高中生物：第五节人类基因组计划学案 中图版必修2

用心 爱心 专心 第五节第五节 人类基因组计划人类基因组计划 一 学习目标 捕捉文章中的关键信息 对说明对象形成综合理解 把握本文总分结构对于表达说明对象与文章内容的意义 领会本文为了更好地说明事理所运用的各种说明方法及其效果 认识科学的 双刃剑 性质 培养科学的人文意识 5 了解基因的概念以及基因的研究过程 二 知识结构 人类基因组 是指人体 DNA 分子所携带的全部 人类单倍体基因组 由 条双链 DNA 分子组成 包括和 人类基因组计划 人类基因组计划就是分析测定的核苷酸序列 其主要 内容就是绘制人类基因组的四张图 即 和转录图 4 基因组是一个 中所包含的 对于二倍体来说 也是指一 个 5 除了核基因外 基因组还有 和 6 人类基因组是指 的总和 包括 和 三 典型例题 例 1 已知某 tRNA 一端的三个碱基序列是 GAU 它转运的是亮氨酸 那么决定此氨基酸的密码 子是下面哪个碱基序列转录来的 A GAT B GAU C CUA D CTA 解析 解析 从转录 翻译逆行推理 tRNA 的特定的三个碱基是 GAU 那么根据碱基互补配对原则 决定此氨基酸的 mRNA 上的密码子是 CUA mRNA 是由 DNA 转录而来的 所以 mRNA 上 CUA 是 由 DNA 上的 GAT 转录来的 答案答案 A 例 2 揭示基因化学本质的表述是 A 基因是遗传物质的功能单位 B 基因是有遗传效应的 DNA 片段 C 基因是蕴含遗传信息的核苷酯序列 D 基因在染色体上呈线性排列 解析 考查基因的概念 从遗传学角度 基因是控制生物性状的遗传物质的结构和功能单 位 从细胞学角度 基因在染色体上呈线性排列 从分子学角度 基因是具有遗传效应的 DNA 片段 这也就揭示了基因的化学本质是 DNA 答案 B 例 3 科学家已经证明密码子是 mRNA 上决定一个氨基酸的三个相邻的碱基 1 据理论推测 mRNA 上的三个相邻的碱基可以构成 种排列方式 实际上决定氨 用心 爱心 专心 基酸的密码子共有 种 2 第一个被科学家破译的是决定苯丙氨酸的密码子 UUU 1959 年 科学家 M Nireber 和 S Ochoa 用人工合成只含 U 的 RNA 为模版 在一定条件下合成只有苯丙氨酸组成的多肽 这里一定的条件应是 3 继上述实验后 又有科学家用 C U 两种碱基相同排列的 mRNA 为模版 检验一个密码子 是否含有三个碱基 如果密码子是连续翻译的 假如一个密码子中含有两个或四个碱基 则该 RNA 指导合成的多肽中应由 种氨 基酸组成 假如一个密码子中含有三个碱基 则该 RNA 指导合成的多肽链中应由 种氨基酸组 成 解析 解析 1 mRNA 上碱基共有 A G C U 四种 三个相邻的碱基构成一个密码子 根据数学 原理应有 43即 64 种 这其中有三种是终止密码子 实际上 mRNA 上决定氨基酸的 密码子共有 61 种 2 这里一定的条件是指基因控制蛋白质合成的第二阶段既翻译阶 段所需条件 3 C U 两种碱基相间排列 假如一个密码子中含有两个或四个碱基 则密码子为 CU 或 CUCU 决定一种氨基酸组成 假如一个密码子中含有三个碱基 则密码 子 CUC UCU 决定两种氨基酸组成 答案 答案 1 43 64 61 2 tRNA 氨基酸 能量 酶 核糖体等 3 1 2 四 知识拓展 一 研究现状 1 人类基因组测序 1990 年 1998 年 人类基因组序列已完成和正在测序的共计约 330Mb 占人基因组的 11 左右 已识别出人类疾病相关的基因 200 个左右 此外 细菌 古细菌 支原体和酵 母等 17 种生物的全基因组的测序已经完成 值得一提的是 企业与研究部门的携手 将大大地促进测序工作的完成 美国的基因组研 究所 The Institute of Genome Research TIGR 与 PE Perkin Elmar 公司合作建 立新公司 