他汀在缺血性脑卒中的应用

他汀在缺血性脑卒中的应用,延安大学附属医院神经内科三病区高学军,提纲,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014他汀的推荐中国缺血性卒中/TIA二级预防指南2014他汀的推荐中国脑血管病一级预防指南2015他汀的推荐中国脑小血管病诊治共识2015他汀类调脂药物应用,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014,近期研究认为，他汀类药物除具有降低低密度脂蛋白胆固醇的作用外，还具有神经保护等作用。一项小样本试验比较脑梗死后停用他汀3d或继续使用他汀治疗的效果，提示急性期短期停用他汀与3个月时死亡或残疾增加相关。,接受rt-PA静脉溶栓治疗的患者卒中急性期他汀治疗是否获益？,Cappellari M, et al. J Neurol Sci 2011; 308(1-2):128-134.,入选178例卒中后静脉溶栓患者，其中63例卒中后24小时内开始他汀治疗42例卒中前开始卒中后持续他汀治疗73例未使用他汀评估终点卒中后3个月的功能预后(mRS 0-2或mRS 3-6 mRS 6=死亡)卒中后24-72小时的神经功能改善(NIHSS降低4分)卒中后72小时的症状性颅内出血,卒中后接受rt-PA溶栓24小时内启动他汀 -显著改善24-72小时NIHSS评分,患者百分比（%）,（NIHSS降低4),P=0.005,P=0.066,Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134,（NIHSS降低4),卒中后接受rt-PA溶栓24小时内启动他汀 -显著改善3个月mRS,患者百分比（%）,（mRS2或死亡),P=0.015,P=0.006,Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134,*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾,rt-PA静脉溶栓24小时内启动他汀治疗 -未增加治疗患者的颅内出血风险,Cappellari M, et al. Journal of the Neurological Sciences 308 (2011) 128134,结论,缺血性卒中患者入院后无论是否接受静脉溶栓治疗，均应尽早启动他汀治疗卒中后越早启动他汀治疗，预后越好卒中后早期他汀治疗，不增加静脉溶栓的颅内出血风险,他汀治疗与卒中预后,研究纳入12,689例2000-2007年间在北加州凯撒医疗中心17家医院接受治疗的缺血性卒中患者，探讨缺血性卒中住院前/期间使用他汀与卒中后患者生存率是否具有相关性,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,他汀预治疗 -生存率提高15%,卒中发作前使用他汀类药物（预治疗）与无预治疗相比较，有预治疗患者卒中后第1年死亡风险相对降低15%,生存比例,使用他汀未使用他汀,卒中后天数,处于危险人数,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,P 0.001,卒中后他汀使用者与未使用者比 -1年生存率提高45%,住院时开始使用他汀类药物治疗的卒中患者与持续未使用者相比，1年内的死亡风险相对降低45%,生存比例,卒中后天数,处于危险人数,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,使用他汀未使用他汀,P 0.001,他汀预治疗者卒中发作后停药 -死亡风险增加2.5倍,他汀预治疗者，卒中后（住院时）停用他汀，死亡风险增加2.5倍,生存比例,卒中后天数,处于危险人数,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,使用他汀未使用他汀停药组,P 0.001,无论入院前是否使用他汀入院后越早启动他汀治疗预后越好,使用他汀的起始时间,死亡风险率,再次使用他汀的时间,死亡风险率,入院前已使用他汀者,入院前未使用他汀者,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,组间差异：P0.001,组间差异：P0.001,他汀类药物的使用 存在“剂量-效应”关系,生存比例,入院前使用他汀,卒中后天数,生存比例,入院前或院内使用他汀,卒中后天数,住院前/期间服用60 mg/d他汀类药物的患者，其死亡率相对于服用60 mg/d者显著降低,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,P 0.001,P 0.001,未使用他汀,60mg/d,60mg/d,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,结论,卒中后使用他汀治疗可以提高卒中患者一年生存率无论入院前是否使用他汀，入院后越早启动他汀治疗预后越好入院期间停用他汀，即使短期停用也会降低生存率他汀类药物的使用存在“剂量-效应”关系，越强化治疗预后越好,Flint AC, et al.Stroke. 2012;43:147-154,2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,预治疗组：89例急性缺血性卒中发作前接受他汀治疗的患者随机分为两组，一组在卒中发作时立即给予阿托伐他汀20mg/d，一组在卒中发作后3天内停用他汀主要终点：评估卒中后90天的死亡和功能残疾（使用mRS量表）次要终点： 神经功能缺损(Early neurologic deterioration,END)及第47天梗死灶体积,Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.,215例 IS 患者（卒中发作24Hr内入院治疗）,研究设计：,入院立即启动立普妥20mg/dN=43,入院后3天内停用他汀N=46,随机分组,2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,主要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著改善患者神经功能评分(mRS评分2患者比例显著高于未使用他汀组， 