乳腺癌相关miRNA研究分析报告进展

个人收集整理 仅供参考 1 22 乳腺癌相关微小乳腺癌相关微小 RNA 地研究进展地研究进展 乳腺癌发生机制和癌细胞耐药机制至今仍尚未完全阐明 近年 来科研工作者对乳腺癌相关组织或细胞中微小 RNA micro RNA miRNA 进行了研究 为阐明乳腺癌地发生 发展机制 并对 其治疗提供了崭新地思路 1 miRNA 简介简介 miRNA 是一类长度约为 18 25 个核苷酸 nucleotide nt 平均 22 nt 地非编码小 RNA 分子 通过与 mRNA 地 3 端非翻译区 3 untranslated region 3 UTR 结合而介导翻译水平地调控 miRNA 基 因在 RNA 聚合酶 地指导下 转录成命名为 pri miRNA 地初级转 录物 然后 pri miRNA 进入由 Drosha 酶和辅助因子 DGCR8 Disgorge syndrome critical region gene 8 Pasha 所构成地复 合体中 在细胞核中被剪切成长约 60 70 nt 具有发夹结构地 miRNA 前体 precursor microRNA pre miRNA 在核膜转运蛋白 exportin 5 Exp5 地协助下 pre microRNA 从核内被转运到胞 质中 经 Dicer 酶地作用被进一步剪切成 21 25 nt 地成熟 miRNA 成熟地 miORNA 整合入基因沉默复合体 RNA induced silencingcomplex Rlsc 形成 miRISC 复合物 通过直接剪切靶 mRNA 或者与靶 mRNA 地非翻译区互补结合 抑制靶 mRNA 地翻 译 影响蛋向质地合成 从而来调控多种生物学行为 miRNA 涉及 个人收集整理 仅供参考 2 22 地主要生物学领域有 干细胞地分化 1 细胞地凋亡 2 出 生缺陷 3 以及肿瘤地发生 4 b5E2R 2 miRNA 地研究方法地研究方法 mRNA 地研究方法主要包括两大类 即生物信息学分析和生物学实 验方法 在 miRNA 研究地初期 生物信息学方法发挥了非常重要地 作用 可为 miRNA 研究提供有益地线索 指导实验地进行 而生物 学实验则能提供直接而有力地证据 对预测结果加以确认 二者各有 优势 互为补充 有机地将 miRNA 地生物信息学分析方法和生物 学实验方法相结合 是 miRNA 研究地合理选择 p1Ean 2 1 生物信息学分析方法 2 1 1 miRNA 基因预测 miRNA 克隆是发现 miRNA 基因地主要方法 但该方法存在许多缺陷 比如由于受所选取地组织样品量地限制 一些低表达量地 miRNA 可能会被遗漏 出现假阴性地结果 随着人 们对 miRNA 结构特点及保守性地逐渐了解 依据 miRNA 在进化过 程中地保守性及其茎环结构地前体结构特点编写计算机程序 对 miRNA 进行预测正成为寻找新 miRNA 基因地主要方法 Lim 等使用 MjrScan 软件 分别在线虫和人中鉴定了 30 个和 38 个新地 miRNA 基因 5 MirScan 采用了一种独特地算法 即首先通过 RNA fold 软件寻找保守地并且可以形成茎环结构地序列作为候选 miRNA 前 体 然后再与已知 miRNA 进行相似性比较 对候选前体评分 得 分超过某一设定域值者作为候选地 miRNA 基因 6 但只有少数候 个人收集整理 仅供参考 3 22 选 miRNA 基因已被实验确证 还有些候选基因地表达模式尚未知 晓 未检测出其表达 因而出现假阳性结果 7 DXDiT 2 1 2 miRNA 靶基因预测 成熟地 miRNA 通过其序列 5 端地 2 8 个碱基 seed 区 与 mRNA 上地相应靶点结合 发挥其抑制翻译和诱 导 mRNA 降解地功能 8 人们只有先对 miRNA 靶基因进行预测 才能对 miRNA 靶基因开展鉴定和功能研究等后续工作 从已知地 miRNA 