骨科创伤内固定产品的审评要求及常见问题 医疗器械技术审评中心

骨科创伤内固定产品的审评要求骨科创伤内固定产品的审评要求 及常见问题及常见问题 审评二处审评二处 刘英慧刘英慧 第一部分第一部分 产品概述产品概述 及注册单元的划分及注册单元的划分 医疗器械产品的注册单元原则上以医疗器械产品的注册单元原则上以 技术结构技术结构 性能指标性能指标和和预期用途预期用途为划分为划分 依据 局依据 局16号令第二十七条 号令第二十七条 一 注册单元划分的法规依据一 注册单元划分的法规依据 骨折骨折 绝对稳定绝对稳定 相对稳定相对稳定 螺钉螺钉 接骨板接骨板 张力带张力带 二 二 骨折的治疗方式及相关产品骨折的治疗方式及相关产品 髓内钉髓内钉 桥接钢板桥接钢板 外固定架外固定架 内固定架内固定架 一期愈合一期愈合 二期愈合二期愈合 骨折骨折 绝对稳定绝对稳定 相对稳定相对稳定 螺钉螺钉 张力带张力带 髓内钉髓内钉 桥接钢板桥接钢板 外固定架外固定架 内固定架内固定架 一期愈合一期愈合 二期愈合二期愈合 骨折骨折 绝对稳定绝对稳定 相对稳定相对稳定 螺钉螺钉 接骨板接骨板 张力带张力带 骨折内固定的主要目标是尽可能迅速 骨折内固定的主要目标是尽可能迅速 完全地恢复肢体的功能完全地恢复肢体的功能 一 一 骨折的治疗目标骨折的治疗目标 髓内钉髓内钉 桥接钢板桥接钢板 外固定架外固定架 内固定架内固定架 一期愈合一期愈合 二期愈合二期愈合 骨折骨折 绝对稳定绝对稳定 相对稳定相对稳定 螺钉螺钉 接骨板接骨板 张力带张力带 又称为直接愈合 仅发生在绝对稳定又称为直接愈合 仅发生在绝对稳定 固定时 是骨单位固定时 是骨单位直接跨越骨折间隙直接跨越骨折间隙 的生物过程 的生物过程 很少或者没有骨痂形成很少或者没有骨痂形成 进展慢于骨痂形成的愈合 力学性 进展慢于骨痂形成的愈合 力学性 能的恢复与间接愈合相似 能的恢复与间接愈合相似 二 二 骨折愈合的两种类型之一 一期愈合骨折愈合的两种类型之一 一期愈合 AO ASIF 内固定研究学会 德语内固定研究学会 德语 AO Arbeitsge meinschaft f r Osteosynthesefragen 英语英语ASIF The Association for the Study of Internal Fixation 治疗骨折的治疗骨折的4个原则 个原则 骨折块的骨折块的解剖复位解剖复位 对各骨折块对各骨折块坚坚强强内固定内固定 保护骨折断端血运 保护骨折断端血运 早期关节及肌肉活动早期关节及肌肉活动 三 三 坚强内固定坚强内固定 传统的传统的AO原则原则 骨折骨折 绝对稳定绝对稳定 相对稳定相对稳定 螺钉螺钉 钢板钢板 张力带张力带 四 四 遵循传统遵循传统AO原则设计的产品原则设计的产品 髓内钉髓内钉 桥接钢板桥接钢板 外固定架外固定架 内固定架内固定架 一期愈合一期愈合 二期愈合二期愈合 骨折骨折 绝对稳定绝对稳定 相对稳定相对稳定 螺钉螺钉 接骨板接骨板 张力带张力带 五 五 传统接骨板的五种功能传统接骨板的五种功能 保护 加压 支撑 张力带 桥接保护 加压 支撑 张力带 桥接 1 保护 保护 中和接骨板 拉力中和接骨板 拉力 螺钉对骨折进行固定可达到螺钉对骨折进行固定可达到 绝对稳定 但仅能耐受很小绝对稳定 但仅能耐受很小 的负荷 横跨骨折部位的夹的负荷 横跨骨折部位的夹 板可减少螺钉所承受的负荷 板可减少螺钉所承受的负荷 