贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用

贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移转化治疗中的合理应用,唐欲博2015-8-18,转移性结直肠癌确诊时，大多数不可切除,50-60%的结直肠癌患者会发生转移，20-34%的结直肠癌患者伴有同时性肝脏转移，其中80%-90%的患者为不可切除的肝转移1-5,1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Colon Cancer. V1.2012. 2. E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 3. Alberts , et al. JCO 2005; 4. Muratore, et al. Ann Surg Oncol. 2007; 5. Kemeny N. Oncology 2006,2011年NCCN结直肠癌临床实践指南,肝转移灶切除是CLM患者获得治愈的唯一机会,肝转移灶切除能显著提高CLM患者的总生存率未经手术治疗的CLM患者的5年生存率仅0-5%1,1.E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; 2.Nordlinger, et al. EJC. 2007; 3.Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009; 4.Pawlik, et al. Ann Surg 2005,转化治疗使可接受根治性手术的mCRC患者增加一倍,85%的患者不可切除,仅15%的患者可以切除,手术切除,转化治疗,转化治疗使接受手术切除的mCRC患者增加一倍,E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007,10-30% 转化为可切,CLM,提高CLM患者手术切除率、延长生存期和改善预后,转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗的理念转化治疗应考虑对手术安全性的影响,CLM灶切除率与接受转化治疗的有效率高度相关,Folprecht G et al. Ann Oncol (2005),肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的有效率呈正相关。有效率越高，获得手术切除率也越高，患者获得治愈的可能性也越高。,切除率,肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素,微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用,贝伐珠单抗（Bev）首个抗血管生成药物,重组、人源化单克隆抗VEGF抗体,Bev作用于微环境,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给,安维汀,存活血管的正常化血浆渗漏组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞,化疗联合安维汀1 1 2肿瘤治疗的新理念,Anti-angiogenesis联合抗细胞增殖的策略（简称 A+策略）,Bev联合化疗较单纯化疗提高CLM转化治疗的有效率,Hurwitz, et al. NEJM 2004; Hurwitz, et al. Oncologist. 2009 Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008 ,Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010, Folprecht, et al. Lancet Oncol 2010, Garufi, et al. BJC. 2010,0%,20%,40%,60%,80%,100%,78%,60%,77%,82%,BOXERXELOX+Bevn=45,GONOFOLFOXIRIn=122,GONO+,FOLFOXIRI+Bevn=34,+ # 包括其他肝外转移患者； 仅肝转移患者；* ITT人群； :KRAS野生型人群；AVF2107研究为非选择性人群的一线治疗研究,45%,60%,43%,34%,40983FOLFOXn=184,GONOFOLFIRIn=122,单纯化疗,化疗+贝伐珠单抗,80%,GONO+,*FOLFOXIRI+Bevn=57,AVF2107*IFL+Bevn=402,AVF2107IFL+Bevn=129,GONOFOLFOXIRI+Bevn=30,AVF2107研究,GONO研究,BOXER研究,Bev联合化疗提高CLM的R0切除率,* Bruera研究共纳入50例非选择性转移性结直肠癌患者，R0数据为所有非选择性患者数据术前最后应用的化疗方案中，70%为含奥沙利铂方案，7%为含伊立替康方案，4%为同时含奥沙利铂和伊立替康方案，12%为单用5FU/LV,Masi, et al. Lancet Oncol 2010 ；Gruenberger, et al. JCO 2008 Wong, et al. Ann Oncol. 2011 ；Doi, et al. Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera, et al. BMC Cancer 2010,转化治疗的R0切除率,关注术前化疗后病理反应率的背景,在消化道肿瘤中，食管癌和直肠癌的术前治疗与病人预后的关系已有明确的研究结果术前化疗后的病理反应率能够较为准确的反映肿瘤对化疗的反应术前化疗后的病理反应率与病人的DFS和OS可能呈正相关关于CLM术前化疗对预后的影响，目前正在引起广泛的关注,病理缓解率CPR与预后相关,Adam JCO 2008;26(10):1635,完全病理缓解病人的生存,Adam的结论（引用研究原文）,CPR was observed in 4% of patients with CLM treated with preoperative chemotherapy. However, CPR may occur in almost one-third of objective responders age or= 60 years with metastases or= 3 cm and low CEA values. CPR is associated with uncommon high survival rates.,Adam JCO 2008;26(10):1635,Bev联合FOLFOX转化治疗显著提高病理缓解率,42%,5%,32%,11%,9%,13%,59%,63%,病理缓解率 (%),p=0.007,p=0.011,FOLFOX,Bev+ FOLFOX,完全缓解: 无残留细胞 大部分缓解: 149% 残留细胞 微效: 50% 残留细胞,大部分缓解完全缓解,病理缓解率预测生存获益2,1.Zorzi, et al. ASCO GI 2009; 2.Blazer, et al. JCO 2008; 3.Kishi , et al . Ann Surg Oncol. 