流感疫苗是怎样“炼”成的

| 1,高质量流感疫苗是怎样“炼”成的？-流感疫苗的生产工艺与质量控制,舒俭德 MD MBA赛诺菲巴斯德,| 2,主要内容,流感疫苗研发历史生产步骤和质量要求从鸡蛋选择开始质量是做出来的， 不是检出来的生物安全和上市后的药物警戒,1933年：首次在雪貂身上分离到甲型流感病毒1936年：鸡胚培养流感病毒获得成功1941年：全病毒灭活流感疫苗在美国首次获得批准1945年：在美国开始广泛应用，由位于宾夕法尼亚州Swiftwater的Pocono生物制药公司生产1968年：流感病毒裂解疫苗上市，由法国巴斯德研究所和梅里厄研究所生产,流感疫苗研发历史,张延龄等 疫苗学 科学出版社 1176页,| 3,脂质层,血凝素(HA ),神经氨酸酶(NA ),核衣壳基质蛋白,全病毒疫苗,亚单位疫苗,裂解疫苗,流感疫苗种类,| 4,外抗原,内抗原,| 5,主要内容,流感疫苗研发历史生产步骤和质量要求从鸡蛋选择开始质量是做出来的， 不是检出来的生物安全和上市后的药物警戒,鸡胚接种和孵化,灭活流感疫苗的三大生产步骤,原液生产和检定,分装和包装,| 6,疫苗生产的特点及其质量控制原则,| 7,资料来源： 王军志 疫苗的质量控制与评价 人民卫生出版社 2013版 第13页,| 8,主要内容,流感疫苗研发历史生产步骤和质量要求从鸡蛋选择开始质量是做出来的， 不是检出来的生物安全和上市后的药物警戒,“三代单传”的优种鸡胚,| 9,流感疫苗的生产从选择鸡蛋开始,选种优良品系证明祖父母代无禽白血病污染鸡苗,专属农场饲养+现代化管理全程跟踪的鸡群健康监控计划先进的鸡胚孵化中心,专属农场+现代化管理,| 10,全程跟踪的鸡群健康监控计划和孵化工艺,| 11,鸡新城疫鸡传染性气管炎禽脑脊髓炎,鸡传染性喉气管炎 鸡马立克病鸡毒支原体,沙门菌 鸡白痢,禽滑液囊支原体 禽流感,| 12,主要内容,流感疫苗研发历史生产步骤和质量要求从鸡蛋选择开始质量是做出来的， 不是检出来的生物安全和上市后的药物警戒,流感疫苗生产流程,6个阶段22个步骤，用于质控的时间70%1每个批号100多个检测点400多个检测参数2,Sanofi Pasteur internal data. Data on file Sanofi Pasteur.,| 13,优化纯化、裂解和灭活工艺，提高产品安全性,先纯化后裂解再灭活工艺，降低因灭活致白蛋白结构改变而产生致敏性的风险独特的二次区带离心技术，利用病毒颗粒与杂质在介质中的不同分布，以蔗糖密度梯度离心方式纯化病毒1（如去除流感病毒脂质层）应用辛苯醇醚-9（Triton X-100）作为裂解剂，有助于去除内毒素，充分优化疫苗的安全性和免疫效果2采用甲醛灭活：甲醛对病毒核酸和病毒蛋白质都有破坏作用,它使分子间产生共价键，使蛋白分子无法再改变其空间构型,这使病毒无法感染新的细胞及复制3,1.王军志：疫苗的质量控制与评价 人民卫生出版社 2013版 第642页 2. Delore V,et al. Vaccine 2006; 24(10):1586-92 3.疫苗灭活/html/2009/0212/64564.php,| 14,不同工艺的比较,1 王军志 疫苗的质量控制与评价 人民卫生出版社 2013版 第642页2. Delore V,et al. Vaccine 2006; 24(10):1586-92 3.