临床药理学总论研究生1

,临床药理学 Clinical Pharmacology,青海大学医学院 冯伟力,临床药理学总论Introduction to Clinical Pharmacology,随着医药科学技术的飞速发展，药物品种和数量迅猛增长。以患者为对象，利用现代理论、现代技术研究药物的体内处置过程与人体间相互作用的规律和机制，探讨临床用药的安全性、有效性，制定个体化剂量方案，减少药物不良反应和药源性疾病的发生，已成为一门医学与药学、药理学与治疗学紧密结合的现代新兴科学即临床药理学。,概述 临床药理学和临床药学这两个姊妹学科是上世纪60年代新崛起的学科，是药理学的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体内药物相互作用过程的交叉学科。 边缘学科之间的渗透在它们之间尤为突出，以致使医药工作者难解难分。虽同属药学范畴，但它们各有研究目的和重点。,临床药理学,概念 是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（简称药动学）、药物效应动力学（简称药效学）、毒副反应的性质和机制及药物相互作用规律等；以促进医药结合、基础与临床结合、指导临床合理用药，提高临床治疗水平，推动医学与药理学发展为目的。,临床药理学,它区别于基础药理研究的主要特征是，临床药理学的研究系在人体内进行的。临床药理研究是评价新药的最重要的内容之一。 临床药理学的基础是基础药理学和临床医学，其范围涉及临床用药科学研究的各个领域，包括临床药效学、临床药物代谢动力学、新药临床试验、临床疗效评价、不良反应监测、药物相互作用以及病原体对药物的耐药性等方面。 药物治疗是临床治疗的重要组成部分，临床药理学为药物治疗学提供理论基础。从新药研究的角度看，临床药理学是新药研究的最后阶段，对新药的临床疗效、体内过程及安全性等做出评价，为制定给药方案，药物生产、管理以及指导临床合理用药提供科学依据等。,一、发展历史,(一) 国际1747年Lind用柠檬桔子治疗患有坏血病船员20世纪30年代：提出临床药理学概念1947年：美国的Gold教授于Cornell大学举办临床药理学讲座（1947年，美国首次授予临床药理学代表人物Harry Gold教授为院士）1948年：第一个随机临床试验，确立了链霉素治疗结核病的疗效，是临床药理学中药物临床试验的里程碑；,1954年：John Hopkins大学建立第一个临床药理研究室；1967年：意大利在欧洲第一个成立了全国临床药理学会；1971年：美国成立了临床药理学会；国际药理联合会 （IUPHAR）为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组；1972年：瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修；,1980年：在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议；1983年：在美国华盛顿召开了第二届国际临床药理学与治疗学会议；1986年：在瑞典斯德哥尔摩召开了第三届国际临床药理学与治疗学会议，以后大约3-4年召开一次国际临床药理学与治疗学会议。2008年：在加拿大魁北克（Quebec City）召开了第九届国际临床药理学与治疗学会议；,2013年8月28日-31日在瑞士日内瓦举行了第11届欧洲临床药理学与治疗学协会大会（EACPT）。此次会议的亮点是展示更多的创新和更多时间研讨。另外会议的学习项目将提升到着重改变并提高全世界范围临床药理学研究和学习的高度。,(二) 中国“神农尝百草”的传说和“君有病饮药，臣先尝之”1979年7月：在北京召开“全国临床药理专题讨论会”；19791980年：全国重点医学院校开始为本科生开设临床药理学课程，随后各校开始招收研究生1980年：北京医学院设立了临床药理研究所；1982年：卫生部科教司在湖南医学院成立了国家临床药理培训中心；随后由药政局先后在北京、上海、中山、湖南四所医科大学设立培训中心；,1982年：在北京成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，即中国药理学会临床药理专业委员会1983年：首批14个新药临床药理基地建立1985年：第一届药品审评委员会成立1985年：国家科委批准中国临床药理学杂志创刊1999年：国家药品监督管理局颁布药品临床试验管理规范(GCP)2003年：国家药品监督管理局修订颁布药物临床试验质量管理规范(GCP),20世纪后期，由于化学合成业的发展，新药数量骤增。种属差异首先不支持一种药物从动物直接到临床，就是人种之间亦有差异。如麻黄碱的扩瞳作用，白种人最强，黄种人次之，黑种人则几乎没有。尤其是20世纪60年代西德反应停事件的发生，才使得临床药理研究真正受到许多国家有关行政部门和医药科学界的重视，从而确立了它在新药研究中的重要位置。