常用肝脏化验指标的临床意义

1 常用肝脏生物化学试验的临床意义及评价共识 中华医学会肝病学分会 中华医学会消化病学分会 肝脏生化试验俗称肝功能试验 是判断有无肝损害 评估肝病严重程度 追踪肝病进 展以及判断治疗效果和预后的重要临床检验指标 常用肝脏生化试验主要包括血清丙氨酸 氨基转移酶 ALT 天冬氨酸氨基转移酶 AST 碱性磷酸酶 ALP 谷氨酰转移酶 GGT 胆红素 Bil 白蛋白 Alb 和凝血酶原时间 PT 等项目 为帮助临床医生合理应用和正确解 释常规肝脏生化试验 中华医学会肝病学分会和消化病学分会组织有关临床及检验专家 在广泛收集国内外有关资料的基础上进行认真讨论 形成了 常用肝脏生物化学试验 的临床意义及评价共识 一 影响因素及注意事项 影响肝脏生物化学试验结果的因素诸多 在留取标本的过程中 受血液采集 贮藏方 法及是否溶血的影响 在检测过程中 存在不同批次试剂和不同实验室之间的差异 在不 同个体存在性别 年龄及人体质量指数等因素的差异 在同一个体存在检测时间及是否进 行剧烈运动等生理或病理学因素的影响 因此 对于无明显临床症状而仅有肝脏生物化学 试验结果轻度异常者 通常不能仅凭 1 次检测结果就作出诊断或急于进一步作各种检查 临床医师应全面采集患者的相关临床信息 并与实验室技师充分沟通 以作出恰当的评价 为保证实验室检测结果的准确性和可靠性 必须对检验的全过程进行质量控制 应制 定各种管理性 技术性规范和标准操作程序 建立完善的肝脏生物化学试验质量检验保证 体系 确保实验室和相关临床科室之间 不同实验室之间的无缝衔接 从而控制可能出现 的各种误差甚至差错 临床科室应认真填写检验申请单 嘱咐患者按要求做好准备 并严格按照操作规程采 集 运送和储存标本 检验科应定期进行系统校正 包括仪器 试剂及分析方法等 质量 控制 建立合适的参考区间 对检测结果进行仔细审核后及时发送报告 在实际工作中 建议特别注意以下问题 1 肝脏生物化学试验检测标本宜在早晨空腹时采集 待测时间一般 3 d 2 应加强检测质量控制 以保证实验检测的总分析误差不超过正常值上限 ULN 的 10 20 3 宜分别设立成年男性和女性的肝脏生物化学试验正常值范围 对儿童及 60 岁以上 人群的肝脏生物化学试验正常值范围也最好有所区别 4 所有异常肝脏生物化学试验结果均必须结合临床表现进行解释 5 对于偶然发现的或在剧烈活动后出现的肝脏生物化学试验结果异常 应适时重复检 测 6 当仅有单项肝脏生物化学试验指标轻度异常或高度怀疑实验室检查有误时 应及时 重复检测 7 当有 2 项以上肝脏生物化学试验检测指标出现异常 或某项指标反复或持续异常时 患肝病可能性很大 二 临床意义及其评价要点 一 血清转氨酶 血清转氨酶主要包括 ALT 和 AST ALT 广泛存在于组织细胞内 以 肝细胞含量最多 其次为心肌 脑和肾组织 组织中 ALT 位于细胞质 其肝内浓度是血清 中浓度的 3000 倍 血清半衰期为 47 10 h 是反映肝细胞损害的敏感指标 AST 主要分 布于心肌 其次为肝脏 骨骼肌和肾脏等组织 存在于细胞质和线粒体 其中线粒体型 2 AST 活性占肝脏 AST 总活性的 80 左右 正常成人血清 AST ALT 比值约为 0 8 心肌 梗死和慢性酒精性肝病等情况下 AST 活性升高以线粒体型为主 血清中 AST ALT 比值 升高 在病毒性肝炎或其他严重肝病 如肝硬化 若肝细胞损伤加重和 或 累及线粒体 则 AST ALT 值也可明显升高 应注意 服用联苯双酯及其结构类似物的患者也可出现 