灭活剂百度文库：/link?url=zILEtrdi5lvCs_gsl_ONAzj1L6iyhQHElwPikcVmSRWaKLoV_sLUZg_RjtHpjEn5pr9d7Uak2wUhbWUPJMHnnEEtxSGSPt0CSyolo6WYJIe,| 15,“有图有真相”,| 16,裂解前：可见完整病毒,裂解后：病毒完全分解，蛋白片段均匀分布于介质中，未见蛋白聚合体,过程控制：严格控制批内差异和批间差异,| 17,中国药典与欧洲药典比较（摘要）,（资料来源：王军志 疫苗的质量控制与评价 人民卫生出版社 2013版 第646页）,（资料来源：SP流感疫苗鉴定规程）,SP内部放行检测,| 18,主要内容,流感疫苗研发历史生产步骤和质量要求从鸡蛋选择开始质量是做出来的， 不是检出来的生物安全和上市后的药物警戒,生物安全和环境保护,生物安全BSL2（生物安全二级标准）的厂房设计，确保流感病毒不会释放到周边环境中采用多组HVAC空调系统分区管理，通过气压设计合理设计气流流向，有效防止污染和交叉污染FM Global公司 的“HPR”认证（可以承受八级地震，十二级台风的侵袭）,| 19,环境保护自建废水处理站所有BSL2区域产生的废弃物（废鸡蛋）经过热处理杀灭病毒，再由环保部门指定专业公司做焚毁处理,| 20,疫苗上市后不良反应监测和评价,疫苗上市后不良反应监测必要性1上市前动物实验的局限性 : 动物无法反应人体的自觉反应，毒理试验动物数量有限，人与动物模型的差异上市前临床试验研究的局限性： 病例数少，研究时间短，受试人群范围较窄,1.王军志 疫苗的质量控制与评价 人民卫生出版社 2013版 第340页.2.武文娣等 中国2011年疑似预防接种异常反应监测数据分析 中国疫苗和免疫 2013年4月第19卷第2期 第97-109页,2011年流感疫苗AEFI报告例数和报告发生率2 （/10万剂）最常见症状（/10万剂）：过敏性皮疹 （0.74），血管性水肿（0.12），热性惊厥（0.06），过敏性紫癜（0.06），ITP（0.02），GBS（0.02），过敏性休克（0.01），喉头水肿（0.01），无菌性脓肿（0.01），淋巴管炎 （0.01），ADEM（0.01）,| 21,全球及中国的定期安全性更新报告（PSUR）,在全球（含中国），自2007年5月1日至2012年4月30日， Vaxigrip的销量约3亿4千万剂共收到不良事件报告3295例，不良事件报告率为9.7/100万*其中严重不良事件1495例，非严重不良事件1800例没有任何安全性问题或可疑的安全信号被提出,*Sanofi Pasteur Period Safety Update Report*武文娣等 中国2011年疑似预防接种异常反应监测数据分析 中国疫苗和免疫 2013年4月第19卷第2期 第97-109页,在中国，自2007年1月1日至2011年12月31日，进口销售凡尔灵疫苗约2千7百万剂公司药物警戒部门共计收到不良事件书面报告153例，不良事件报告率为5.6/100万*（中国流感疫苗AEFI报告发生率161.5/100万*）最常见的接种后不良事件是轻中度的一过性发热、局部红肿、疼痛等，皮疹及过敏反应次之。大多不良事件的程度均为轻微和中等，通常在接种后一天发生，三天内恢复。,| 22,全球及中国开展的上市后临床试验,在全球(除中国），自2001年以来，共有41项含有Vaxigrip 的研究，在22个国家开展： 法国 (18), 比利时(4), 德国 (4), 英国(4) 意大利 (1), 西班牙 (1), 瑞士 (5), 芬兰 (3), 立陶宛 (4), 捷克 (1), 奥地利 (1), 俄罗斯 (1), 乌克兰 (1), 波兰 (1), 加拿大 (1), 巴西 (1), 澳大利亚 (5), 新西兰(1), 新加坡 (1), 菲律宾 (1), 韩国 (1), 南非(1),Data on file Sanofi