三年内投资 2 亿美元 预计于 2002 年完成全序列的测定 这一进度将比美国 政府资助的 HGP 的预定目标提前三年 美国加州的一家遗传学数据公司 Incyte 宣布 1998 年 两年内测定基因组中的蛋白质编码序列以及密码子中的单核苷酸的多态性 最后将绘制一幅人的 10 万个基因的定位图 与 Incyte 公司合作的 HGS Human Genome Science 公司的负责人宣称 截止 1998 年 8 月 该公司已鉴定出 10 万多个基因 人体 基因约为 12 万个 并且得到了 95 以上基因的 EST expressed sequence tag 或其部 分序列 1998 年 9 月 14 日美国国家人类基因组计划研究所 NHGRI 和美国能源部基因组研究计 划的负责人在一次咨询会议上宣布 美国政府资助的人类基因组计划将于 2001 年完成大 部分蛋白质编码区的测序 约占基因组的三分之一 测序的差错率不超过万分之一 同时 还要完成一幅 工作草图 至少覆盖基因组的 90 差错率为百分之一 2003 年完成基 用心 爱心 专心 因组测序 差错率为万分之一 这一时间表显示 计划将比开始的目标提前两年完成 2 疾病基因的定位克隆 人类基因组计划的直接动因是要解决包括肿瘤在内的人类疾病的分子遗传学问题 6000 多个单基因遗传病和多种大面积危害人类健康的多基因遗传病的致病基因及相关基因 代 表了对人类基因中结构和功能完整性至关重要的组成部分 所以 疾病基因的克隆在 HGP 中占据着核心位置 也是计划实施以来成果最显著的部分 在遗传和物理作图工作的带动下 疾病基因的定位 克隆和鉴定研究已形成了 从表位 蛋白质 基因的传统途径转向 反求遗传学 或 定位克隆法 的全新思路 随着人类基 因图的构成 3000 多个人类基因已被精确地定位于染色体的各个区域 今后 一旦某个 疾病位点被定位 就可以从局部的基因图中遴选出相关基因进行分析 这种被称为 定位 候选克隆 的策略 将大大提高发现疾病基因的效率 3 多基因病的研究 目前 人类疾病的基因组学研究已进入到多基因疾病这一难点 由于多基因疾病不遵循孟 德尔遗传规律 难以从一般的家系遗传连锁分析取得突破 这方面的研究需要在人群和遗 传标记的选择 数学模型的建立 统计方法的 改进等方面进行艰苦的努力 近来也有学 者提出 用比较基因表达谱的方法来识别疾病状态下基因的激活或受抑 实际上 癌肿 基因组解剖学计划 Cancer Genome Anatomy Project CGAP 就代表了在这方面的尝试 4 中国的人类基因组研究 国际 HGP 研究的飞速发展和日趋激烈的基因抢夺战已引起了中国政府和科学界的高度重 视 在政府的资助和一批高水平的生命科学家带领下 我国已建成了一批实力较强的国家 级生命科学重点实验室 组建了北京 上海人类基因组研究中心 有了研究人类基因组的 条件和基础 并引进和建立了一批基因组研究中的新技术 中国的 HGP 在多民族基因保存 基因组多样性的比较研究方面取得了令人满意的成果 同时在白血病 食管癌 肝癌 鼻 咽癌等易感基因研究方面亦取得了较大进展 首先建立了寡核苷酸引物介导的人类高分辨染色体显微切割和显微基因克隆技术 已建立 的 17 种染色体特异性 DNA 文库和 24 种染色体区特异性 DNA 文库及其探针 构建了人 X 染 色体 YAC 图谱 已完成了人 X 染色体 Xp11 2 p21 3 跨度的约 35cM STS YAC 图谱的构建 建立了 YAC cDNA 筛选技术 目前的研究工作还包括 疾病和功能相关新基因的分离 测序和克隆的技术和方法学的创 新研究 中国少数民族 HLA 分型研究及特种基因的分析 人胎脑 cDNA 文库的构建和新基 因的克隆研究 中国是世界上人口最多的国家 有 56 个民族和极为丰富的病种资源 并且由于长期的社 会封闭 在一些地区形成了极为难得的族群和遗传隔离群 一些多世代 多个体的大家系 具有典型的遗传性状 