因此 拉力螺钉通常与接骨因此 拉力螺钉通常与接骨 板一起使用 后者可通过减板一起使用 后者可通过减 少剪切和弯曲应力来保护螺少剪切和弯曲应力来保护螺 钉 钉 2 加压接骨板 通过在接骨板上偏心放置 加压接骨板 通过在接骨板上偏心放置 螺钉沿着骨骼的长轴对骨折进行加压 仅对螺钉沿着骨骼的长轴对骨折进行加压 仅对 横断或短斜行骨折有作用 横断或短斜行骨折有作用 3 支撑接骨板 对干骺端 支撑接骨板 对干骺端 骨骨 骺的剪切或劈裂骨折 使用骺的剪切或劈裂骨折 使用 接骨板发挥支撑作用对抗轴接骨板发挥支撑作用对抗轴 向负荷 向负荷 4 张力带接骨板 接骨板置于 张力带接骨板 接骨板置于 骨折的张力侧 将张力转化为对骨折的张力侧 将张力转化为对 侧皮质的压力 侧皮质的压力 5 桥接接骨板 对复杂 桥接接骨板 对复杂 的粉碎性骨折 接骨板的粉碎性骨折 接骨板 固定在两个主要骨折块 固定在两个主要骨折块 维持长度 对线和旋转 维持长度 对线和旋转 并提供相对稳定性 骨并提供相对稳定性 骨 折端不处理 接骨板五折端不处理 接骨板五 种功能中唯一的相对稳种功能中唯一的相对稳 定固定 定固定 髓内钉髓内钉 桥接钢板桥接钢板 外固定架外固定架 内固定架内固定架 一期愈合一期愈合 二期愈合二期愈合 骨折骨折 绝对稳定绝对稳定 相对稳定相对稳定 螺钉螺钉 接骨板接骨板 张力带张力带 又称为间接愈合 发生于又称为间接愈合 发生于相对稳定相对稳定固定时固定时 弹性固定方法 包括膜内成骨和软骨成 弹性固定方法 包括膜内成骨和软骨成 骨 特点是骨 特点是骨痂形成骨痂形成 包括炎症期 软骨痂 包括炎症期 软骨痂 形成期 硬骨痂形成期 重塑形期形成期 硬骨痂形成期 重塑形期4个阶段 个阶段 松质骨的愈合不会出现大量的外骨痂 以膜松质骨的愈合不会出现大量的外骨痂 以膜 内成骨为主 内成骨为主 六 六 骨折愈合的两种类型之二 二期愈合骨折愈合的两种类型之二 二期愈合 七 七 接骨板的发展接骨板的发展 内固定架内固定架 髓内钉髓内钉 桥接钢板桥接钢板 外固定架外固定架 内固定架内固定架 一期愈合一期愈合 二期愈合二期愈合 骨折骨折 绝对稳定绝对稳定 相对稳定相对稳定 螺钉螺钉 接骨板接骨板 张力带张力带 传统接骨板传统接骨板 动力加压接骨板 动力加压接骨板 DCP 有限接触动力加压接骨板 有限接触动力加压接骨板 LC DCP 锁定接骨板锁定接骨板 锁定加压接骨板 锁定加压接骨板 LCP 微创固定系统 微创固定系统 LISS 三 注册单元的划分三 注册单元的划分 一 一 传统接骨板分为三个注册单元传统接骨板分为三个注册单元 结构型式结构型式预期用途预期用途图示图示 直型直型四肢骨干四肢骨干 解剖型解剖型四肢骨干骺端四肢骨干骺端 角度型角度型 股骨近端 股骨股骨近端 股骨 远端 胫骨近端远端 胫骨近端 二 二 锁定接骨板为单独的注册单元锁定接骨板为单独的注册单元 传统接骨板与锁定接骨板传统接骨板与锁定接骨板 结构型式结构型式孔型孔型固定原理固定原理图示图示 传统传统 接骨板接骨板 骨板与骨之间骨板与骨之间 的摩擦力的摩擦力 锁定锁定 接骨板接骨板 内支架内支架 普通接骨板依靠摩擦力固定骨折普通接骨板依靠摩擦力固定骨折 锁定接骨板的内支架固定锁定接骨板的内支架固定 以单独的注册单元申报 以单独的注册单元申报 临床应用于神经外科 口腔颌面 整形临床应用于神经外科 口腔颌面 整形 外科 外科 主要包括钛板 