AST ALT 比值升高 正常情况下 血清 ALT 和 AST 浓度低于 30 40U L 在不特别说明的情况下 一般 按照国际惯例将 ALT ULN 定为男性 40 U L 女性 35U L 但有调查结果发现 5 10 的慢性乙型肝炎 15 的慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝炎患者的血清转氨酶 水平也在此 正常范围 内 因此认为目前的血清转氨酶 ULN 可能包含了肝脏不正常的 人群 此外 由于检测方法不同及定义正常值时参考人群的潜在差异 不同实验室之间使 用的转氨酶 ULN 也可能存在较大差异 因此 转氨酶水平升高 应该是指高于某具体实 验室推荐的 ULN 水平 转氨酶水平高低与肝损害的严重程度通常并不完全一致 但划分转氨酶升高程度有利 于缩小病因鉴别诊断的范围 转氨酶轻度 15 ULN 仅见于少数疾病 其最常见的病因是急性病毒性肝 炎 缺血性肝炎 急性药物或毒物性肝损害 有时转氨酶水平显著升高也可见于自身免疫 性肝炎 慢性乙型或丙型肝炎的活动加剧 慢性乙型肝炎患者重叠丁型肝炎病毒等其他病 毒感染 急性布 加综合征 尤其是伴有门静脉血栓者 肝小静脉闭塞病 HELLP 综合征 溶血 肝酶升高 血小板减少综合征 妊娠期急性脂肪肝 肝梗死等疾病 急性病毒性肝炎及药物或毒物诱导的肝损害患者 其转氨酶水平需数周至数月恢复正 常 而在缺血性肝损害 低血压 心律失常 心肌梗死 出血 的患者 只要缺血缺氧状态 得到纠正或缓解 其转氨酶水平在达到高峰之后的 24h 之内可下降 50 或以上 7d 后可降 至正常 转氨酶暂时性升高亦可见于结石引起的一过性胆总管阻塞 在胆管阻塞解除后 24 48 h 内显著下降 对于转氨酶升高 2 ULN 的患者 如患者无症状 Alb PT 和 Bil 水平正常 可暂时 随访观察 如重复检查证实血清转氨酶仍然升高 则按相应程序进行必要的鉴别诊断和处 理 见图 1 推荐意见 1 血清转氨酶活性升高是反映肝损害的敏感指标 一般情况下 ALT 反映肝损害的 3 灵敏度高于 AST 但它们的水平高低与肝损害的严重程度并不一定平行 且应注意骨骼肌 心脏 肾脏等其他组织器官病变也可导致血清 ALT 和 或 AST 活性升高 2 转氨酶升高 的含义是高于送检实验室推荐的正常值上限水平 是否修订 ALT 和 AST 的 ULN 目前尚难统一意见 3 在以肝细胞损害为主的急性肝损害中 划分转氨酶升高程度 有利于缩小鉴别病因 诊断范围 4 对血清转氨酶水平进行动态监测有助于急性肝损害病程观察和 或 病因鉴别 5 AST ALT 比值升高有助于诊断酒精性肝病 判断肝损害严重程度及肝病进展情 况 6 依据完整的病史 体格检查和选择性实验室和 或 影像学检查 可以诊断出大多数 肝胆疾病或肝外疾病 见图 1 二 血清 ALP 和 GGT 血清 ALP 主要来自肝脏和骨骼 也可来源于胎盘 肠道或肾 脏 妊娠 3 个月后 胎盘型 ALP 进入血液循环 可达到正常的 2 3 倍 并在分娩后持续升 高数周 14 岁以前的儿童及婴幼儿血清 ALP 水平高于成年人 青春期男性的血清 ALP 水 平甚至可达成人的 3 倍 高脂饮食后可使血清 ALP 水平短暂升高 排除上述生理因素及骨 骼疾病 血清 ALP 明显升高提示肝胆疾病 血清 ALP 升高程度与肝胆疾病来源有一定的相关性 大约 75 长期胆汁淤积患者的 血清 ALP 显著升高 4 ULN 血清 ALP 轻度升高 3 ULN 对于判断胆汁淤积缺乏特 异性 