NSAID的过去新版

NSAIDs的再评价选择性COX-2抑制剂为重点,国家食品药品监督管理局 药品评价中心 孙 忠 实,2,非甾体抗炎药的重要性,我国虽缺乏类似统计,但最保守估计患病率为0.32%0.36%,即每年至少有420万人患类风湿性关节炎(RA), 5,000万人患骨关节炎(OA)。 中华医学会风湿病学分会类风湿性关节炎诊治指南2003.5.82004年美国报告,年龄在5277岁妇女中,有10.8%服用NSAIDs每周6天;26.7%每周服用至少1天;每年与NSAIDs相关死亡约16,500例;107,000例住院。Arthritis50:24332440,3,严 重 的 5D,WHO鉴于RA和OA所带来的极为严重的5D： 痛苦(discomfort) 残疾(disabilit) 死亡(death) 经济损失(dollar lost) 不良反应(drug reactions) 故启动一项为期十年计划（2000年2010年），总目标是减少患者的痛苦，使关节破坏减少25%，增强全球肌肉与骨骼疾病患者的健康，改善生活质量，从而降低对国民经济的负担。,对研发NSAIDs具有重大影响的四件大事,5,1950年英国布茨药厂(Boots Company)从数百个化合物中筛选出第一个NSAIDs布洛芬, 从而开创了NSAIDs的发展新纪元，形成了“洛芬类”、“芬酸类”、“昔康类”以及“昔布类”等一大批NSAIDs。,1,布洛芬的问市,6,1955年,温斯顿朱赫(Winston Churchill)医师，首次应用小剂量ASA预防脑卒中,氏配制了两种制剂，其中一种除含有镇静剂巴比妥和兴奋剂苯丙胺外，还有ASA160mg，用于首次卒中后患者的二级预防,并取得了显著的疗效。从而开创了NSAIDs历史的新篇章,使ASA成为当代防治心血管疾病的基石;,2 ,小剂量ASA预防脑卒中,7,具有突破性的进展,则是1971年John Vane发现环氧化酶（COX）和1989年发现及有两种同工酶:即COX-1为构建酶（生理酶）;COX-2为诱导酶(病理酶), 进一步阐明了NSAIDs的作用机制与产生不良反应的原因。 1977年美国首次证实ASA可预防中风,论文发表在Stroke杂志; 近年来,发现NSAIDs对心梗、心绞痛、急性冠脉综合征、阿茨海默病以及直肠癌,肺癌等均有一定疗效,值得深入研究。,3, COX同工酶的发现,8,4,首次发现COX-2抑制剂增加心脑血管事件,2000年发表的VIGOR试验,首次揭示了COX-2抑制剂有增加缺血性心脑血管疾病的危险,与萘普生相比,RR为2.38,与安慰剂相比约增加5倍, 由此引刮的“黑色风暴”越来越强, 在FDA于2005年4月7日发表公报,强调谨慎使用后达到顶峰:要求将伐地昔布出局;要求21个品种加黑框警告;要求进行必要的再评价,以澄清尚未明确的问题。,9,当代NSAIDs的特点,1,类别与品种多;2,作用靶位相同;3,临床应用广泛;4,不良反应突出;5,前景依然看好。,10,当代NSAIDs的特点,自1899年ASA问世以来,已有10多类、100余种NSAIDs用于临床, 他们巳成为治疗RA, OA以及各种轻到中度疼痛的一线用药, 其中不少巳成为非处方药。 奇妙的是NSAIDs是一大类性质、结构完全不同的化合物,却有着相似的药理作用和不良反应。,1 ,类别与品种多:,11,NSAIDs 的分类,Circulation 2005;112:759770,12,2, 作用靶位相同,花生四烯酸 cox-1 特异性cox-2抑制剂 cox-2前列腺素 前列腺素胃 非选择性NSAIDs 炎症部位肠道 巨噬细胞肾 滑膜细胞血小板 内皮细胞,13,AA/COX-I与COXs结合定位,14,抑制cox-2/cox-1程度比,Circulation2005;112:759770,15,NSAIDs对COX-2/COX-1 IC50的比较,Arthriti19681978,16,COX-I对正常/粥样硬化动脉内皮细胞中PGI2/TxA2的作用,17,3,临床应用广泛,炎性关节炎 痛风、假痛风关节炎 软组织风湿病 幼年特发性关节炎 痛经、牙痛、头痛 术后痛 癌痛 发热 预防栓塞 老年痴呆? 结直肠癌(CRC)？ 家族性腺瘤性息肉(FAP)?,18,防治心脑血管病的基石阿司匹林,19,急性冠脉综合征,八十年代初,心血管疾病的一个重大进展,是发现心绞痛与急性心肌梗死具有相同的病理组织学特点,即约90%的冠状动脉血管内存在血栓。