,国家药品临床研究基地成立,一期病房,一期病房监护室,合成,筛选,II期临床试验,III期临床试验,I期临床试验,动物药理药代毒理,药物制剂,候选化合物,设计,申请证书,上市,The Long Road to a New Medicine,11-15 Years, $800 MM+,100 设计方案,筛选数百万化合物,美国FDA在1964-99批准和撤出的新药,临床药理学的研究内容,（一）临床药代动力学 研究各种因素: 包括人体本身、环境、药物相互作用等的影响 （二）临床药效动力学 研究药物对人体的作用和作用机制 确定合适的用药剂量、途径、疗程，使每个病人能得到最大疗效和最少副作用（三）药物临床试验,二、学科定位,药代动力学：CPK+BA/BE（相互作用）药效动力学：安全性（耐受性）、疗效（相互作用）,药物临床试验,I期临床试验,II期临床试验,IV期临床试验,III期临床试验,合成,筛选,Candidate Medicine Tested in3-10,000 Patients (Phase III),I期临床试验,II期临床试验,III期临床试验,临床前安全有效性,药物制剂,候选化合物,初步安全有效性研究,设计,申请证书,上市,三、在药物开发和个体化用药中的地位,不需剂量个体化：个体差异小、治疗窗宽（OTC）需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄（抗高血压药物、地高辛等）,在个体化用药中的地位,实现药物剂量个体化的途径,A、临床评估：药物治疗时，找到可监测的药效学指标，则可根据治疗目标设定或调整给药剂量和速度，如：,抗高血压药,降血糖药,血压,血糖,B、血药浓度监测：不能根据药效学指标来调整给药剂量但量效关系明显：如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染,血药浓度,给药方案,TDM,组织器官,C、基因导向：不能根据药效学指标来调整给药剂量,量效关系不明显？, , , , ,药效基因检测（I）,有效者,无效者 改用其它治疗,产生毒性的可能性低,毒性基因检测(II),易发生毒性 降低剂量或改用它药, ,以人为对象的生物医学试验中，侵犯人权的事件历史上屡有发生：,Radiation experiments performed on housands of civilians，1940 -50，USExperiments in elderly，prisoners，mentally disabled & children，1950 -70，US,四、临床药理学研究的伦理道德,美国医学研究史最为声名狼藉的案例Tuskegee梅毒研究：1931-1972对399名黑人晚期梅毒男子进行了实验，停止有效治疗，研究疾病的未经治疗的过程。1972年媒体：“将病人视为实验动物”,Alabama Tuskegee退伍军人医院,德国高海拔试验室,Dachau 集中营，建于 1933年，为将犯人置于空军的减压仓，将空气抽掉模拟高海拔，观察受试者如何缺氧死亡，并进行尸体解剖。共试验了约1500人。,观察吉普赛人只喝海水，不给其它食物和淡水能存活多长时间。,德国饮用海水试验,德国降温试验,观察一个人所能忍受或者冻死的低温极限，寻找濒临冻死者的复苏法有300人被用来进行冷冻试验，直接冻死8090人。,德国双胞胎研究,You are without rights, dishonorable and defenseless. Youre a pile of shit and that is how youre going to be treated.,Dr. Josef Mengele,纽伦堡军事法庭审判案,被告和辩护律师,(1946年12月9日 - 1947 年8月20日),国际社会对法西斯医学研究罪行反思,1947年制定纽伦堡公约；纽伦堡公约是关于临床试验行为准则的第一个国际性公约；纽伦堡公约的最重要的原则是： “ 受试者的自愿同意是绝对必须的。”,纽伦堡公约,绝对需要受试者的自愿同意；研究必须是为了社会利益；研究应建立在动物试验和之前知识的基础上；研究过程必须避免不必要的心理和身体伤害，并包括为避免伤害和死亡风险而作的相应规定；风险不能够超过要解决问题的重要性；要有适当的设备和合格的研究者；受试者可以在任何时候随意退出研究；在存在伤害、致残和死亡风险的情况下，研究者必须做好停止研究的准备。,纽伦堡公约关于人体试验的规定,1964年在芬兰首都赫尔辛基的第18届国际医学大会通过赫尔辛基宣言；国际医学科学组织委员会颁布人体生物医学研究国际道德指南伦理学基础；1967年，FDA要求受试者书面知情同意书；1976年，FDA要求成立学术审查委员会。,80年代，GCP （Good Clinical Practice）成为发达国家和地区医药界和药政管理部门的共识，相继制定和颁布各自GCP。 1986-1988年 欧共体 1989年 日 本 1986年 英 国 1989年 北 欧 1987年 韩 国 1989年 加拿大 1987年 法 国 1991年 澳大利亚,1991 -1995年 WHO制定并颁布GCP 1997年 International Conference on Harmonization（ICH）Step 5：Guideline for Good Clinical Practice,1992 -1998年中国GCP的准备、起草；1998年卫生部药品临床试验管理规范 （试行）；1999年国家药品监督管理局药品临床试验管理规范正式颁布实施。 2001年中华人民共和国药品管理法（人大二十次会议修订）临床试验机构必须实施GCP。2002年中华人民共和国药品管理法实施条例。2003年SFDA修订并颁布药物临床试验质量管量规范,中国,伦理委员会伦理委员会（Ethic Committee）为独立机构。确保人类受试者的权益受到保护所有涉及人体的临床