可见于各种类型的肝病及充血性心力衰竭 动态观察血清 ALP 活性有助于黄疸病情 判断 如果血清中 ALP 持续低值 则阻塞性黄疸的可能性很小 若血清 Bil 逐渐升高 而 ALP 不断下降提示病情恶化 导致单项 ALP 升高或以 ALP 升高为主的肝生物化学指标异常的病因很多 可见于 4 结石或肿瘤所致的胆管部分梗阻 原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化的早期 肝脏浸润性疾病 如淀粉样变性 结节病 肝脓肿 肝结核及转移性肝癌 肝外疾病 如骨髓纤维化 腹膜炎 糖尿病 亚急性甲状腺炎 胃溃疡 肝外肿瘤 包括骨肉瘤 肺 胃 头颈部和肾细胞癌 卵巢癌 子宫癌和霍奇金淋巴瘤 药物 如苯妥英钠 GGT 分布在多种组织包括肾 胰 肝 脾 心 脑及生精管等多种组织的细胞膜上 血清 GGT 升高主要见于肝胆胰疾病 GGT 的临床价值在于它有助于判断 ALP 升高的组织 来源 因为 GGT 活性在骨病时并不升高 血清 GGT 水平升高也见于服用巴比妥类药物或 苯妥英钠的患者 以及酗酒或酒精性肝病 亦见于慢性阻塞性肺疾病 肾功能不全 急性 心肌梗死后等疾病状态 推荐意见 1 排除正常妊娠和生长期等生理因素以及骨骼疾病 血清 ALP 明显升高提示肝胆疾 病 2 GGT 和 ALP 同时显著升高 强烈提示 ALP 升高来源于肝胆疾病 3 血清 ALP 明显升高提示胆汁淤积相关疾病 血清 ALP 活性轻度升高则亦可见于其 他肝脏疾病 4 单项 ALP 升高或以 ALP 升高为主的肝生物化学指标异常可见于多种情况 需要结 合转氨酶 血清 Bil GGT 等指标进行综合分析 见图 2 三 血清 Bil Bil 代谢功能的常规检测主要包括血清总胆红素 TBil 直接胆红素 DBil 又称结合胆红素 和间接胆红素 1Bil 又称非结合胆红素 其中 血清 IBil 水平的 增高源于生成过多 摄取或结合过程障碍 而 DBil 水平增高则可能由于分泌减少或逆行渗 漏所致 肝细胞生成 Bil 的限速步骤是 DBil 分泌人毛细胆管 因而肝细胞功能严重低下会 导致以 DBil 为主的高胆红素血症 在肝胆管疾病的恢复后期 几乎所有的 DBil 都以与 Alb 结合的大分子形式存在 形成 胆红素 使原有 DBil 的半衰期 4 h 延长至接近 Alb 的半衰期 12 24 d 导致血清 Bil 5 水平缓慢下降 并且出现血清 DBil 升高而尿 Bil 阴性征象 引起高胆红素血症的常见病因 见表 2 许多因素可以影响血清 Bil 和体内 TBil 含量的关系 水杨酸 磺胺类药物及游离脂肪 酸等物质可以加重黄疸 而血清 Alb 浓度升高 如血液浓缩 则能使 Bil 暂时从组织向血液 循环转移 减轻黄疸 血清标本经日光照射 1 h 后 TBil 测定值增高 30 光照对 IBil 的 影响大于 DBil 室温下避光保存其稳定性可达 3 d 由于肝脏清除 Bil 的能力具有较强的储备 故 TBil 不是评价肝功能异常的敏感指标 即使在中度至重度的肝实质损害 部分或短暂的胆总管梗阻 其血清 Bil 浓度亦可正常 TBil 升高的程度对黄疸病因诊断的价值不大 但其大致规律为 一般程度的溶血很少能 使血清 Bil 值超过 5 ULN 85 5 mmol L 肝实质疾病或胆管结石所致的不完全性肝 外胆道梗阻 较胆总管的恶性梗阻所致血清 Bil 浓度低 在病毒性肝炎患者中 血清 Bil 浓度越高 经组织学证实的肝细胞损害越重 病程越长 在酒精性肝炎患者 血清 