔雌醇片(II)的避孕有效性,INAS-OC研究证明，屈螺酮炔雌醇片(II)具有很好的避孕有效性1,1、Dinger J, et al. Obstet Gynecol 2011; 117(1): 3340,屈螺酮炔雌醇片(II)的避孕有效性(II)INAS-OC：现实情况下进行的大型上市后研究,优思悦,屈螺酮炔雌醇片(II)的不良反应与其他COC相似1屈螺酮炔雌醇片(II)与其它口服避孕药相比，VTE发生风险无差异,VTE = venous thromboembolism,静脉血栓*由于所用产品的多样性，所以未采用95%置信区间*对停用口服避孕药的受试者在随访期间采用列队研究,屈螺酮炔雌醇片(II)的安全性与耐受性,1.Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 25363;2.Dinger J, et al. International Active SurveillanceStudy of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,VTE发生率1,2,YAZ,Yasmin,Non-drospirenoneOCs,LNG-containingOCs,Non-oralhormonalcontraceptives*,No use*,发生率(每 10,000 妇女年),优思悦,优思明,含非屈螺酮孕激素的口服避孕药,含左炔诺孕酮的口服避孕药,非口服激素避孕药,不使用,国际汇总数据：屈螺酮炔雌醇片(II)显著减轻痤疮,两项安慰剂对照研究，纳入1,072名女性进行6周期的研究妇女年龄1445 岁中度的面部痤疮 (至少40 病灶, 包括20个炎性病灶和20个非炎性病灶) 和安慰剂相比，EE 20mcg/DRSP 3mg更能有效减少病灶数; p0.0001 vs.安慰剂,Koltun W, et al. Int J Gynecol Obstet 2009;107(suppl 2):s620,张国毅等, 口服避孕制剂屈螺酮炔雌醇片()治疗女性中度寻常痤疮的多中心、随机、安慰剂对照临床研究, 中华皮肤科杂志, 2015, 48(2) : 4-8,中国注册研究：屈螺酮炔雌醇片(II)有效减少炎性、非炎性及总皮损数,全国7个中心开展的多中心、随机、安慰剂对照临床研究，n=179,屈螺酮炔雌醇片(II)特点小结,24+4给药方案，维持体内平稳的激素水平屈螺酮家族成员，独特的抗盐皮质激素、抗雄激素活性雌激素日剂量低至20g，安全放心,屈螺酮炔雌醇片(II)简短处方信息,【药品名称】通用名称：屈螺酮炔雌醇片() 商标名称：优思悦，YAZ 英文名称：Drospirenone and Ethinylestradiol Tablets (II)【成份】本品主要成份为24片含有激素的浅粉色薄膜包衣片：每片含有0.02mg炔雌醇(以环糊精包合物形式存在)和3mg屈螺酮。4 片不含激素的白色薄膜包衣片。【适应症】女性口服避孕。 中度寻常痤疮，适用于14岁、没有口服避孕药已知禁忌的已初潮女性。只有在患者希望使用口服避孕药作为避孕措施时才能使用本品治疗痤疮。【用法用量】在月经周期的第1天或第1个星期天开始服用本品，每日1片，连续服用28天。必须按照包装所标明的顺序，每天约在同一时间服用。服完一盒药后次日即开始服用下一盒药。具体用法用量详见说明书。【不良反应】本品不良反应主要见于不规则子宫出血、恶心、乳房触痛、头痛等，详见说明书。【禁忌】已知有下列情况的妇女不能使用本品：肾功能损害肾上腺功能减退动脉或静脉血栓栓塞疾病风险升高者。包括已知有下列情况的妇女：吸烟并且大于35岁现在或过去有深静脉血栓或肺栓塞脑血管疾病冠心病血栓形成性心脏瓣膜病或血栓形成性心脏节律疾病(例如亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜疾病或心房纤颤) 遗传性或获得性高凝疾病未控制的高血压糖尿病伴血管疾病伴局灶性神经症状的头痛；或伴有或不伴有先兆的偏头痛，并且年龄超过35岁未诊断的异常子宫出血现在或既往有乳腺癌或其它雌激素或孕激素敏感的癌症肝脏良、恶性肿瘤或肝脏疾病妊娠，因为在妊娠中没有理由使用COCs 复方对本品活性成份或其任何赋形剂过敏【注意事项】1血栓栓塞疾病和其它血管