钛网 材料为纯钛 主要包括钛板 钛网 材料为纯钛 新版行业标准新版行业标准YY 0018修改产品适用范修改产品适用范 围 不再适用于颅颌面接骨板 围 不再适用于颅颌面接骨板 可参照可参照YY 0018制定性能指标 不强制制定性能指标 不强制 要求四点弯曲试验 根据临床使用的需要求四点弯曲试验 根据临床使用的需 要 网板须规定柔韧性指标要 网板须规定柔韧性指标 三 三 特殊接骨板特殊接骨板 颅颌面接骨板颅颌面接骨板 注意 注意 由于结构 原理及预期用途的由于结构 原理及预期用途的 不同 颅骨锁为单独的注册单元 不不同 颅骨锁为单独的注册单元 不 应与颅颌面接骨板并入一个注册单元应与颅颌面接骨板并入一个注册单元 申报 申报 新版行业标准修改产品适用范围 该新版行业标准修改产品适用范围 该 标准不再适用于标准不再适用于脊柱脊柱接骨接骨板板 相应型号相应型号 及图例给予删除 注册单元的划分见及图例给予删除 注册单元的划分见 脊柱类产品的申报要求 脊柱类产品的申报要求 四 四 特殊接骨板特殊接骨板 脊柱接骨板脊柱接骨板 六 六 特殊接骨板特殊接骨板 形状记忆合金接骨板形状记忆合金接骨板 五 五 特殊接骨板特殊接骨板 聚髌器聚髌器 以单独的注册单元申报 以单独的注册单元申报 以单独的注册单元申报 以单独的注册单元申报 七 七 接骨螺钉接骨螺钉 1 单独申报 单独申报 传统接骨螺钉分为空心螺钉与实心螺钉两个传统接骨螺钉分为空心螺钉与实心螺钉两个 注册单元 注册单元 锁定接骨螺钉单独形成注册单元锁定接骨螺钉单独形成注册单元 2 与接骨板共同申报 与接骨板共同申报 可与配合使用的接骨板组成系统共同申报 可与配合使用的接骨板组成系统共同申报 应在注册申报资料中提交配合性能的检测报应在注册申报资料中提交配合性能的检测报 告告 髓内钉 植入性金属骨针 配合外髓内钉 植入性金属骨针 配合外 固定架用 钢丝 张力带 分别形成固定架用 钢丝 张力带 分别形成 单独的注册单元单独的注册单元 八 八 其他骨折治疗相关产品其他骨折治疗相关产品 第二部分第二部分 技术要求技术要求 技术要求技术要求物理要求物理要求 化学要求化学要求 显微组织显微组织 生物学评价生物学评价 临床验证临床验证 一 一 化学成分与显微组织化学成分与显微组织 不锈钢 纯钛 钛合金不锈钢 纯钛 钛合金产品产品的化学的化学 成分及显微组织应分别符合成分及显微组织应分别符合相应相应国家国家 行行 业标准的要求 注意 业标准的要求 注意 1 材料牌号与引用标准的统一 如 材料牌号与引用标准的统一 如TC4钛合钛合 金金 GB T 13810 Ti6Al4V钛合金钛合金 ISO 5832 3 2 应规定对终产品而非原材料的性能要 应规定对终产品而非原材料的性能要 求 求 1 尺寸允差应按照 尺寸允差应按照 参照行业标准的要求制定 参照行业标准的要求制定 如应注意如应注意YY 0018对不同直径接骨螺钉的允差要对不同直径接骨螺钉的允差要 求不同 求不同 HA2 5的顶径的顶径 底径允差为底径允差为 0 10 0 HA2 7为为 0 15 0 2 表面粗糙度应根据产品的实际情况 按照行 表面粗糙度应根据产品的实际情况 按照行 业标准的要求制定 应注意业标准的要求制定 应注意YY 0017YY 0018对对 钛合金及不锈钢接骨螺钉表面粗糙度的要求形钛合金及不锈钢接骨螺钉表面粗糙度的要求形 同 同 二 二 物理性能物理性能 3 