不久形成了急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndromes,ACS)的概念,即ACS包括不稳定型心绞痛(UA) 、非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI),ST段抬高心肌梗死(STEMI),而血小板的激活和聚集、各种血小板因子的释放是触发ACS的核心环节,从不同水平和通路全面强化抗血小板治疗是ACS现代治疗的基础。,20,急性冠脉综合征,现代认为ACS是全身性、系统性、连续性的临床病谱,应从易损斑块、易损血液、易损血管、易损心肌到易损病人全面、整体考虑防治方法。 血栓形成不是一个独立的临床疾病,它是多种疾病的病因或并发症,如动脉粥样硬化,冠心病、脑血管病、手术、外伤、深部静脉血栓以及肺栓塞等,因此,抑制血栓形成巳成为预防各种心血管疾病的重要靶目标,药物治疗也不限于抗血小板药,调血脂药、ACEI、受体阻滞剂、CCB、抗氧化剂以及抗生素等均有一定疗效。,21,阿司匹林的现在焕发青春,自80年代未起,一系列大规模、多中心RCT广泛开展,包括针对治疗AMI、不稳定型心绞痛、ACS的RCT;二级预防心梗后、血管重建后的RCT;一级预防RCT;脑血管病等RCT,均取得了丰硕的成果。如1994年一项抗血小板RCT试验的Meta分析,涉及54,000例心梗、卒中、TIA患者,用ASA治疗23年,可减少40/1000人死亡,一个百年老药,经受了历史的考验,跃变为防治心血管疾病的基石。,22,ASA的疗效,23,ASA治疗急性缺血性脑卒中的疗效,注：1. CVA: 脑血管意外的%数值(对2p者除外)。 2. 国际脑卒中试验(IST)是随访2周，除死亡或依赖者外评价为6个月的评价。 3. 中国急性脑卒中试验(CAST)是随访4周。 4. 用ASA治疗2-4周可减少10/1000人死亡或卒中复发 Circulation. 2000; 101:1206-1218,24,ASA在脑卒中一级预防的应用,最近完成的一项里程碑式的卒中一级预防研究妇女健康研究(WHS),为多中心RCT,共纳入39,876例身体健康、年龄45岁妇女,随机分为ASA组,100mg/隔日1次或安慰剂治疗,连续10年,监测第一次出现严重心血管事件(包括心梗卒中或心血管所致死亡)的发生率,最终结论如下:N Engl J Med 2005;352:12931304,25,ASA在脑卒中一级预防的应用,首次证实ASA对卒中一级预防的益处:ASA组与安慰剂组相比,卒中危险性降低了17%,p=0.04,尤其是缺血性脑卒中显著下降了24%,p=0.009,非致死性脑卒中下降了19%,p=0.02,TIA下降了22%,p=0.01; 对老年女性更有效:亚组分析显示小剂量阿司匹林使65岁妇女约严重心血管事件显著降低了26%,p=0.008;首次心梗降低34%,p=0.04;缺血性卒中首次,降低30%,p=0.05; ,不增加出血性卒中的发生危险:与安慰剂组相比,并未显著增加出血性卒中的相对危险性,RR为1.24,p=0.31。,26,ASA在脑血管病防治中的应用,根据上述WHS试验结果的提示,中国专家的共识如下:对年龄45岁女性,应用小剂量阿司匹林可以减少首次卒中的风险;对于己有冠心病的患者而言,为了预防卒中,应该应用小剂量阿司匹林。,27,脑卒中二级预防药物的选择,28,ASA推荐适应证和剂量,29,ASA的适应证,肯定获益:急性心肌梗死，心肌梗死后的二级预防，心 绞痛,冠状动脉血运重建术,包括PTCA、支架术后或搭桥术后,暂时性脑缺血发作(TIA),可逆性缺血性脑血管病(PRIND)。可能获益: 冠心病的一级预防,卒中后的即刻治疗,心房 纤颤,外周动脉闭塞性疾病,深静脉血栓,人工瓣膜替换术后预防栓子形成。2003年卒中指南就提出可以在缺血性卒中的早期给予阿司匹林。,30,ASA的适应证,预防应用的获益者:老年人; C-反应蛋白升高者(如患有炎症或肿瘤的患者); 吸咽者; 纤维蛋白原水平正常的患者;对各类心绞痛患者均有益。当前问题是相当一部分患者没有很好应用ASA。