与靶基因地相互作用中 人们发现 miRNA 5 端地 seed 区可 以与靶 mRNA 3 端 UTR 区或者 CDS 区结合 因此 这一特点被各种 靶基因预测方法广泛采用 同时结合 miRNA 与靶基因形成二聚体地 热力学稳定性和二级结构分析软件 如 MFold RNAFold 和 RNAhybrid 等 以及将 miRNA 地 57 端与靶基因地互补情况等作为 其他限制条件来进行 miRNA 靶基因预测 目前 不同研究小组已开 发出多个 miRNA 靶基因预测软件 如 TargetScan miR anda Pictar DIANA Micr oT 和 miRBase Targets 等 不同地预测方法 其程序算法不尽相同 结果很可能有较大偏 筹 为减小不同方法带来地偏差 在实际应用中 需要多种算法联 合分析 例如 9 当分析 miRNA 在人血管紧张素 I 型受体 hAT1R 基 因上地靶位时 miRanda 软件预测出 27 个结合位点 TargetScan 预 测结果超过 37 个结合位点 其中有 8 个位点与 miRanda 结果重复 而应用 PicTar 算法 却未找到结合位点 也有观点表明 至少应由上 个人收集整理 仅供参考 4 22 述两种算法预测出地 miRNA 地结合位点 才对后续地 miRNA 靶位 地证明实验有较大意义 10 RTCrp 2 2 miRNA 靶标基因地体外验证 在生物信息学软件预测之后 为 了排除预测地无功能位点和进一步对 miRNA 进行功能研究 还需 进行 miRNA 靶标基因地确认和鉴定 该实验过程需先将靶 mRNA 完 整地 3 UTR 序列克隆至 SV40 启动子驱动地报告基因 通常为萤火虫 荧光素酶 地下游 如果一个特定 miRNA 可以与这个靶 mRNA3 UTR 相结合 就会抑制报告蛋白地生成 因此可通过检测 被抑制地报告蛋白地活性 或表达程度 来判断 miRNA mRNA 之 间地交互作用 10 该方法简单易行 但其只是一种体外验证方法 不能完全模拟体内真实地调控环境 因此 当探讨特意 miRNA 在某 一生理或病理过程中地功能 宣召其靶基因时 应选择合适地细胞 膜性或其他有效地实验工具 5PCzV 2 3 miRNA 与 mRNA 地共表达及 miRNA 对靶蛋白地作用 一种 miRNA 只有与其靶基因 mRNA 在生物体内共表达 co expression 才能发挥其抑制靶基因表达地功能 miRNA 与其靶基因是否共表达 可以简单地通过 northern blot 或者荧光定量 PCR qPCR 来证实 由于 TaqMan 定量 PCR 方法操作简便 可重复性强 被推荐为分析特定 miRNA 与靶 mRNA 地常用方法 例如 生物信息学预测 hATlR 基因 地 3 UTR 区存在 miR 155 地结合位点 研究者提取了血管平滑肌 细胞 VSMCs 地总 RNA 并以此为模板进行 qPCR 检测 分析 个人收集整理 仅供参考 5 22 hATlR 和 miR 155 二者是否在特定细胞中存在共表达地现象 研究结 果表明 hATlR 和 miR 155 均在 VSMCs 细胞中有表达 并且 hATIR 地表达水平受 miR 155 地抑制 11 此外 研究者还可以利用 miRNA 对靶蛋白地调控 来证实 miRNA 对靶点地作用 通常是先将存在 miRNA mRNA 共表达地细 胞暂时过度地表达所要研究地 miRNA 利用 Western 印迹方法分析 靶基因所编码蛋白地表达变化 从而进一步验证 miRNA 对靶蛋白 地作用 除 Western blot 以外 ELISA 或者免疫化学荧光试验方法也 可以用来对蛋白质地表达进行定量地研究 jLBHr 2 4 miRNA 生物学功能地研究 如果通过实验能够证实某个 miRNA 可以对其靶基因进行相应地调控 则需进一步研究 miRNA 地生物 学功能 主要包括细胞增殖 细胞分化 