接骨板的弯曲强度和等效弯曲刚度 接骨板的弯曲强度和等效弯曲刚度 1 符合 符合YY T 0342 2002 外科植入物外科植入物 接骨板弯接骨板弯 曲强度和刚度的测定曲强度和刚度的测定 标准规定的接骨板 标准规定的接骨板 长度大于长度大于50mm 直型接骨板 有一定角度接骨板的直板部分 为了直型接骨板 有一定角度接骨板的直板部分 为了 在安装时对骨产生预载而又小的初始弯曲的接骨板在安装时对骨产生预载而又小的初始弯曲的接骨板 2 符合 符合YY T 0342规定的接骨板均应在标准中制规定的接骨板均应在标准中制 定对弯曲强度和等效弯曲刚度的要求 定对弯曲强度和等效弯曲刚度的要求 3 制定的弯曲强度和等效弯曲刚度应合理 有依 制定的弯曲强度和等效弯曲刚度应合理 有依 据 据 4 4 接骨螺钉的最大扭矩及最大扭转角 接骨螺钉的最大扭矩及最大扭转角 1 1 应规定不同材料 不同螺纹型式 不同 应规定不同材料 不同螺纹型式 不同 标称直径 不同头部型式螺钉的最大扭矩标称直径 不同头部型式螺钉的最大扭矩 及最大扭转角 及最大扭转角 2 2 符合 符合GB 4234不锈钢的球形下表面螺钉不锈钢的球形下表面螺钉 的的最大扭矩及最大扭转角应按照最大扭矩及最大扭转角应按照 参照参照 YY0018中表中表1010的要求制定 的要求制定 3 3 其余材料接骨螺钉最大扭矩及最大扭转 其余材料接骨螺钉最大扭矩及最大扭转 角的制定应合理 有依据 角的制定应合理 有依据 三 三 生物学评价生物学评价 1 根据 根据YY0341 部分金属产品可豁免生物 部分金属产品可豁免生物 学评价 如符合学评价 如符合ISO5832系列标准 系列标准 GB4234 GB T 13810规定的产品 规定的产品 2 需要进行生物学评价的产品 如镍钛记忆 需要进行生物学评价的产品 如镍钛记忆 合金产品 纯钛及钛合金产品的合金产品 纯钛及钛合金产品的表面阳极表面阳极 氧化氧化等 应提供充分的生物学评价资料 等 应提供充分的生物学评价资料 或者应按照或者应按照GB T16886的要求在标准中规的要求在标准中规 定生物学评价指标及试验方法 定生物学评价指标及试验方法 钛合金及纯钛材料的表面处理方式钛合金及纯钛材料的表面处理方式 表面阳极氧化表面阳极氧化 一 过程 一 过程 当活性金属悬浮置于电解槽中时 会作为阳极存在 当活性金属悬浮置于电解槽中时 会作为阳极存在 当电流回流通过电解槽时 在活性金属阳极表面就当电流回流通过电解槽时 在活性金属阳极表面就 会产生氧气 会产生氧气 生成的氧气与原金属材料发生反应 在金属表面形生成的氧气与原金属材料发生反应 在金属表面形 成薄层氧化膜 成薄层氧化膜 所生成透明氧化膜的厚度与所采用的电压大小有关所生成透明氧化膜的厚度与所采用的电压大小有关 着色阳极氧化着色阳极氧化 型阳极氧化型阳极氧化 二 分类 二 分类 1 1 着色阳极氧化 着色阳极氧化 钛表面形成的氧化薄层因光的干涉作用而表钛表面形成的氧化薄层因光的干涉作用而表 现出不同的颜色 现出不同的颜色 由于薄膜厚度的增加 产生不同频率的光波 由于薄膜厚度的增加 产生不同频率的光波 从而使材料带有一系列不同的颜色从而使材料带有一系列不同的颜色 可选择多种颜色 提供产品的可识别性 美可选择多种颜色 提供产品的可识别性 美 化产品外观 化产品外观 提高产品生物相容性 在一定程度上提高提高产品生物相容性 在一定程度上提高 耐磨性能 耐磨性能 