,31,ASA的抵抗性,1978年首次报告阿司匹林抵抗性(aspirin resistance) 以后, 1988年、1990年、1993年、1999年、2001年、2002年又陆续报告了近百例;目前调查,发生率为6%10%;可能还有24%疗效降低;且分为临床型和生化型两类;阿司匹林抵抗性系指患者长期服用常规阿司匹林后(剂量75mg325mg,个别用至1300mg),实验室检测发现血小板聚集能力并未被完全抑制或仅部分抑制,从而增加了心血管事件和死亡的风险发生机制:可能是剂量不足;COX-2的过度表达;血小板活化“异径”增加;单核苷酸多态性,纯合子患者比杂合子患者易发生;术后血小板活性显著增强;药物相互作用意义:提高防治效果(美国约2000万人服用,如发生率为5%,也有100万人发生危险),迫切的是要尽快寻找一个好的生物学指标。 Circulation 2002;105:16501655,32,ASA抵抗的质疑,国际著名心血管专家Hennekens等,对“阿司匹林抵抗”一词表示质疑,认为这是一种“治疗反应变异”,因为“抵抗”通常是发生在药物使用不当或滥用所致,如抗菌药抵抗或抗菌药耐受性以及胰岛素抵抗等。而所谓“阿司匹林抵抗”则是指不同的用药个体因为各种不同的原因对阿司匹林的反应性出现了差异,因此,采用“治疗反应变异”一词来描述这些个体差异可能更为合适。为此,对于临床应用而言,服用阿司匹林的患者发生心脑血管栓塞事件也是意料之中的事情,因为任何药物都不是百分之百有效,所以,不能因少数患者对阿司匹林反应的变异,临床就放弃使用阿司匹林。,33,中国专家共识,2005年12月,中华医学会心血管病学分会与中华心血管病杂志编辑委员会共同发布了阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用:中国专家共识(2005),全面介绍了ASA在国内外防冶心血管病所取得的巨大成绩,并提出了九项建议:1,建议ASA用于抗血小板治疗获益/风险比良好的所有临床情况。2.现在证据支持ASA长期治疗以预防中、高危险患者（如冠心病10年危险10%）和已有血管事件病史的患者发生严重血管事件。3.在急性冠状动脉综合征患者，不论ST段是否抬高，均建议联合使用ASA和氯吡格雷。4.在需要即刻获得抗拴疗效的临床情况下（如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中）需要给予150-300mg的负荷量，以确保迅速彻底的抑制血栓烷A2依赖性血小板聚集。,34,中国专家共识,5.建议长期使用ASA的剂量为100mg/d(75-150mg/d)。6.对合并胃肠道不良反应的患者可以合并使用胃黏膜保护剂或质子泵抑制剂。7.关于“阿司匹林抵抗”，目前尚无明确的定义和诊断方法，尚无测定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议。8.当使用低剂量ASA治疗的患者需要长期应用非甾体类抗炎药（COX-2抑制剂）时，应注意其可能存在的对心血管的影响。9.ASA价格低、使用方便、疗效确切，应当进一步加大宣传，在有适应证的人群中尽量提高应用率。,35,轻中度疼痛的首选药 对乙酰氨基酚,36,对乙酰氨基酚源于非那西汀,对乙酰氨基酚是非那西汀的活性代谢物 ,非那西汀因发生著名的“非那西汀肾” 事件, 巳分别于1982年和1983年撤出我国和美国市场，由对乙酰氨基酚取而代之。自上世纪50年代问市以来, 对乙酰氨基酚已成为临床最常用的解热镇痛药,其复方制剂数以百计。在美国1960年即成为OTC, 含本品的各种制剂超过600种 , 1999年在我国也成为使用最广泛的OTC。,37,近期有关对乙酰氨基酚的问题,Curhan等人于2004年调查美国1,697例中年妇女、长期(11年)习惯性服用对乙酰氨基酚(Paracetamol,Acetaminophen,扑热息痛)等非甾体抗炎药, 结果有1/10妇女肾功能降低30% 。,38,英国Prince等报告, 当剂量7000片。 将肾损害定义为肌酐水平1.5mg/dl(133mol/L) 或肌酐清除率降低55ml/min(0.9ml/s),42,对乙酰氨基酚的长期安全性试验,结果: 有460名(4.2%)肌酐水平升高;1,258名(11.4%)肌酐清除率降低, 平均肌酐水平和肌酐清除率与未用组、甚至第4组相似; 经多因素包括年龄、体重指数、高血压病史、胆固醇升高、糖尿病、心血管病、体力活动以及并用其他镇痛等调整分析后, 14年应用2500片对乙酰氨基酚者的RR为0.83(95%CI为0.50-1.39),p0.05; 对阿司匹林为0.98(95%CI为0.53-1.81), p0.96; 对其他NSAIDs为1.07(95%CI为0.71-1.64), p0.86; 未见镇痛剂与肌酐清除率降低相关。 