这些都是克隆相关基因的宝贵材料 但是 由于我国的 HGP 研究 工作起步较晚 底子薄 资金投入不足 缺乏一支稳定的 高素质的青年生力军 我国 的 HGP 研究工作与国外近年来的惊人发展速度相比 差距还很大 并且有进一步加大的 危险 如果我们在这场基因争夺战中不能坚守住自己的阵地 那么在 21 世纪的竞争中我 用心 爱心 专心 们又将处于被动地位 我们不能自由地应用基因诊断和基因治疗的权力 我们不能自由地 进行生物药物的生产和开发 我们亦不能自由地推动其他基因相关产业的发展 二 展望 1 生命科学工业的形成 由于基因组研究与制药 生物技术 农业 食品 化学 化妆品 环境 能源和计算机等 工业部门密切相关 更重要的是基因组的研究可以转化为巨大的生产力 国际上一批大型 制药公司和化学工业公司大规模纷纷投巨资进军基因组研究领域 形成了一个新的产业部 门 即生命科学工业 世界上一些大的制药集团纷纷投资建立基因组研究所 Ciba Geigy 和 Ssandoz 合资组建 了 Novartis 公司 并斥资 2 5 亿美元建立研究所 开展基因组研究工作 Smith Kline 公司花 1 25 亿美元加快测序的进度 将药物开发项目的 25 建立在基因组学之上 Glaxo Wellcome 在基因组研究领域投入 4 700 万美元 将研究人员增加了一倍 大型化学工业公司向生命科学工业转轨 孟山都公司早在 1985 年就开始转向生命科学工 业 至 1997 年 该公司向生物技术和基因组研究的投入已高达 66 亿美元 1998 年 4 月 杜邦公司宣布改组成三个实业单位 由生命科学领头 1998 年 5 月 该公司又宣布放弃 能源公司 Conaco 将其改造成一家生命科学公司 Dow 化学公司用 9 亿美元购入 Eli Lilly 公司 40 的股票 从事谷物和食品研究 后又成立了生命科学公司 Hoechst 公司 则出售了它的基本化学品部门 转项投资生物技术和制药 传统的农业和食品部门也出现了向生物技术和制药合并的趋势 Genzyme Transgenics 公 司培养出的基因工程羊能以较高的产量生产抗凝血酶 III 一群羊的酶产量相当于投资 1 15 亿美元工厂的产量 据估计 转基因动物生产的药物成本是大规模细胞培养法的十 分之一 一些公司还在研究生产能抗骨质疏松的谷物 以及大规模生产和加工基因工程食 品 能源 采矿和环境工业也已在分子水平上向基因组研究汇合 例如 用产甲烷菌 Methanobacterium 作为一种新能源 用抗辐射的细菌 Deinococcus radiodurans 清除放 射性物质的污染 并在转入 tod 基因后 在高辐射环境下清除多种有害化学物质的污染 2 功能基因组学 人类基因组计划当前的整体发展趋势是什么 一方面 在顺利实现遗传图和物理图的制作 后 结构基因组学正在向完成染色体的完整核酸序列图的目标奋进 另一方面 功能基因 组学已提上议事日程 人类基因组计划已开始进入由结构基因组学向功能基因组学过渡 转化的过程 在功能基因组学研究中 可能的核心问题有 基因组的表达及其调控 基因 组的多样性 模式生物体基因组研究等 1 基因组的表达及其调控 1 基因转录表达谱及其调控的研究 一个细胞的基因转录表达水平能够精确而特异地反映其类型 发育阶段以及反应状态 是 功能基因组学的主要内容之一 为了能够全面地评价全部基因的表达 需要建立全新的工 具系统 其定量敏感性水平应达到小于 1 个拷贝 细胞 定性敏感性应能够区分剪接方式 用心 爱心 专心 还须达到检测单细胞的能力 近年来发展的 DNA 微阵列技术 如 DNA 芯片 已有可能达到 这一目标 研究基因转录表达不仅是为了获得全基因组表达的数据 以作为数学聚类分析 关键问题 是要解析控制整个发育过程或反应通路的基因表达网络的机制 网络概念对于生理和病理 条件下的基因表达调控都是十分重要的 一方面 大多数细胞中基因的产物都是与其它基 因的产物互相作用的 