细胞凋亡 细胞迁移等常规 生物学方法 还可以通过检测细胞表型改变等间接方法研究 miRNA 对蛋白质地影响 12 xHAQX 3 乳腺癌细胞中乳腺癌细胞中 miRNA 地相关特征地相关特征 研究者以乳腺癌细胞系 正常乳腺组织和乳腺癌组织作为研究 对象 利用不同方法检测出众多与乳腺癌相关地 miRNA 然后利用 某些分子生物学标记和细胞代谢活动地相关数据 推测这些 miRNA 地功能 在乳腺癌中各种 miRNAs 地功能不尽相同 对于其功能地分 类也会因需要而有所差异 这里我们把乳腺癌相关 miRNA 分为癌 个人收集整理 仅供参考 6 22 基因 miRNA 和抑癌基因 miRNA 两类 当某些 miRNA 地表达在肿 瘤中升高时 就被看做是癌基因 反之 则为抑癌基因 14 LDAYt 3 1 抑癌基因 miRNA 3 1 1 miR 206 miR 206 是 Iorio 等比较正常乳腺组织与癌组织中 miRNA 表达差异时 最早发现地与乳腺癌发生相关 miRNA 14 miR 206 在乳腺癌中地表达水平和 ER 地表达成负相关 机制比较 复杂 包括蛋白质地磷酸化 乙酰化 SUMO 化修饰 多泛素化修 饰等 在 ER 阴性乳腺癌细胞中 其表达量有所上升 提示 miR 206 地功能可能与下调 ER 基因地表达有关 Adams 等发现 miR 206 可以与 ER 受体 mRNA 地 3 UTR 端两个特异序列结合 下调 ER Q 地翻译 而不会影响 ER 13 基因地表达 同时发现雌 二醇 E2 或特异性 ER 激动剂 PPT 也能明显下调 miR 206 地 水平 值得注意地是 ER 激活剂可以抑制 miR 206 地表达 ER 激活剂或者黄体激素却没有抑制作用 这说 明 miR 206 对 ER 基因表达地调控网络中存在反馈调节 此外他们还发现 mir21 let27d 也能调控 ER mRNA 地表达水平 提示不同地 miRNA 可以调控同一个靶基因 15 在 ER 阳性乳腺癌细胞中 miR 206 地表达量则明显下降 若再将 miR 206 转入雌激素依赖 地 MCF 7 乳腺癌细胞中 癌细胞地增殖受到抑制 这同样说明 miR 206 对乳腺癌细胞中 ER 地表达地负调控作用 16 miR 206 可能在乳腺癌恶性转化及其转化过程中 ER 受体表达缺失 个人收集整理 仅供参考 7 22 导致非雌激素依赖性生长中起调控作用 但具体功能仍有待于进一 步研究 17 Zzz6Z 3 1 2 miR 17 5p miR 17 5p 是来源于经常发生杂合子丢失 LOH 地染色体 13q31 区域地一簇 miRNA 有学者通过生物信息学算 法推测 miR 17 5p 地潜在靶点为 AIB1 一种可以上调 ER 和 E2F1 转录地转录辅助激活因子 18 19 miR 17 5p 通过抑制 AIBl 地表达 从而使 ER 和 E2F 地表达发生改变 降低 AIBl 地表达 可以使 E2 依赖性地乳腺癌细胞 非 E2 依赖性地乳腺癌细胞 ER 菲依赖型地乳腺癌细胞地增殖速度下降 20 此外 miR 17 5p miR 20a 家族地表达水平与肿瘤细胞中 cyclin D1 地 表达呈负相关性 miR 17 5p miR 20a 通过与 cyclin D1 3 端 UTR 区保守序列结合 来抑制 cyclin D1 地翻译 cyclin D1 也可以反 馈调节 miR 17 5p miR20a 地表达 miR 17 5p 对细胞周期地 调控 可能是乳腺癌发生地原因之一 21 dvzfv 3 1 3 miR 27b 功胞色素 P450 1Bl cytochrome P450 family 1 subfamily b polypeptide 1 CYPIBI 是细胞色素氧化酶 P450 家 族 1 家族 B 地惟一成员 CYPlBl 地作用是催化某些致癌物和 17 地代谢 包括乳腺癌在内地众多肿瘤中都能检测到其过表达 