Bil 浓度超过 5 ULN 是预后不良的表现 在原发性胆汁性肝硬化 Bil 水平持续升高提示 预后不良 肝功能衰竭患者血清 Bil 常较高 且呈进行性升高 每天上升 1 ULN 达 到或超过 10 ULN 也可出现 Bil 升高与 ALT 和 AST 降低的所谓 胆酶分离 现象 将 TBil 升高分为 DBil 升高和 IBil 升高 有利于鉴别诊断 当 TBil 升高 1 5 ULN DBil TBil 20 时 称为非结合型高胆红素血症 其常见病因诊断 见 表 2 对于单纯性非结合型高胆红素血症 如能除外溶血性贫血 Gilbert 综合征是最常见 疾病 在多数情况下 血清 DBil 升高提示肝胆疾病 但难以准确区分肝细胞性和胆汁淤积 性 包括梗阻性 黄疸 需要结合血清转氨酶 ALP 等其他肝脏生物化学试验指标综合分析 见图 3 对于单纯性结合型高胆红素血症应考虑 Dubin Johnson 综合征 Rotor 综合征 推荐意见 1 血清 Bil 测定标本应避免光线照射 室温下避光保存可以保证标本的稳定性 2 TBil 不是评价肝功能异常的敏感指标 其升高程度对判断黄疸病因诊断的价值不 6 大 3 肝细胞功能严重低下会导致以 DBil 为主的高胆红素血症 血清 Bil 水平进行性升 高提示病情加重或预后不良 4 高胆红素血症的鉴别诊断需要结合其他肝脏生物化学指标和影像学检查综合分析 见图 2 5 对单纯性高胆红素血症者 应考虑先天性 Bil 代谢异常如 Gilbert 综合征 Crigler Najjor 综合征 非结合型高胆红素血症 及 Dubin Johnson 综合征 Rotor 综合征 结合型高胆 红素血症 四 血清 Alb 和血浆 PT Alb 是血浆含量最多的蛋白质 肝脏是其惟一的合成部位 血浆 Alb 半衰期较长 约为 20 d 每天约 4 被降解 任一时间点的血清 Alb 水平反映了 此时其合成与降解的速度及其分布容量 低 Alb 血症通常反映肝损害严重 Alb 合成减少 常见于慢性肝病如肝硬化患者 肝硬化腹水时血清 Alb 浓度降低尚与此时分布容积增大有 关 低 Alb 血症并无肝病特异性 尚可见于蛋白质丢失 肾病综合征 烧伤 蛋白质丢失性 肠病 Alb 转化增加 分解代谢状态 糖皮质激素 和蛋白质摄入减少 营养不良 极低蛋白 饮食 以及慢性感染和恶性肿瘤等 血浆 PT 是凝血酶原转变为凝血酶 导致血浆凝固的时间 是外源性凝血系统较为灵 敏和最常用的筛选试验 可反映肝脏合成凝血因子的能力 PT 检查结果以秒 s 表示 通常 将 PT 超过正常对照 4 s 作为截断值 用于评价急性肝损害的严重程度和预后 根据血清 Bil Alb 和 PT 等制定的肝功能 Child Pugh 分级 可正确判断慢性肝病的预后 并有助于 手术风险的估测 凝血酶原活动度 PTA 表示患者的凝血酶原活力大概是正常的百分之几 也是 PT 测定 的实验室报告方式之一 这种检测计算方法简便易懂 目前作为我国肝功能衰竭判断指标 之一 组织凝血活酶试剂的敏感性是影响 PT 测定结果的重要因素 可用国际敏感性指数 ISI 来 表示 ISI 值越小 表示该试剂对相关凝血因子的减少越敏感 结合市售凝血活酶试剂标明 的 ISI 值 可计算出 PT 的国际标准化比率 INR 后者常用于指导华法林等抗凝治疗时的 临床用药剂量调整 目前 INR 表达方式已用于诊断急性肝功能衰竭和终末期肝病模型 MELD 计算公式中 对于评价肝功能衰竭状态具有一定的参考意义 但是 世界卫生组织 标定不同组织凝血活酶的 