血液系统疾病急性白血病

第九章 白血病,(Leukemia)长治医学院内科学教研室,1845年Bennett JH和Virchow R先后在英国和德国首次报告了“Leukemia”,1845年首次报告了“Leukemia” 此后将近100年,150年后：,急性白血病的完全缓解率已达到6585%，5年无病生存率达4050%。急性早幼粒细胞白血病的完全缓解率已达到95%，5年无病生存率达7080%。 (新闻病,带领肿瘤治疗的潮流),研究进展：1.病因、发病机制和实验研究的提高。2.诊断手段已经达到分子水平（MIC-M）。morphologyimmunologycytogeneticsmolecular biology3.化疗是目前治疗白血病的主要手段,支持治疗是近20年来的主要进展。4.干细胞移植是根治白血病的有效方法,生物治疗、基因治疗正显示巨大的潜力。,第一节 概述,白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。白血病细胞克隆具有增殖失控、分化障碍、凋亡受阻、免疫逃逸的生物学特征。在骨髓或其它造血组织中白血病细胞大量增生和蓄积，正常造血受抑制，浸润全身各组织与脏器，产生相应的临床表现。,发病情况,发病率(我国) ：2.76/10万。恶性肿瘤死亡率： 儿童和35岁以下成人中为第1位。 男为第6位,女为第8位。,分类,1.根据白血病细胞的成熟程度和自然病程2.根据主要受累的细胞系列划分急性白血病(AL) 急性非淋巴细胞白血病(ANLL) 急性淋巴细胞白血病(ALL)慢性白血病(CL) 慢性粒细胞白血病(CML) 慢性淋巴细胞白血病(CLL) 多毛细胞白血病(HCL) 幼淋巴细胞白血病,病因,病毒 电离辐射 化学因素 遗传因素,病毒：(1)50年代初分离出第一株小鼠白血病病毒(MLV)，并证实是多种动物白血病的主要致病因素，为RNA病毒。(2)80年代初，分离出人类T细胞白血病病毒型（HTLV-），并证实是人类T细胞白血病的病因。,机制：插入诱变：病毒中含有DNA多聚酶，为逆转录酶，在体内外均能将病毒RNA逆转录为DNA前病毒，后者插入宿主细胞的基因组DNA中诱发恶变。反向调节：病毒基因产物可能通过反式调节作用机制使细胞增殖失控而致白血病的发生。,电离辐射：X射线、射线、中子、放射性同位素等均可诱发白血病。 方式: 一次性大剂量照射或小剂量反复照射。,化学因素：损伤骨髓造血的化学因素均可致白血病。1.化学物质：苯、杀虫剂、染发剂等。2.药物：国际抗癌研究中发现有50种药物可引起AL。 烷化剂：氮介、CTX、马法兰、白消安。 氯霉素、保泰松、乙双吗啉。,遗传因素：证据来源于家族性白血病。同卵孪生子中，一个患白血病，另一个患病机会可高达20%。同胞兄弟姐妹之间同患白血病的机会比一般正常人高4倍。Faconic贫血-各种癌变。,发病机制:,1.增殖失控：无节制增殖2.分化障碍：分化停滞3.凋亡受阻：白血病细胞蓄积4.免疫逃逸：AL极其有限的抗原性,白血病的分子病理机制:DNA断裂： 1. oncogene（ras,c-myc,jun,fos,abl） 2.Tumor Suppress gene (p53,WT1,RB,p16,p27) 3.Apoptosic gene (Fas,ICE) 4. Apoptosic modification gene (bcl-2基因家族)(Normaltransformationimmortalization),第二节 急性白血病（Acute Leukemia）,急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病。骨髓中白血病细胞大量增殖并浸润各种器官和组织。正常造血受抑制，主要表现为贫血、出血、发热及浸润等。,临床表现,1.贫血（80%) :常为首发，进行性加重。 原因：无效造血、溶血、失血。2.发热(70%)：低热白血病引起，高热继发 感染。原因：细菌、病毒、霉菌感染。3.出血（40%）：不同部位，不同程度。 原因：血小板下降、浸润感染、凝血因子减少。,临床表现,4.器官和组织浸润的表现：淋巴结及肝脾肿大：ALL骨和关节疼痛：胸骨压痛，绿色瘤齿龈肿胀、皮肤浸润(sweet综合征)： M4、M5中枢神经系统白血病（CNSL）：ALL睾丸白血病：儿童ALL,实验室检查（形态学）,血象：1. 白细胞质和量的改变：出现相当数量的原始及幼稚细胞（白血病细胞）。 约2/3的病人白细胞增高，可超过100.0 109/L，称为高白细胞性白血病。1/3白细胞数减低或正常，如 1.0 109/L，称为白细胞不增多性白血病。2.贫血和血小板减少。,实验室检查（形态学）,骨髓象：1.骨髓增生旺盛。如增生低下，称为低增生性白血病。2.原始+第二代30%。 形态异常，AML可见Auer小体。3. “白血病裂孔”现象。4.正常的幼红细胞和巨核细胞明显减少。 。,细胞化学染色特点,急性白血病分型,1976年提出急性白血病FAB分型80年代提出白血病的MIC-M分型1999年提出WHO2000分型方法,急性白血病FAB分型,急性髓性白血病： M0 急性髓细胞白血病微分化型 M1 急性粒细胞白血病未分化型 M2 急性粒细胞白血病部分分化型 M3 急性早幼粒细胞白血病 M4 急性粒-单核细胞白血病 M5 急性单核细胞白血病 M6 急性红白血病 M7 急性巨核细胞白血病 急性淋巴细胞白血病：L1 、L2、L3,AML-M1 AML-M2,AML-M3 AML-M4,AML-M5a AML-M6,AML-M7,ALL-L1 ALL-L2,ALL-L3,免疫学检查cluster of differentiation system：系列特异性和阶段特异性。