22 CYPlBl 基因 mRNA 序列中所预测地 miRNA 结合位点与 miR 27b 地序列有良好地匹配关系 与正常组织细胞相对比 miR 27b 在乳 个人收集整理 仅供参考 8 22 腺癌细胞 MCF7 中地表达水平明显下降 同时 CYP1B1 处于高表达 水平 由此说明 miR 27b 有下调 CYPlBl 表达地功能 23 rqyn1 3 1 4 miR 125a 和 miR 125b 这组 miRNA 在过度表达 HER2 地 乳腺癌细胞中显著下调 24 通过生物信息学方法在 HER2 和 HER3 基因 3 UTR 区域发现了 miR 125 地靶点 在乳腺癌细胞中 高表达地 HER2 基因和其蛋白产物 可导致乳腺肿瘤进一步地恶化 25 在细胞实验中 SKBR3 一种 ErbB2 依赖性地人类乳腺癌细 胞系 细胞中 miR 125a 和 miR 125b 过表达 可以抑制 HER2 HER3 地转录 表达 从而降低 SKBR3 细胞地附壁生长能 力 细胞转移能力 侵袭力 起到了抑制肿瘤地作用 但 miR 125a miR 125b 过表达对 HER2 非依赖性地乳腺癌细胞系 MCF10A 地抑制作用却不明显 26 Emxvx 3 1 5 miR 200c Hurteau 等应用生物信息学方法和定量 RT PCR 技术发现 miR 200c 地靶位之一是一种重要地肿瘤延长因子 TCF8 也称作 EF1 该因子介导上皮钙黏蛋白抑制物地转录和乳腺 癌上皮细胞地可塑性调定 27 在原本低表达 miR 200c 地 MDA MB 231 乳腺癌细胞中 增加 miR 200c 地表达量后 TCF8 地水平出现下降 钙黏连蛋白 E 地水平有所恢复 细胞异型 性程度也有所下降 28 miR 200c 地这种作用机制 可阻止乳腺 癌细胞 上皮 间充质细胞 EMT 地转变过程 也阻碍了细胞地恶 变 29 SixE2 个人收集整理 仅供参考 9 22 3 1 6 miR 335 miR 126 和 miR 206 miR 335 miR 126 和 miR 206 是一族可能与乳腺癌转移 扩散相关地 miRNA 通过与非 选择性地乳腺癌 MDA MB 231 细胞进行对比 研究者首先找出 了六种 rrliR 335 miR 126 miR 206 miR 122a miR 199a mi R 489 在高转移乳腺癌细胞系中表达量降低地 miRNA 在乳腺癌骨 转移细胞和肺转移细胞中 恢复 miR 335 miR 126 miR 206 地表达水平后 小鼠模型中肿瘤细胞地转移能力明显下降 在培养地 细胞中 过度表达 miR 126 后可抑制细胞地增殖 而在体外试验 中 miR 335 和 miR 206 地表达可使细胞地侵袭力降低 在乳腺 癌临床标本中 低表达 miR 335 和 miR 126 地临床病例 因肿瘤 地恶性侵袭而表现为极低地生存率 研究者还在侵袭性细胞找出了四 个 miRNA 335 地直接作用靶点 它们分别是蛋白酪氨酸性磷酸酶 PTPRN2 酪氨酸蛋白激酶 MERTK 成分同生蛋白 C TNC 和以 SRY 基因为基本成员地一类控制发育地 SOX4 这些靶点地表达水平 可以作为精确判断肿瘤侵袭性依据 17 6ewMy 3 1 7 Let 7 家族 根据肿瘤干细胞假说 肿瘤干细胞与肿瘤地发生 进展 转移 耐药以及复发有直接关系 30 具有自我增殖能力地 乳腺癌干细胞 BT IC 可以通过分选纯化地 CD44 CD24 low 细胞 或者孤立悬浮培养地细胞球而获得 有实验表明 从乳腺癌患者体内 分离出来地细胞以及富含 CD44 CD24 low 细胞地 Sk 3rd 细胞中 let 7 家族地 miRNA 在潜在地乳腺癌干细胞表达有显著地下降 在 个人收集整理 仅供参考 10 22 小鼠模型内 过表达 let 7 家族 miRNA 后 可以降低肿瘤细胞地 增殖 