材料在处理前后无尺寸变化 材料在处理前后无尺寸变化 2 型阳极氧化型阳极氧化 II型表面显示硬质氧化物嵌入到基底材料中 型表面显示硬质氧化物嵌入到基底材料中 他们由此成为材料不可分割的组成部分 他们由此成为材料不可分割的组成部分 提高材料的耐疲劳 耐腐蚀及耐磨损性能 提高材料的耐疲劳 耐腐蚀及耐磨损性能 提高产品生物相容性 提高产品生物相容性 处理前后产品无尺寸变化 处理前后产品无尺寸变化 处理后带有典型的阳极氧化处理金属钛的颜处理后带有典型的阳极氧化处理金属钛的颜 色 灰色 色 灰色 对材料属性的影响对材料属性的影响 阳极氧化阳极氧化 IIII型型着色着色 减少摩擦减少摩擦 减少摩损减少摩损 增加疲劳强度增加疲劳强度 减少骨长入减少骨长入 着色着色0 0 3 II型阳极氧化与着色阳极氧化的比较型阳极氧化与着色阳极氧化的比较 改善的影响 改善的影响 0 无影响 无影响 未知未知 四 阳极氧化影响产品性能的可控因素包 四 阳极氧化影响产品性能的可控因素包 括 产品清洁效果和表面处理效果 电解括 产品清洁效果和表面处理效果 电解 质溶液配置过程中的有效限制和控制 电质溶液配置过程中的有效限制和控制 电 压范围的有效限制和控制 温度范围的有压范围的有效限制和控制 温度范围的有 效限制和控制以及对阳极氧化工艺处理材效限制和控制以及对阳极氧化工艺处理材 料的后期处理和包装 料的后期处理和包装 1 首次注册产品 根据 首次注册产品 根据GB T 16886的要求在产品标的要求在产品标 准中规定生物学评价指标及试验方法 并提供注册检准中规定生物学评价指标及试验方法 并提供注册检 测报告 测报告 2 重新注册产品 如其提供了详细的质量跟踪报告 重新注册产品 如其提供了详细的质量跟踪报告 无产品质量本身引起的不良事件 且符合无产品质量本身引起的不良事件 且符合16号令或号令或 国食药监械国食药监械 2007 345号文件相关要求 可不再要求号文件相关要求 可不再要求 进行生物学评价 须按要求提交产品无变化的声明 进行生物学评价 须按要求提交产品无变化的声明 三 对阳极氧化产品的生物学评价三 对阳极氧化产品的生物学评价 3 同一生产企业已有纯钛 同一生产企业已有纯钛 Ti6Al4V钛合金阳极钛合金阳极 氧化产品通过生物学评价 申请注册其他同材质阳氧化产品通过生物学评价 申请注册其他同材质阳 极化产品 如果能够提供相关支持性资料证明生产极化产品 如果能够提供相关支持性资料证明生产 工艺 如电解液成分 电解液温度 氧化电压 氧工艺 如电解液成分 电解液温度 氧化电压 氧 化时间等 保持不变 符合化时间等 保持不变 符合16号令或国食药监械号令或国食药监械 2007 345号文件要求 此种情况 不再进行生物号文件要求 此种情况 不再进行生物 学评价 学评价 4 4 涉及第二 三条的产品注册标准 根据 涉及第二 三条的产品注册标准 根据 GB T 16886 1GB T 16886 1的要求在注册产品标准中规的要求在注册产品标准中规 定生物学评价指标 标准编制说明中需要定生物学评价指标 标准编制说明中需要 明确申请豁免生物学评价的相关依据 并明确申请豁免生物学评价的相关依据 并 详述相对于原标准的修订对比情况 详述相对于原标准的修订对比情况 附相关法规文件 附相关法规文件 1 局 局16号令第十二条 同一生产企业使用相同原材号令第十二条 同一生产企业使用相同原材 料生产的同类产品 