ISI 时用的是正常人或口服抗凝治疗患者的血浆 而非肝病患者 的血浆 因此有研究认为 INR 系统可能不适用于所有肝病患者 PT 的标准化报告方式 PT 延长并非肝病特异性表现 尚见于先天性凝血因子缺乏 纤溶亢进 弥散性血管内 凝血 服用抗凝药和异常抗凝血物质 胆汁淤积性肝病的 PT 延长可能是由于维生素 K 缺 乏 如果皮下注射 10 mg 维生素 K 在 24 h 内 PT 纠正或至少改善 30 意味着肝脏合成 功能完好 推荐意见 1 血清 Alb 浓度和 PT 是反映肝病患者肝脏合成功能的主要指标 但对肝病并无特异 性 需要结合临床状况和其他生物化学指标综合判断其临床意义 2 注射维生素 K 不能纠正的 PT 明显延长 是判定急性肝损害严重程度或慢性肝病失 代偿程度的常用指标 3 INR 已用于监测口服抗凝治疗的患者 目前 INR 也用于评价终末期肝病患者的病 情 但是否适合于所有肝病患者仍有争议 三 常见肝脏疾病的肝功能监测方案 尽管肝脏生物化学检测指标异常与肝脏疾病严重程度并非完全一致 但对于已经确诊 的肝脏疾病 肝生物化学检测指标的变化可以大致反映疾病进展和 或 患者对治疗的应答 效果 因此 临床上应结合相关肝脏疾病的最新指南 制定合理的肝功能监测方案 一 急性病毒性肝炎 7 1 对于所有急性病毒性肝炎 通常每 3 7 d 监测 1 次肝脏生物化学指标 并应结合 PT 等凝血功能指标及临床表现的变化判断病情发展情况 少数患者可出现 胆酶分离 及 PT 延长等 提示有重症化倾向 应更密切地进行监测 2 对急性乙型肝炎 还应注意监测 HBV 血清标志物及 HBV DNA 等病毒指标 以判 断病毒复制情况及是否发展为慢性 3 对于急性丙型肝炎 监测血清 ALT 的升高类型有助于判断慢性化 单相型 一过型 提示病毒血症多呈一过性 感染多呈自限性 双相型 间歇型或波动型 提示病毒血症呈 间歇性 平台型 持续型 提示病毒血症呈持续性 双相型和平台型 ALT 升高预示慢性化 率较高 临床表现相对较重 在血清 ALT 恢复正常且 HCVRNA 转阴后 仍需每 3 6 个 月监测 1 次肝脏生物化学指标及 HCV RNA 持续 1 2 年 以确证病情康复 二 慢性病毒性肝炎及其相关疾病 1 慢性乙型肝炎 1 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染者的监测要点见图 4 HBeAg 阴性慢性 HBV 感染者的 监测要点见图 5 对患者均应每 3 6 个月进行甲胎蛋白 AFP 和超声显像筛查以监测肝细胞 癌 8 2 干扰素治疗的患者 在治疗初期 3 个月内 或在治疗过程中发现 ALT 明显升高时 应每 2 周左右监测 1 次血清 ALT AST 和 Bil 等生物化学指标 若 ALT 10 ULN 或出 现明显黄疸 应考虑停用干扰素 若 ALT 水平趋于平稳 可每月监测 1 次 在治疗期间及 治疗结束后 12 个月内 应每 3 个月左右对生物化学应答 ALT 复常 病毒学应答 HBVDNA 的降低程度 和血清学应答 HBeAg 和 HBsAg 转阴等 进行全面评估 此外 还 应注意定期检查血常规 尿常规 肾功能 血糖 甲状腺功能 精神状态变化等 3 核苷 酸 类似物治疗的患者 一般每 3 个月评估 1 次生物化学应答和病毒学应答 每 3 6 个月评估 1 次血清学应答 阿德福韦酯治疗的患者 尚应每 3 个月监测 1 次肾功能 替比夫定治疗的患者 尚应注意每 3 个月左右监测 1 次肌酸激酶水平 