据此, 作者认为长期使用适当剂量镇痛剂不会增加肾功能障碍的危险性。,43,服用镇痛剂14 年与未用组的相对危险性,55ml/min 1.5mg/dl,44,减少对乙酰氨基酚不良反应的措施,为减少因滥用或超量服用乙酰氨基酚、水杨酸盐而引起的自杀和严重肝中毒,英国有关部门立法规定,自1998年11月16日始, 缩小用作OTC的对乙酰氨基酚、水杨酸盐的销售包装,以限量供应,并规定未经药师同意,一次购买不得超过0.2532片(8g) 。 1年以后调查表明,自杀和严重肝中毒事件减少了22%;4年以后需肝移植者减少30%;第2、3年以后对乙酰氨基酚过量中毒减少20%;水杨酸盐过量中毒减少39%。证明此措施行之有效。布洛芬因毒性低,限制包装前后无差别。 B M J 2004;329:10761079 BMJ2004;329:10761079,45,发展坎坷的cox2抑制剂,46,昔布类的快速发展,COX-2特异性抑制剂,简称昔布类(coxibs)的研发,给人类带来了极大的希望,自1998年12月第1个塞来昔布在美国问市以来,销售量猛增,至2004年销售额巳高达60亿美金;迄今,全球巳有50多个国家使用,占全部NSAIDs总量的11%70%;目前共有6个品种供临床使用。 FDA仅批准了3个:塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布。,47,按抑制COX-2强度将NSAIDs重新洗牌,48,cox2抑制剂的分类,根据药物对cox的选择性不同,将cox抑制剂分为四类:.cox-1特异性抑制剂：如小剂量阿司匹林；.cox非特异性抑制剂：如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大剂量阿司匹林等; . cox-2倾向性(Preferential)抑制剂，又称选择性抑制剂，是指在治疗剂量时，对cox-2的抑制作用明显大于cox-1。，如吡罗昔康(Piroxicam) 、伊索昔康(Isoxicam) 、美洛昔康(Meloxicam)、替洛昔康(Tenoxicam)、异丁昔康(Ibupoxicam) 、安吡昔康(Ampiroxicam) 、屈昔康(Droxicam) 、舒多昔康(Sudoxicam) 、替昔康(Tesicam)、氯诺昔康(Lornoxicam), 萘丁美酮(Nabumetone)以及依托度酸(Etodolac) 等;. cox-2特异性抑制剂：系指即使在最大治疗量时也不抑制cox-1，一般IC50相差100倍，如塞来昔布（Celecoxib,Celebrex, 西乐葆）、罗非昔布(Rofecoxib,Vioxx, 万络) 伐地昔布(Valdecoxib,Bextra) 、帕瑞昔布(Parecoxib,Dynastat) 、依托昔布(Etoricoxib,Arcoxia),以及鲁米昔布(Lumiracoxib,Prexige) 。,49,古德曼、吉尔曼的名著治疗学的药理学基础第10版,将镇痛、解热、非甾体抗炎药分为两大类:非选择性COX抑制剂:水杨酸衍生物:水杨酸钠、阿司匹林、双水杨酯、二氟 尼柳、柳氮磺胺吡啶、奥沙垃嗪 对氨基酚衍生物:对乙酰氨基酚 吲哚和吲哚乙酸衍生物:吲哚美辛、舒林酸 异芳香乙酸类:托美汀、双氯芬酸、酮洛酸 芳香丙酸类:布洛芬、萘普生、酮洛芬、奥沙普嗪邻氨基苯甲酸类:甲氯芬酸 烯醇酸类:昔康类,吡罗昔康、美洛昔康 烷酮类:萘丁美酮,50,二芳基呋喃酮类:罗非昔布 二芳基吡唑类:塞来昔布 吲哚乙酸类:依托度酸 磺酰苯胺类:尼美舒尼,选择性COX抑制剂:,51,六种昔布类药物的化学结构,罗非、伊托昔布的砜基显示致氧化作用,生成F2-异前列烷,52,五种昔布类药物药效学比较,53,五种昔布类药物临床药理学比较,54,伐地昔布(Bextra),为帕瑞昔布的活性产物;对COX-2的特异性异性抑制较强:其IC50为0.005mol/L,而对COX-1的IC50为140mol/L,相差28,000倍;主要在肝脏被CYP3A4,2D6和CYP2C9代谢,故氟康唑、右美沙芬、奥美拉唑;氟卡尼、普罗帕酮、美托洛尔等可影响其代谢;本品可显著增加华法林的INR;本品可降低ACEI的降压作用和利尿药的利尿作用;FDA批准适应证为OA,RA,原发性痛经;也可用于各种轻中度疼痛;本品剂量为1020mg,12次/d;严重ADR为Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死,在用于冠脉架桥术时可增加心血管事件。 