如果生产工艺和预期用途保持料生产的同类产品 如果生产工艺和预期用途保持 不变 重新注册时 对产品的生物学评价可以不再不变 重新注册时 对产品的生物学评价可以不再 进行生物相容性试验 同一生产企业使用已经通过进行生物相容性试验 同一生产企业使用已经通过 生物学评价的原材料生产的同类产品 如果生产工生物学评价的原材料生产的同类产品 如果生产工 艺保持不变 预期用途保持不变或者没有新增的潜艺保持不变 预期用途保持不变或者没有新增的潜 在生物学风险 申请注册时 对产品的生物学评价在生物学风险 申请注册时 对产品的生物学评价 可以不再进行生物相容性试验 可以不再进行生物相容性试验 2 345号文件第四款第 一 条 在下列情况下 制造者号文件第四款第 一 条 在下列情况下 制造者 应当考虑进行生物安全性重新评价 应当考虑进行生物安全性重新评价 1 制造产品所用材料制造产品所用材料 来源或技术条件改变时 来源或技术条件改变时 2 产品配方 工艺 初级包装产品配方 工艺 初级包装 或灭菌改变时 或灭菌改变时 3 贮存期内最终产品发生变化时 贮存期内最终产品发生变化时 4 产产 品用途改变时 品用途改变时 5 有迹象表明产品用于人体会产生不良有迹象表明产品用于人体会产生不良 反应时 反应时 若企业提交了没有发生第四条第 一 款所规定的重若企业提交了没有发生第四条第 一 款所规定的重 新评价情况的声明 在该产品重新注册时 可不要求重新新评价情况的声明 在该产品重新注册时 可不要求重新 开展和补充开展生物学评价 当产品的国家标准 行业标开展和补充开展生物学评价 当产品的国家标准 行业标 准和准和GB T 16886 ISO 10993的系列标准重新修订后 若的系列标准重新修订后 若 企业提交了没有发生第四条第 一 款规定的情况的声明 企业提交了没有发生第四条第 一 款规定的情况的声明 在该产品重新注册时 不要求补充生物学评价 在该产品重新注册时 不要求补充生物学评价 一 根据产品的具体情况 确定临床试验 一 根据产品的具体情况 确定临床试验 目的并选择临床试验设计类型 目的并选择临床试验设计类型 四 临床验证四 临床验证 等效等效 非劣效非劣效 优效优效 二 确定主要评价指标 二 确定主要评价指标 次要评价指标次要评价指标 1 考虑因素 临床表现 临床体检 考虑因素 临床表现 临床体检 X线线 影像 活动功能 影像 活动功能 2 指标及评价标准的确定应有充分依据 指标及评价标准的确定应有充分依据 建议提供权威出版物及 建议提供权威出版物及 或文献资料 或文献资料 三 确定临床试验的样本量 三 确定临床试验的样本量 1 根据临床试验设计类型选择正确的样本 根据临床试验设计类型选择正确的样本 量估算公式 量估算公式 2 以主要评价指标 单一指标 以主要评价指标 单一指标 联合指标 联合指标 为依据确定样本量 为依据确定样本量 3 样本量估算公式举例 样本量估算公式举例 1 计数资料 计数资料 2 计量资料 计量资料 4 4 样本量估算举例 计数资料的非劣效试验 样本量估算举例 计数资料的非劣效试验 1 1 根据确定的 根据确定的 计算计算C1C1 2 2 关键是确定 关键是确定P P以及以及 3 3 应符合统计学原则且满足临床需要应符合统计学原则且满足临床需要 4 4 P P值的确定应有充分依据 建议提供权值的确定应有充分依据 建议提供权 威出版物及威出版物及 