2 慢性丙型肝炎 1 一般每 3 个月监测 1 次血清 ALT 等生物化学指标 每 3 6 个月检查 HCV RNA AFP 和超声显像等 2 接受抗病毒治疗的患者 除每 3 个月左右监测 HCVRNA 外 ALT 及其他相关指标 的监测参照慢性乙型肝炎的干扰素治疗 3 重型肝炎 肝功能衰竭 1 对于病情剧烈活动 血清 TBii 171umol L 或每日 TBil 上升 17 1umol L 的重 型肝炎患者 通常每 3 7 d 监测 1 次多项肝脏生物化学指标 对病情渐趋稳定 血清 TBil8 ULN ALT 或 AST 5 ULN 持续 2 周以上 ALT 或 AST 3 ULN 并且 TBil 2 ULN 或 INR 1 5 ALT 或 AST 3 ULN 并有进行性加 重的乏力 恶心 呕吐 右上腹痛征象 或发热 皮疹 嗜酸细胞增多 2 对于血清转氨酶升高达到 2 5 倍 ULN 的无症状者 建议 48 72 h 复查 ALT AST ALP TBil 以观察变化趋势 初始每周复查 2 3 次 如果异常肝脏血清生 物化学指标稳定或下降 则可改为 1 2 周 1 次 直至恢复正常 四 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 1 如果能排除病毒性肝炎和其他慢性肝病 NAFLD 是肝血清酶学 ALT AST 和 GGT 轻度升高最常见的原因 2 NAFLD 患者血清转氨酶通常处于正常范围内或仅轻度升高 AST ALT 比值小于 1 有效控制体重可使转氨酶水平降低 但随肝纤维化进展 血清转氨酶亦可逐渐下降 并 且 AST ALT 比值可大于 1 3 因此 不能简单地把 ALT 水平下降作为 NAFLD 好转的有 效标志 3 建议每 6 个月监测 ALT GGT ALP 血脂以及空腹和餐后血糖等指标 每年复 查肝脏超声 病程长的老年 NAFLD 患者尚需定期监测肝癌和动脉硬化相关指标 五 酒精性肝病 1 ALT AST 升高但通常小于 10 倍 ULN AST ALT 2 对酒精性肝病的诊断有一定 的意义 此外 血清 GGT 升高是识别酒精性肝损伤的良好指标 2 禁酒后血清 ALT 和 AST 明显下降 4 周内可基本降至 2 倍 ULN 以下 禁酒后 GGT 活性亦可明显下降 但恢复较慢 3 戒酒是防治酒精性肝病的根本措施 酒精性脂肪肝戒酒 4 8 周后其肝组织学改变 可明显恢复 但酒精性肝纤维化和肝硬化恢复较慢 可根据病情每 1 3 个月进行肝脏生物 化学试验 六 自身免疫性肝炎 1 典型肝生物化学异常为 ALT AST 明显升高 可伴有不同程度的血清 Bil 升高 ALP 和 GGT 正常或轻度升高 若 ALP 大于正常 2 倍或 GGT 大于 5 倍 ULN 需考虑是否 与原发性胆汁性肝硬化重叠 10 2 血清转氨酶水平高于 10 ULN 者 或血清转氨酶水平高于 5 ULN 同时血清 球蛋白水平高于正常值上限至少 2 倍 是免疫抑制治疗的适应证 3 治疗目标是以单用泼尼松或联合硫唑嘌呤治疗达到血清生物化学缓解 ALT 正常 然后尝试逐渐停药 但治疗应答不完全或停药后有复发者 需以最低剂量的泼尼松或硫唑 嘌呤维持生物化学缓解 4 通常以治疗后血清转氨酶变化判断病变活动 以 PT 和血清 Alb 判断肝脏合成功能 以血清 球蛋白或 IgG 水平判定免疫抑制效果 5 一般治疗初期 1 2 个月 每 2 4 周监测 1 次 病情稳定者 每 1 3 个月监测 1 次 若血清转氨酶水平升高至 3 ULN