2010,Bev转化疗效小结,提高有效率：70%80%提高R0切除率：20%40%提高病理缓解率：9%,转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗的理念转化治疗应考虑对手术安全性的影响,转化治疗未必都能达到可切标准,85%的患者不可切除,仅15%的患者可以切除,手术切除,转化治疗,仍有55%75%未达可切标准,E. Van Cutsem, et al. EJC. 2006; Nordlinger, et al. EJC. 2007,10-30% 转化为可切,CLM,转化治疗药物选择的整体治疗理念,在选择治疗药物时，需要具备整体治疗理念。在制定治疗计划时应事先计划好在患者治疗后病情出现好转、稳定或进展情况下的更替治疗方案；应制定好发生特定毒性反应时的调整治疗方案。评价这些方案对个体患者的效果和安全性不仅仅必须考虑方案的组成，手术治愈的可能性，长期生存、还需包括剂量、给药计划和途径，以及患者的体力状况。,mCRC转化治疗后可能存在多种转归,基于转化治疗后多种疾病转归需从整体治疗原则的角度考虑药物选择,化疗药物,靶向药物,转化治疗方案,考虑选择广泛适用于各种转归的靶向药物,NCCN guideline colon cancer 2012 v3,制定转化治疗策略，需要考虑转化治疗后各种转归的后续治疗,MET Line 1st,Source: Synovate Tandem Oncology Monitor 2011 w1 all CRC pts in 12 cities,奥沙利铂方案较常应用于一线mCRC治疗,根据整体治疗原则，Bev广泛适用于mCRC转化治疗各种转归的后续治疗,NCCN指南指出，如果转化治疗后达到可切除标准，术后可继续应用原方案奥沙利铂联合贝伐珠单 抗1治疗；如果未达可切标准未进展，还可应用原方案一线治疗；如果进展可更换化疗方案，继续联合贝伐跨线治疗。,贝伐珠单抗可继续用于转化治疗后行切除术患者术后治疗,1.NCCN guideline coln cancer 2012 v3,Bev联合以奥沙利铂为基础的方案，中位无进展生存超过10个月,10.7,10.4,10.8,11.2,中位无进展生存期,临床期试验,临床实践（大规模、前瞻性与观察性试验）,CAIRO-21,NO169662,First BEAT3,BRiTE4,用药方案,研究,贝伐珠单抗+,FOLFOX/XELOX,XELOX,XELOX,XELOX,月,进展前持续治疗组,10个月,Tol, et al. NEJM 2009; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2007; 4. Kozloff, et al. Oncologist 2009,Bev联合以奥沙利铂为基础的方案，中位总生存达2129个月,观察性研究,期临床研究,贝伐珠单抗+,中位 OS (月),21.3,29.5,Saltz, et al. JCO 2008;2.Tabernero, et al. ASCO 2010；3.Kozloff, et al. Oncologist 2009；4. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2007; 4. Arnold, et al. ASCO GI 2010; 5. Kubala, et al. ASCO GI 2010;,TML研究显示： Bev联合与标准一线化疗方案交叉的二线化疗方案显著延长PFS,PFS 估计,时间 (月),06121824303642,处危险患者CT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV+CT 409 189 45 12 5 2 2 0,化疗 (n=410)贝伐珠单抗+化疗 (n=409),4.1 个月,5.7 个月,未分层a HR: 0.68 (95% CI: 0.590.78) p9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天, 42天), 基线ECOG PS (0, 1)分层,TML研究显示： Bev联合与标准一线化疗方案交叉的二线化疗方案显著延长OS,a主要分析方法；b根据一线 化疗 (以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(9个月, 9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天, 42天), 基线ECOG PS (0, 1)分层,中位随访: 化疗, 9.6个月 (范围 045.5); 贝伐珠单抗+化疗, 11.1个月 (范围 0.344.0),转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗的理念转化治疗应考虑对手术安全性的影响,化疗与肝脏损伤,Kneuertz et al. Ann Surg Oncol. 2011,化疗时间超过3个月，会导致,肝窦扩张,脂肪变性,化疗相关性脂肪性肝炎(CASH),Bev独特优势：减少化疗诱导的mCRC患者肝窦损伤,Zorzi, et al. ASCO GI 2009,贝伐珠单抗不影响肝脏再生，保护患者使之不受化疗诱导的肝脏毒性作用,100806040200,肝窦损伤发生率(%),18 个周期,9个周期,18个周期,9个周期,FOLFOX,FOLFOX + 贝伐珠单抗,p=0.002,4/78(5%),4/24(17%),36/79(46%),22/38(58%),p=0.001,伤口愈合延迟和出血发生率,1. Okines, et al. BJC 2009; 2. Gruenberger, et al. JCO 2008 3. Wong, et al. Ann Oncol 2011; 4. Kesmodel, et al. JCO 2008,正确选择患者，规避不良事件发生,正确选择合适的患者，对于具有下列情况的患者，不宜应用贝伐珠单抗：完全性肠梗阻原发灶巨大溃疡(4cm)药物无法控制的严重高血压活动性消化道出血具有先天性出血素质或获得性凝血病,合理应用贝伐珠单抗，减少不良事件发生,临床应用时要注意贝伐珠单抗转化治疗时围手术期的停药，可有效避免或减少手术相关特殊并发症如出血、血栓、伤口愈合障碍并发症等的发生手术前停药不少于42天； 手术后不少于28天且需待伤口完全恢复良好的监测和管理，规避不良事件发生如果出现腹痛，立即鉴别诊断，如诊断为胃肠道