Drugs 2004;64:12311281,55,鲁米昔布(Prexige),此药己在英国等24个国家上市,在昔布类药物中, 本品对COX-2的选择性抑制作用最强, 与罗非昔布、塞来昔布相比, 效价分别为700:100:50倍。本品与上述五药的结构不同, 属苯乙酸类,其pka为4.7,口服易吸收,tmax23h,Cmax和AUC在100800mg范围内呈剂量依性增加。血浆达峰浓后34h关节滑液亦达峰值, 平均稳态谷浓度为454 g/L, 约为血浆浓度(155g/L) 的3倍; 滑液的AUC1224h是血浆的2.6倍,本品蛋白结合率为97.998.3%,消除t1/2为36h, 是五药中半衰期最短者。常用剂量为100mg200mg,一日 12次或400mg,一日1次。,56,鲁米昔布(Prexige),刚刚发表的TARGET试验(治疗关节炎研究和胃肠道事件试验), 是一项国际多中心、随机双盲、平行组对照试验, 共纳入18,325例50岁OA患者, 其中9,156例服鲁米昔布400mg/d;4,754例服萘普生500mg,bid;4,415例服布洛芬800mg,qid, 疗程52周。主要终点是上胃肠道事件(溃疡、出血、穿孔或梗阻) 和心血管事件(心肌梗死、出血或缺血性脑卒中以及心血管死亡), 试验全过程有三个独立的安全性裁定委员会,分别负责心脑血管、胃肠道以及肝脏的不良反应监测。,57,鲁米昔布(Prexige),结果溃疡发病率:NSAIDs组为1.09%(共64例,95%CI 0.821.36), 鲁米昔布组为0.25%(共14例, 95%C I0.120.39), 两组危险比(hazard ratio,HR) 为0.21(95%CI 0.120.37),p80%,在肝中广泛代谢, 无活性产物由尿粪中排出。本品经多种CYP450酶代谢, 主要是CYP3A4, 其次是CYP2C9 、CYP2D6和CYP1A2; 其AUC在5mg120mg范围内呈线性动力学。,59,依托昔布(Arcoxia),临床研究见于Schumacher等用于治疗急性痛风性关节炎的报告,该试验系一项随机、双盲、阳性对照方法，共有11个国家、43所门诊研究中心、150例18岁急性痛风发作时间在48h内的患者参与, 依托昔布120mg,一日1次, 晨服; 吲哚美辛50mg ,tid, 疗程8天,主要终点是第5天关节疼痛评估(04点记分, 即无、轻、中、严重、极重疼痛);结果表明, 依托昔布疗效优于吲哚美辛, 与基线相比, 最小二乘法平均改变:依托昔布组为-1.72,吲哚美辛组为-1.83; 不良反应发生率,依托昔布组为22.7%,吲哚美辛组为46.7%,p=0.003, 主要不良反应是头晕、头痛、嗜睡以及消化道反应等。 本品亦可增加心血管事件。,60,依托昔布的安全性,一项“依托昔布与双氯芬酸钠胃肠道耐受性和有效性对比试验(EDGE) ”,共约7,100例OR参加,依托昔布组90mg/一日1次,疗程16个月;结果,与双氯芬酸钠组相比,严重心血管事件的RR为1.07,两组无显著差异。,61,我国研发的新COX-2抑制剂艾瑞昔布,中国医学科学院药物研究所,集结构生物学,计算化学和药物化学等多学科之大成,在COX-1COX-2相互制约的平衡学说指引下,以塞来昔布为对照,在12个高活性分子中筛选出新COX-2抑制剂艾瑞昔布(Imrecoxib),目前巳完成期临床试验,正开始进行期临床试验,此项研究己获中国两项专利,并在美国也申请了两项专利。,62,NSAIDs的特点,虽然NSAIDs成绩卓著，但其发展史却是一部充满欣喜与惊恐、成功与失败并存的历史, 也是一部是非争论持续不断的历史。主要是严重不良反应困挠着此类药物的发展。如胃肠道反应(发生率高达30%60%)、神经系统、血液系统、肝肾系统以及近期闹得沸沸扬扬的心血管系统的不良反应等等。NSAIDs的致死率为0.2%0.4%。,4,不良反应突出:,63,NSAIDs的主要问题,传统NSAIDs已成为引起消化道溃疡的三大原因之一(另为胃酸、HP)。造成的经济损失和社会损失十分严重。