,MICROSCOPY(immunochemistry),FLOW CYTOMETRY,Antibodies,Cell,流式细胞术,FLOW CYTOMETRY,实验室检查,AML: cMPO 、 CD117 、 CD13 、 CD33、 CD65 、 CD14、CD15、CD64 、 HLA-DR、血型糖蛋白、CD41、CD61。ALL:B:CD79a 、 cCD22、 cIgM 、 CD19、 CD20 、 CD10 、 CD24。 T:cCD3、TCR 、 CD2 、 CD5、CD7、CD4、 CD8、CD10 、 CD1a 、 TdT。Stem Cell: CD34+、CD38- 、Lin -,遗 传 学(Cytogenetics),Detection of fusion genes by FISH,细胞遗传学和分子生物学异常,APL with t(15;17) PML-RAR,Acute myeloid leukaemia with t(8;21)(q22;q22); AML1/ETO,Acute myeloid leukaemia with inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22); CBFb/MYH11,血液肿瘤的WHO2000分型,1999年WHO临床顾问委员会发表了血液肿瘤分类方案： 髓系肿瘤. 淋巴系肿瘤. 肥大细胞肿瘤. 组织细胞肿瘤.,WHO髓系肿瘤分类方案,急性髓系白血病(AML) I. AML伴有重现性细胞遗传学易位 AML伴有t(8;21)(q22;q22).AML1(CBF)/ ETO APL AML伴有t(15;17)(q22;q11-12)及其变体.PML / RAR AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞 inv（16）（p13；q22）或t（16；16）（p13； q11）. CBF/MYH11X AML伴有11q23(MLL)异常 II.AML伴有多系增生异常 此前有MDS 此前无MDS III.AML和MDS,治疗相关性 烷化剂相关性 表鬼臼脂素相关性(有些可能是淋巴细胞性) 其他,WHO髓系肿瘤分类方案,IV.AML不另做分类(沿用FAB标准) M0、M1、M2 、 M4 、M5、M6、M7 急性嗜碱粒细胞白血病 急性全髓增殖症伴有骨髓纤维化 急性双表型白血病,诊断,临床表现、血象、骨髓象白血病细胞30%或20%FAB分型WHO2000分型,鉴别诊断,1.骨髓增生异常综合征（MDS）。2.类白血病反应。3.巨幼细胞贫血和M6。4.再生障碍性贫血。5.特发性血小板减少性紫癜。6.粒细胞缺乏症。,治 疗,（一）一般治疗（支持治疗）1.防治高白细胞综合症：2.防治感染：3.纠正贫血：4.控制出血：5.尿酸性肾病的防治：6.止吐：7.保护重要脏器：8.其他：加强营养、纠正水电解质平衡紊乱。,（二）化学治疗,化疗的策略： 目的：尽快达到完全缓解，使病人长期存活直至治愈。 原则：早期、足量、联合、个体化。 阶段：诱导缓解缓解后治疗（强化治疗、巩固治疗、维持治疗）。,化学治疗完全缓解标准:,1.白血病的症状和体征消失 2.血象: Hb100g/L（男）或90g/L（女） 中性粒细胞绝对值1.5109/L, 血小板100109/L, 外周血白细胞分类中无白血病细胞. 3.骨髓象:原始+第二代 5%, 红细胞及巨核细胞系列正常.,常用化疗药物及化疗方案： AML：DA、HA ALL：VP、VDP、VDLP,诱导缓解治疗(标准方案),AML: DA 1.柔红霉素(DNR) ： 2.阿糖胞苷(Ara-C): ALL: VDLP 1.长春新碱(VCR): 2.柔红霉素(DNR): 3.左旋门冬酰胺酶(L-ASP): 4.强的松(Pred):,巩固强化治疗,骨髓达CR标准后2周开始，进行3个循环、9个疗程的序贯治疗，每疗程间隔2-3周,每疗程后行1次骨髓检查。 AML：1）DA 2）HA 3）中剂量Ara-C ALL：1）VDLP或VDCP。 2）EA: VP16 + Ara-C 3）大剂量氨甲呤(HD-MTX),APL(M3)治疗： 全反式维甲酸（ATRA) 三氧化二砷（As2O3）,ATRA,As2O3,作用机制,differentiation,Apoptosis,APL,Leucocytosis,ATRA,As2O3,Promote differentiation,Leucocytosis,高白细胞综合症,Leucocytosis,Increase the early invasive of CNS,The early mortality rate,Increase,Promote,出血,RAS,诱导治疗（ATRA+化疗）,中枢神经系统白血病的治疗,1.预防: 鞘内注射(i.t) MTX Ara-c DEX，2 次/周，共3周。2.颅部放疗：2400-3000cGy 脊髓放疗：1200-1800cGy,（三）造血干细胞移植,（四）生物治疗和基因治疗,1.生物治疗（biotherapy）概念：“任何生物学物质或生物制剂的治疗性应用”。又称为生物调节疗法、生物免疫疗法。 2.80年代提出的四大生物技术： 细胞因子疗法。 细胞生物疗法。 单克隆抗体生物疗法：Mylotarg（CMA676）。 肿瘤疫苗。,基因治疗举例,抑制白血病发生相关基因的表达。正常