或文献资料且其观察指标及随访或文献资料且其观察指标及随访 时间应与此次试验具有可比性时间应与此次试验具有可比性 四 选择试验对象范围的考虑因素 四 选择试验对象范围的考虑因素 一 产品的临床适用范围 一 产品的临床适用范围 举例 金属解剖型接骨板 传统接骨板 若申举例 金属解剖型接骨板 传统接骨板 若申 报的适用范围包括骨盆及锁骨内固定 则临床报的适用范围包括骨盆及锁骨内固定 则临床 试验应对该类产品进行验证 试验应对该类产品进行验证 二 产品的临床禁忌症 二 产品的临床禁忌症 三 临床试验可能的影响因素 三 临床试验可能的影响因素 一 考虑因素 一 考虑因素 1 骨折愈合时间 骨折愈合时间 一期愈合 进展慢于骨痂形成的愈合 二一期愈合 进展慢于骨痂形成的愈合 二 期愈合 期愈合 二期愈合 临床常见愈合方式二期愈合 临床常见愈合方式 2 延迟愈合与不愈合 延迟愈合与不愈合 五 临床试验随访时间的确定五 临床试验随访时间的确定 二 骨折二期愈合的四个阶段 二 骨折二期愈合的四个阶段 1 血肿及肉芽组织修复期 血肿及肉芽组织修复期 骨折后骨折后1 7 天天 2 原始骨痂形成期 原始骨痂形成期 骨折后骨折后3周周 3 成熟骨板期 成熟骨板期 骨折后骨折后3周周 3 4月月 4 塑形期 塑形期 几个月到几年几个月到几年 三 延迟愈合与不愈合的判定标准 三 延迟愈合与不愈合的判定标准 延迟愈合 骨折后超过延迟愈合 骨折后超过4个月个月 不愈合 骨不连 骨折后超过不愈合 骨不连 骨折后超过8个月个月 愈合时间因部位 因人 因伤情而异愈合时间因部位 因人 因伤情而异 四 综合以上因素 目前临床试验 四 综合以上因素 目前临床试验 的观察周期多为的观察周期多为6 8个月个月 六 统计处理方法六 统计处理方法 一 假设检验 一 假设检验 二 区间估计 二 区间估计 七 必要时对照组的设置七 必要时对照组的设置 一 对照组设置的必要性 一 对照组设置的必要性 随机对照试验要求严格 科学性强 随机对照试验要求严格 科学性强 研究证据可靠 现已被广泛推崇研究证据可靠 现已被广泛推崇 二 同期对照试验 二 同期对照试验 同期对照组的选择方法 如何保证实同期对照组的选择方法 如何保证实 验组与对照组的基线平衡 处理方法一验组与对照组的基线平衡 处理方法一 致 致 三 单组目标值法需考虑的问题 三 单组目标值法需考虑的问题 1 1 产品是否适用该方法 产品本质没有发生改变 产品是否适用该方法 产品本质没有发生改变 仅仅 进行少许改进 如外形设计等 或仅进行仿制 进行少许改进 如外形设计等 或仅进行仿制 2 2 是否可满足目标值的制定要求 是否可满足目标值的制定要求 1 1 有足够多的文献有足够多的文献 数据 数据 FDA FDA 建议数据来自建议数据来自10 00010 000以上患者 以上患者 2 2 根根 据现有文献 试验确定的主要终点事件可以确定目标据现有文献 试验确定的主要终点事件可以确定目标 值 值 3 OPC 3 OPC单侧可信区间界限必须被广泛认可和接单侧可信区间界限必须被广泛认可和接 受受 4 4 考虑随访时间等因素 考虑随访时间等因素 3 3 试验结果的解释是否合理 研究结果的解释涵义必 试验结果的解释是否合理 研究结果的解释涵义必 须限定在某些特定条件之下 研究结果的解释还要考须限定在某些特定条件之下 研究结果的解释还要考 虑一些重要因素的影响 如医疗水平 护理水平等 虑一些重要因素的影响 