,64,在过去的20多年内,有五个NSAIDs被撤出市场: 1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen) 1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac) 1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen) 1998年上市11个月的溴芬酸(Bromfenac) 2004年9月30日撤出市场的罗非昔布(Rofecoxib) 这在其他药物发展史上是极为罕见的。,被淘汰的NSAIDs,65,NSAIDs与心血管事件,为调查NSAIDs严重心血管事件(包括心血管死亡、心梗、卒中)的发生情况, 最近美国FDA的著名流行病学专家Graham对1,493,906例、1884岁患者的处方用药作了综合分析: 其中塞来昔布40,405例; 布洛芬991,261例; 萘普生435,492例; 罗非昔布26,748例;共随访2302029/年,发生严重CHD8143例; 结果,经多因素调整后,所有剂量组Odds比为1.47;高剂量(25mg)罗非昔布与塞来昔布相比, Odds为3.58(95%CI 1.2710.11) ; 与低剂量(25mg)罗非昔布相比, Odds为1.47(95%CI 0.992.17); 长期( 4个月)应用萘普生的Odds为1.14(95%CI 1.0410.45), 研究者认为萘普生并无心脏保护作用。 JAMA 2005;293:366368,66,基于上述研究,估计在美国从19992003年可能有8,89914,000人受到心血管事件的害,(也有报告认为仅罗非昔布可能使27,758例发生心肌梗死和心脏猝死, 其中53.4%是使用标准剂量者),究其原因是人们对PGs和COX-1与COX-2的作用知之甚少, 如究竟抑制COX的程度多大为最合适？对内皮功能和NO的影响又是如何？药物彼此间差异的原因是什么？等等,均是未知数。,NSAIDs与心血管事件,67,NSAIDs与心血管事件,Arch Intern Med 2005:165:978984,68,NSAIDs与心血管事件,Arch Intern Med 2005:165:978984,69,NSAID的其他不良反应,其他还可升高血压,促进心衰、肾衰, 药物相互作用亦较多。总之,此评价认为,与安慰剂相比,NSAIDs仅使膝骨关节疼痛在短期内获得缓解, 鉴于不良反应,长期服用应权衡利弊,并谨慎选择适当药物。,70,昔布类药物的安全性,1,增加栓塞性心血管事件: 罗非昔布 2000年的“万络胃肠道终点研究”(VIOXX GI Outcomes Research,VIGOR),却意外发现罗非昔布可增加栓塞性心血管事件的发生率(50mg/d,12个月), 与萘普生相比RR2.38(95%CI1.394.00;p=0.002),与安慰剂组相比 增加5倍 ; 2004年9月的“万络预防腺瘤性息肉”(Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx ,APPPOVe )研究,因严重血栓栓塞性心血管反应而提前终止;25mg/d,18个月,发生率为安慰剂组的4倍; JAMA 2005;293:366368,71,VIGOR研究(VIOXX GI Outcomes Research,N=807,6,6周),Arthriti19681978,RR=2.38,72,APPROVe研究(N=2,586),RR=4.61,17%服阿司匹林,73,APPROVe研究(N=2,586),RR=1.92,3.5%:1.9%,74,昔布类药物的安全性,塞来昔布2004年12月的“塞来昔布预防腺瘤研究”(APC研究)表明400mg/800mg/d,33个月, (计划60个月)心血管事件的发生率200mg/bid与安慰剂组相比, HR比为2.50;400mg/bid组为3.4。“自发性腺瘤息肉预防试验(PreSAP) ”却未证实上述ADR,400mg/一日1次的HR为1.1,是否因为用法不同尚不清楚;国立老年研究院进行的一项“阿尔茨海默病抗炎预防试验(ADAPT)”,200mg/bid,亦未证实上述ADR;,75,APC研究N=2,035,200mg/bid组RR=2.5400mg/bid组RR=3.4,76,塞来昔布预防直肠癌腺瘤研究(APC研究),77,昔布类药物的安全性,塞来昔布另一项长期大样本对照试验为“塞来昔布长期关节炎安全研究(CLASS) ”,共入选约8,000例OA或RA患者(22%服阿司匹林),包括塞来昔布组3,987例,400mg/bid;对照组分别为双氯芬酸组1,996例(75mg/bid );或布洛芬组1,985例(800mg/tid)。