另一方面 在发育过程中大多数的基因产物都是在多个时间和空间 表达并发挥其功能 形成基因表达的多效性 在一个意义上 每个基因的表达模式只有放 到它所在的调控网络的大背景下 才会有真正的意义 进行这方面的研究 有必要建立高 通量的小鼠胚胎原位杂交技术 2 蛋白质组学研究 蛋白质组学研究是要从整体水平上研究蛋白质的水平和修饰状态 目前正在发展标准化和 自动化的二维蛋白质凝胶电泳的工作体系 首先用一个自动系统来提取人类细胞的蛋白质 继而用色谱仪进行部分分离 将每区段中的蛋白质裂解 再用质谱仪分析 并在蛋白质数 据库中通过特征分析来认识产生的多肽 蛋白质组研究的另一个重要内容是建立蛋白质相互关系的目录 生物大分子之间的相互作 用构成了生命活动的基础 组装基因组各成分间的详尽作图已在 T7 噬菌体 55 个基因 获得成功 如何在模式生物 如酵母 和人类基因组的研究中建立自动方法 认识不同的 生化通路 是值得探讨的问题 3 生物信息学的应用 目前 生物信息学已大量应用于基因的发现和预测 然而 利用生物信息学去发现基因的 蛋白质产物的功能更为重要 模式生物体中越来越多的蛋白质构建编码单位被识别 无疑 为基因和蛋白质同源关系的搜寻和家族的分类提供了极其宝贵的信息 同时 生物信息学 的算法 程序也在不断改善 使得不仅能够从一级结构 也能从估计结构上发现同源关系 但是 利用计算机模拟所获得的理论数据 还需要经过实验经过的验证和修正 2 基因组多样性的研究 人类是一个具有多态性的群体 不同群体和个体在生物学性状以及在对疾病的易感性与抗 性上的差别 反映了进化过程中基因组与内 外部环境相互作用的结果 开展人类基因组 多样性的系统研究 无论对于了解人类的起源和进化 还是对于生物医学均会产生重大的 影响 1 对人类 DNA 的再测序 可以预测 在完成第一个人类基因组测序后 必然会出现对各人种 群体进行再测序和精 细基因分型的热潮 这些资料与人类学 语言学的资料项结合 将有可能建立一个全人类 的数据库资源 从而更好地了解人类的历史和自身特征 另外 基因组多样性的研究将成 为疾病基因组学的主要内容之一 而群体遗传学将日益成为生物医药研究中的主流工具 需要对各种常见多因素疾病 如高血压 糖尿病和精神分裂症等 的相关基因及癌肿相关 基因在基因组水平进行大规模的再测序 以识别其变异序列 2 对其它生物的测序 用心 爱心 专心 对进化过程各个阶段的生物进行系统的比较 DNA 测序 将揭开生命 35 亿年的进化史 这 样的研究不仅能勾画出一张详尽的系统进化树 而且将显示进化过程中最主要的变化所发 生的时间及特点 比如新基因的出现和全基因组的复制 认识不同生物中基因序列的保守性 将能够使我们有效地认识约束基因及其产物的功能性 的因素 对序列差异性的研究则有助于认识产生大自然多样性的基础 在不同生物体之间 建立序列变异与基因表达的时空差异之间的相关性 将有助于揭示基因的网络结构 3 开展对模式生物体的研究 1 比较基因组研究 在人类基因组的研究中 模式生物体的研究占有极其重要的地位 尽管模式生物体的基因 组的结构相对简单 但是它们的核心细胞过程和生化通路在很大程度上是保守的 这项研 究的意义是 1 有助于发展和检验新的相关技术 如大规模测序 大规模表达谱检验 大规模功能筛选等 2 通过比较和鉴定 能够了解基因组的进化 从而加速对人类基因 组结构和功能的了解 3 模式生物体间的比较研究 为阐明基因表达机制提供了重要的 线索 目前对于基因组总体结构组成方面的知识 主要来源于模式生物体的基因组序列分析 通 过对不同物种间基因调控序列的计算机分析 已发现了一定比例的保守性核心调控序列 根据这些序列建立的表达模式数据库对破译基因调控网络提供了必要的条件 2 功能缺失突变的研究 识别基因功能最有效的方法 可能是观察基因表达被阻断后在细胞和整体所产生的表型变 化 在这方面 基因剔除方法 knock out 是一项特别有用的工具 目前 国际上已开 展了对