形成乳腺球囊细胞团 生长和转移地能力 因此在今后地临 床治疗中 Let 7 家族具有很大地应用前景 31 kavU4 3 1 8 miR 205 在乳腺癌细胞 MCF 7 MDA MB 231 中 miR 205 表达比良性乳腺肿瘤细胞和正常乳腺细胞低 miR 205 可 调控表皮生长因子 ErbB3 和血管内皮生长因子 A VEGF A miR 205 通过直接与靶蛋白 mRNA 地 3 UTR 端结合 抑制靶蛋 白地生成 在肿瘤细胞中过表达 miR 205 可以抑制癌细胞地增殖 非停泊性生长和侵袭 32 因此在乳腺癌细胞中转染 miR 205 可 以在未来临床中 作为治疗乳腺恶性肿瘤地方法 y6v3A 3 2 起癌基因作用地 miRNA 3 2 1 miR 21 科研工作者应用实时 R PCR 研究 5 种乳腺癌肿瘤 中地 157 种 miRNA 时 发现 miR 21 地表达明显升高 33 并 发现敲除 miR 21 地 MCF 7 乳腺癌细胞表现为敲除量依赖性地低 生长 高凋亡 在小鼠转移模型中 miR 21 有抑制肿瘤增殖和降低 肿瘤标记物 Ki 67 抗体结合能力地作用 34 为进一步了解 miR 21 作用地分子生物学机制 应用蛋白质组学地方法 对比过 表达地肿瘤细胞和 miR 21 敲除地肿瘤细胞地蛋白质表达差异 发 现具有抑制肿瘤作用地原肌凝蛋白 TPMl 是潜在靶点之一 35 Yan LX 等检测了 113 例乳腺癌标本中 miR 21 地表达情况 可知 miR 21 高表达地患者由于早期症状不明显 癌细胞通过淋巴转移 个人收集整理 仅供参考 11 22 表现为愈后较差 生存期较短 因此 miR 21 可以作为乳腺癌预后效 果和疾病进展地一项监测指标 36 近期 Wickljamasinghe NS 等人 发现 E2 可以通过 ER 介导 使 miR 21 地靶位丢失 从而抑制 miR 21 在 MCF 7 乳腺癌细胞中地表达 37 M2ub6 3 2 2 miR 155 miR 9 和 miR 10 研究人员在筛选乳腺癌细胞 和人正常乳腺上皮细胞之间差异表达地 miRNA 时 发现乳腺癌细 胞中 miR 155 miR 91 miR 10b 地表达量都有显著地上升 不 同于 miR 155 和 miR 9 地是 miR 10b 仅在转移地乳腺癌细胞 中高度表达 功能学研究表明 体外 miR 10b 地过度表达可以促进 细胞地迁徙和侵袭 在体内 miR 10b 则可以启动肿瘤地侵袭和转 移 研究人员还发现 与浸润性小叶癌相关地转录蛋白 Twist 地高表 达 可直接诱导 miR 10b 地表达 miR 10b 地推测靶点为转录因子 地同源异型盒 D10 HOXD10 miR 10b 抑制 HOXD10 地翻译 导 致细胞在启动转移基因地产物 RAs 同源基因家族成员 C 地诱导下 发生了一系列地异常变化 38 0YujC 3 2 3 miR 27 miR 27a 是对 SKBr3 细胞应用凋亡前计量地组胺脱 乙酰激酶抑制剂 LAQ824 治疗后 表达下调地一种 miRNA 39 miR 27 潜在地靶点是细胞转录因子 ZBTB10 RINZF 一种调控 细胞周期地特殊转录因子蛋白 SPl 地抑制物 miR 27 作为一种肿瘤 癌基因 miRNA 通过调节 ZBTB10 表达后从而使 SPl 蛋白过度表达 个人收集整理 仅供参考 12 22 引起细胞癌变 miR 27 也可使 SP2 和 SP3 过度表达 这同样具有 引起癌变地作用 40 eUts8 3 2 4 miR 22 1 222 乳腺癌 MCF7 和 T47D 细胞中过表达 miR 221 222 使雌激素受体表达量下降 同时高度表达 miR 221 222 地 MCF7 和 T47D 地细胞对于抗肿瘤药物他莫两芬 tamoxifen 有耐药作用 由此推测 miR 221 222 地靶位为雌激素受 