停用他汀组不良预后风险增加4.66倍),Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.,*mRS评分：0-完全无症状；1-有症状但无明显功能障碍；2-轻度残疾；3-中度残疾；4-中重度残疾助；5-重度残疾,Adjusted OR 4.66 95%CI (1.46, 14.91),2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,次要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率(停用他汀组END发生率增加8.67倍),Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.,OR 8.67 95%CI (3.05, 24.63),2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者应用他汀治疗，显著改善患者功能预后,Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.,次要终点：卒中急性期立即启动立普妥20mg/d治疗，显著减小患者梗死灶体积,卒中后第4-7天梗死灶体积（mL）,对照组(未使用他汀)N=126,停用他汀组N=46,立普妥组N=43,校正年龄等因素：立普妥组患者平均梗死灶体积减小37.63mL(P0.001),梗死灶体积中位数74ml,梗死灶体积中位数26ml,P=0.002,研究结论：,与未使用他汀治疗/停用他汀相比，有他汀预治疗的卒中急性期患者，卒中后立即启动立普妥20mg/d治疗能够：改善患者神经功能评分降低卒中患者早期神经功能缺损（END）发生率减小患者梗死灶体积,2013 AHA/ASA缺血性卒中早期管理指南提出他汀的神经保护作用机制,Stroke. published online January 31, 2013,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014,推荐意见:缺血性脑卒中起病前已服用他汀的患者，可继续使用他汀治疗(级推荐，B级证据)。,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南推荐他汀用于缺血性卒中急性期治疗,缺血性卒中发病时已服用他汀治疗的患者，在急性期继续他汀治疗是合理的(IIa类推荐，B级证据) (新推荐),Among patients already taking statins at the time of onset of ischemic stroke, continuation of statin therapy during the acute period is reasonable (Class IIa;Level of Evidence B). (New recommendation),Stroke. published online January 31, 2013,他汀新推荐的证据来源：立普妥RCT入院立即启动立普妥20mg/d治疗，显著改善卒中患者神经功能及预后,2014中国缺血性卒中/TIA二级预防指南,胆固醇水平是导致缺血性脑卒中或TIA复发的重要因素。降低胆固醇水平可以减少缺血性脑卒中或TIA的发生、复发和死亡。强化降低胆固醇预防脑卒中(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels , SPARCL)研究是迄今为止唯一针对非心源性缺血性脑卒中或TIA二级预防的RCT，其结果显示强化降低胆固醇(阿托伐他汀，每日80mg)5年可使脑卒中的相对风险降低16%。SPARCL研究的亚组分析也表明，不同病因亚型、年龄、性别、基线胆固醇水平或是否存在颈动脉狭窄及糖尿病的患者，长期的他汀类药物治疗均有获益。,2014中国缺血性卒中/TIA二级预防指南,2013年，动脉粥样硬化相关的缺血性脑卒中或TIA在ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化风险胆固醇治疗指南中被划归“动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)范畴。他汀类药物降胆固醇治疗的目标被进一步提升为降ASCVD风险，他汀类药物也成为了ASCVD二级预防的基础治疗方案之一。ASCVD包括:动脉粥样硬化相关的缺血性脑卒中或TIA急性冠状动脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠状动脉或其他动脉血运重建动脉粥样硬化性外周动脉疾病,2014中国缺血性卒中/TIA二级预防指南,由于目前尚缺乏以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标值为干预靶点的大型RCT研究数据，因此，对于缺血性脑卒中或TIA二级预防的患者，并不能对LDL-C治疗目标值做出明确的推荐。因此，目前对于缺血性脑卒中或TIA患者他汀类药物治疗的推荐基于其降低LDL-C的强度而非目标值。正在进行的“Treat Stroke to Target , TST”研究(Clinical Trials. gov注册号:NCT01252875 )旨在评估不同他汀类药物治疗目标值的获益，该研究将为LDL-C治疗目标值提供直接的证据。综合我国国情和国际指南建议，推荐他汀类药物治疗的强度分为高强度( LDL-C降低50%)和中等强度(LDL-C降低30%50% ) 。在实际工作中，LDL-C的目标值仍然是临床医生评估他汀类药物治疗疗效和依从性的重要参考，建议将LDL-C2.1mmol/L（80mg/dl）,强化降脂,立即启动,标准降脂,2.6mmol/L（100mg/dl）,高危,LDL-C目标值,他汀治疗方案,启动他汀的LDL-C,危险分层,极高危(I),极高危(II),高危,70%、预期寿命5年)在围手术期并发症(所有脑卒中和死亡)发生率70% )，在有条件的医院(围手术期脑卒中和死亡发生率70% )，在有条件的医院可以考虑行预防性CAS( I级推荐，B级证据)，但CAS与单纯药物治疗相比的有效性尚未得到充分证实。(4)对无症状颈动脉狭窄50%的患者，