结果:心血管事件的发生率三组间并无差异,RR分别为0.83(布)和1.07(双)。,78,塞来昔布与安慰剂/传统NSAIDs伴发CV事件比较(至少随访12个月),N Engl J Med 2005;352:26482650,79,昔布类与传统NSAIDs长期试验的心血管事件,80,昔布类流行病学研究心血管事件的相对危险性(观察性资料),罗非昔布仅在25mg/d增加危险性;至少6个研究表明塞来昔布不增加危险性,81,2,增加充血性心力衰竭 Mamdani等用人群为基础的回顾性定群方法, 研究了COX-2抑制剂与NSNSAIDs对老年人CHF预后的影响, 服用罗非昔布14,583例, 服用塞来昔布18,908例, 服用NSNSAIDs5391例, 随机对照未用药组10,000例。 结果, 在过去3年里,与对照组相比,NSNSAIDs组与罗非昔布组增加CHF的危险性, 调整后的RR分别为1.8(95%CI 1.52.2) 和1.4(95%CI 1.01.9),但塞来昔布组却未增加,RR为1.0(95%CI 0.81.3),另罗非昔布组住院危险性明显高于NSNSAIDs组,RR为1.5(95%CI 1.1 2.1)。,昔布类药物的安全性,82,3,增加血压,影晌肾功能: Solomon等用回顾性病例对照方法,共纳入17,844例65岁老人,观察用药后新发生高血压的情况,结果,塞来昔布不增加高血压的危险性，罗非昔布则明显增加高血压的危险性，与塞来昔布相比，RR为1.6(95%CI 1.22.1); NSNSAIDs RR为1.4(95%CI 1.11.9);NSAIDs组为1.6(95%CI 1.32.0); 如患者原有慢性肾病、肝病或CHF, 罗非昔布与塞来昔布相比，RR为2.1(95%CI 1.04.3),昔布类药物的安全性,83,全部昔布类是否均有心血管危险性？,84,不同的COX-2抑制剂作用不同,美国哈佛大学医学院Lee S. Simon教授认为,不同的COX-2抑制剂,对心血管事件的危险性是不同的,可能是由于其分子结构、药代动力学和药效学不同所形成。上述看法是源于Simon教授主持的一项超大规模的Meta分析,共有41个医学中心,44,300例入选,三个主要终点:心脏病发作率,脑卒中发病率和死亡率,剂量为200mg/d,疗程2周3年,结果:勿论是与安慰剂相比,还是与萘普生、双氯芬酸、布洛芬、洛索洛芬、对乙酰氨基酚以及酮布洛芬相比,均无显著差异. Arthritis 52:19681978,85,塞来昔布与罗非昔布的区别,Hypertension 2005:45:178180,86,NO与血管内皮功能,塞来昔布可增加NO的释放,改善内皮功能,减少氧化应激和奖症反应,并呈剂量依赖性,87,罗非昔布破坏细胞膜,罗非昔布为亲水性,易破坏细胞膜使更多的氧自由基进入细胞内,增加氧化应激和炎症反应,88,塞来昔布对血管壁功能的有益影响,塞来昔布的促NO释放,减少氧化应激和抗炎作用,远远大于对PGI2的潜在影响,IP:肌醇三磷酸 TP:三磷酸磷酯酰肌醇,一,89,塞来昔布对血管壁功能的有益影响,90,1, 暂时性视力损害: 新近新西兰药物监测中心报告赛来昔布6例、罗非昔布2例,均为老年人，主要表现为视力模糊、视野缺损、色觉异常、视力障碍。全球报告赛来昔布有210例，罗非昔布207例，类似药物双氯芬酸为381例，布洛芬为389例，吲哚美辛242例，似乎低于传统NSAIDs（资料截止2003.3）。 Lancet 2002;360:1071-1073 , BMJ2003;327:1214,昔布类的其他ADR,91,2,缺血性脑卒中:罗非昔布与萘普生相比RR2.38(P=0.002);3,类磺胺药反应：两药均有;4,胃肠道反应：虽明显低于NSAIDs(年发生率为0.6%;萘普生为1.4%),但FDA仍收到1,300多份胃肠道不良反应报告，其中死亡73例;5,延迟或阻止排卵、受精、胚胎植等(Lancet2001;358:12871289)6,严重皮肤反应:多形性红斑,中毒性表皮坏死松解症,主要见于注射伐地昔布时,一般在用药3周内发生,发生率为68例/百万;,昔布类的其他ADR,92,7,精神病事件：新西兰ADR监测中心到2002年7月共收到赛来昔布ADR291例，其中精神病事件11例；罗非昔布ADR 149例，其中精神病事件2例。包括精神混乱、抑郁、幻觉、焦虑以及思维异常，以女性较多，停药可恢复。