体修复基因和乳腺癌抗激素治疗地基因 41 sQsAE 3 2 5 miR 210 miR 210 是 Foekens JA 等近期发现地与乳腺癌相 关地 miRNA miR 210 是在低氧环境下被诱导产生 从而引起细胞 癌变 42 并且与 ER LNN 和 ER LNN 乳腺癌地转移复发 有密切关系 也是非转移性乳腺癌预后较差地有效标志之一 43 GMsIa 4 展望展望 目前临床中 局部地手术范围日趋保守 化疗 放疗 内分泌 治疗及生物治疗等综合治疗地有效性使得乳腺癌地长期生存率不断 提高 生活质量也不断改善 但总生存率仍然不理想 生物分子靶向 治疗是一项十分有希望地治疗手段 寻找新地治疗靶点 正是目前研 究地热点 FDA 于 2007 年批准了 GSK 公司研发地针对 HER2 和 EGFR 地双靶点小分子靶向药物 Lapatinib 在临床上取得了比较好 地疗效 miRNA 地发现及其乳腺癌相关靶基因地确定 初步揭示了 其在乳腺癌发生和发展中地调控作用 为寻找乳腺癌生物治疗地新 个人收集整理 仅供参考 13 22 靶标提供了很有希望地方向 如本文所述 一种 miRNA 有多个相关 地靶基因 如果以这些 miRNA 为治疗靶点 其效率可能远比针对 单一地靶基因高 同时恢复或沉默肿瘤相关地 miRNA 技术 在乳腺 癌地治疗领域中将会有潜在地应用前景 与 miRNA 功能相似地 siRNA 相关药物已经进入临床试验阶段 但 miRNA 是内源性地短 链 RNA 因此理论上针对 miRNA 地治疗将比 siRNA 具有更高地安 全性 目前 miRNA 在乳腺癌地研究刚刚起步 对其功能及其靶基因 地认识还不清楚 miRNA 及其靶基因预测方法地日益成熟 检测技 术地日新月异 一定能够极大地推动 miRNA 在多种生理学和病理 学过程中地重要调控作用 而 miRNA 与肿瘤地相关研究为肿瘤地 预防和治疗开辟了崭新地领域 miRNA 地干扰技术有可能成为治疗 乳腺癌地一种新地手段 miRNA 基因芯片技术也很可能成为肿瘤诊 断地工具 以调控机体生命活动地 miRNA 为靶点或以 miRNA 为治 疗手段地设想 以后可能会成为研究焦点 TIrRG 参考参考文献文献 1 Zhang BH Pan XP Anderson TA MicroRNA a new player in stem cells J Cell Physiol 2006 209 2 266 9 2 Tanno B Ces IV Vitali R et al Silencing of endogenous IGFBP2 5 by micro RNA interference affects proliferation apoptosis and differentiation of neuroblastoma cells J Cell Death Differ 2005 12 3 213 23 个人收集整理 仅供参考 14 22 3 Alvarez Garcia I Miska EA MicroRNA functions in animal development and human disease J Development 2005 132 21 4653 62 4 Volinia S Calin GA Liu CG et al A microRNA expression singnture of human solid tumors deftnes cancer gene targets J Proc Natl Acad Sci USA 2006 103 13 2257 61 5 Lim LP Lau NC Weinstein EG et al The microRNAs of caenorhabditis elegans J Genes 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