如医疗水平 护理水平等 第三部分第三部分 相关文件要求相关文件要求 一 境外上市证明文件一 境外上市证明文件 1 1 申请申请首次注册首次注册的进口医疗器械 应当严格的进口医疗器械 应当严格 执行执行 医疗器械监督管理条例医疗器械监督管理条例 第十一条第十一条 的规定 提供境外申请人的规定 提供境外申请人注册地或者生产注册地或者生产 场所所在国家场所所在国家 地区 医疗器械主管部门 地区 医疗器械主管部门 出具的允许该产品上市销售的证明文件 出具的允许该产品上市销售的证明文件 医疗器械注册管理办法医疗器械注册管理办法 局令第 局令第1616号 号 及其他文件中的相关规定不再适用 及其他文件中的相关规定不再适用 关于医疗器械注册有关事宜的公告关于医疗器械注册有关事宜的公告 局公告局公告20092009年第年第8282号号 2 2 关于 关于 首次注册首次注册 3 3 关于 关于 注册地或者生产场所所在国家注册地或者生产场所所在国家 4 4 生产地址生产地址 与与 承产地址承产地址 二 产品标准二 产品标准 采用中国国家标准 行业标准作为产采用中国国家标准 行业标准作为产 品的适用标准 品的适用标准 起草起草注册产品标准注册产品标准 较为普遍 较为普遍 一 注册产品标准 一 注册产品标准 1 注册产品标准不得低于国家标准或者行业标准 注册产品标准不得低于国家标准或者行业标准 已发布的产品行业标准举例 已发布的产品行业标准举例 YY 0341YY 0341 20022002骨接合用非有源外科金属植入物通用骨接合用非有源外科金属植入物通用 技术条件技术条件 YY 0017YY 0017 20082008骨接合植入物骨接合植入物 金属接骨板金属接骨板 YY 0018YY 0018 20082008骨接合植入物骨接合植入物 金属接骨螺钉金属接骨螺钉 YY0019YY0019 20022002骨接合植入物骨接合植入物 金属髓内针金属髓内针 YY 0345YY 0345 20022002骨接合植入物骨接合植入物 金属骨针金属骨针 YY 0591YY 0591 20052005接合植入物接合植入物 金属带锁髓内钉金属带锁髓内钉 2 2 建议仅涵盖 建议仅涵盖本次注册申报产品本次注册申报产品的相关信息 的相关信息 请在以下方面予以注意 请在以下方面予以注意 标准性引用文件标准性引用文件 产品适用范围产品适用范围 针对申报产品制定性能要求 如产品材料 耐针对申报产品制定性能要求 如产品材料 耐 腐蚀性能 无菌腐蚀性能 无菌 灭菌与非灭菌等 灭菌与非灭菌等 型号规格表应仅涵盖本次注册申报型号规格表应仅涵盖本次注册申报产品产品 删除定制产品的信息及不确定的描述 如删除删除定制产品的信息及不确定的描述 如删除 特殊型号 规格按照订货合同特殊型号 规格按照订货合同 等 等 3 其他应注意的问题 其他应注意的问题 关于型号规格表 应明示接骨板的长度 关于型号规格表 应明示接骨板的长度 宽度 厚度以及接骨螺钉直径 长度的标宽度 厚度以及接骨螺钉直径 长度的标 称值 产品标准 注册申请表及说明书三称值 产品标准 注册申请表及说明书三 者应一致 者应一致 应明示灭菌产品的灭菌方式及有效期 应明示灭菌产品的灭菌方式及有效期 一 典型产品的选择 一 典型产品的选择 1 1 法规要求 法规要求 同一注册单元内所检测的产品应当是能同一注册单元内所检测的产品应当是能 够代表本注册单元内其他产品安全性和有效够