8,延迟或抑制骨折:最近动物试验表明，COX-2抑制剂可延迟或抑制骨折的愈合，NASIDs则无，故建议在骨折愈合期，暂时停用此类药物或改用其他药物。 J Bone and Mineral Research 2002; 7: 149,致肝毒性:最近新西兰药物监测中心报告COX-2抑制剂致肝毒性17例 ;另有报告11例。Reaction 2002; 910: 2,昔布类的其他ADR,93,重新认识COX,抗炎,94,重新认识COX,1,抑制COX-2是否会破坏PGI2/TXA2之间的平衡而增加心血管事件？ 关键在于 PGI2的生成主要归因于COX-2, 而TXA2的生成则主要归因于COX-1,然而, PGI2的合成并非完全依赖COX-2, COX-1也起重要作用,动物实验表明,临床治疗剂量的COX-2-I只能抑制约60%PGI2的合成;同样, TXA2的生产也不完全归因于COX-1,内皮细胞和巨噬细胞能经COX-2合成PGH2,再经血小板的TXA2合成酶合成TXA2,可见两者平衡是否处于抑栓状态取决于上述多因素相互作用的净效应。此作用也正是“阿司匹林抵抗”的原因之一。,95,重新认识COX,2,关于COX-3的假说:为了解释COX-2-I对早期炎症(AS)的有益作用,有人认为炎症晚期可出现COX-3,与COX-1和COX-2不同, COX-3并不产生致炎PG,而只产生PG家族中的抗炎成分,因此,COX-2-I的应用时机与疗程很易确定,因为炎症晚期起抗炎作用的是COX-3,而不是COX-2, 选择性COX-2-I只作用于COX-2,而不会影响疾病本身的抗炎因子。,96,昔布类安全性问题的教训,1,当临床试验时,对显示出的心血管不良事件增加未引起足够重视;2,临床试验为小样本,短时间,并排出了高危病人;3,厂家未公开试验结果,尤其是不利的结果(如2000年辉瑞的塞来昔布的阿茨海默症试验,其结果于2005年1月才公布) ;4,随机试脸必须注册,并及时公布结果。,97,FDA关于NSAIDs安全性公告,2005年4月7日为了每日数百万患者的用药安全,根据大量循证资料,对NSAIDs的安全性发出公告,要求生产企业对此类药品,包括COX-2抑制剂,处方药,非处方药共21种的瓶笺和说明书进行修改,有些还要求加黑色警告框,添加长期大剂量使用可能引起心血管事件和包括胃出血在内的胃肠道反应,以及使用指南。 此外,在非处方NSAIDs说明书中,还必须增加“有潜在的皮肤反应”的警告。并要求将伐地昔布撤出市场。,98,需修改说明书的NSAIDs,COX-2抑制剂有3种:罗非昔布、塞洛昔布、伐 地昔布非选择性COX-2抑制剂有18种;双氯芬酸 布洛芬 美洛昔康酮咯酸 酮洛芬 吡罗昔康甲芬那酸 非诺洛芬 萘丁美酮舒林酸 氟比洛芬 萘普生依托度酸 吲哚美辛(栓) 双水杨酸酯二氟尼柳 托美丁 奥沙普秦,99,注意划清几个界线,解热镇痛药不在其内;国外报告NSAIDs(选择性COX-2抑制剂)致心脑血管事件,均是在新用途、高剂量、长疗程试验条件下发生的;与常规用途、用量、疗程无关;不同的COX-2-I可能具有不同的药理作用和不良反应;18种非选择性NSAIDs中,除萘普生外均无循证资料证实可致心脑血管事件,目前认为是NSAIDs的“类效应”,为了患者用药安全,FDA采用了一刀切的措施,以后企业可根据 临床研究“举证”,再进行修改;处方药的ADR与非处方药的ADR不能等同对待。,100,FDA采取的措施,1,要求企业修改说明书,并加黑框警告和使用指南;2,开展对病人和医(药)师的教育;3,限制面向病人或医(药)师的广告;4,修改巳批准的适应证,并作为二线药物使用;5,限于部分病人使用,用前应有知情同意书;6,进行其他上市后研究和临床试验;7,完成在批准时承诺的上市后研究;8,推迟上市或立即撤出市场;9,限制剂量与疗程;10,成立新的药物安全监督委员会。,101,NSAIDs的短期疗效好,长期以来此类药物的疗效已充分肯定，但是长期用药的安全性令人担忧, 新近挪威Bjordal等,对NSAIDs包括昔布类治疗膝骨关节炎的疗效进行了一项极为严格的系统评价和meta分析; B M J 2004;329:13171320,102,收集19962004, 用英、德及斯堪地那维亚文发表的23个RCT试验, 最终从中筛选出23个(质量评分平均3.8分)、共10,845例患者作为样本, 平均年龄62.5岁、女性占67.9%,病程平均8.2年, 全部按视觉模拟表(VAS) 测定疼痛基线平均为64.2mm。