《抗菌药物与其联合应用技巧》讲座课件

抗菌药物及其联合应用技巧 张才擎教授2015 8 18 基本概念 抗生素 antibiotics 原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级代谢产物 后将化学方法合成的仿制品 具抗肿瘤 抗寄生虫 免疫抑制等生物效应的微生物产物 以及抗生素半合成衍生物统称为抗生素 基本概念 抗菌药物 antibacterialagents 指具有杀灭或抑制细菌活性 主要供全身应用的各种抗生素及化学药物 如磺胺类 喹喏酮类 硝基咪唑类 异烟肼等 抗生素分类 内酰胺类大环内酯类氨基糖苷类喹诺酮类林可霉素类 洁霉素 磷霉素类氯霉素类多肽类抗生素抗真菌药 国内临床各类抗菌药物应用比例 抗菌药物分类比例 内酰胺类50 9头孢菌素类31 9青霉素类19 0 喹诺酮类19 6 氨基糖甙类8 4 大环内脂类4 0 其他17 1 抗生素作用机理 3抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类 抑制DNA旋转酶 利福霉素类 抑制mRNA 氟胞嘧啶 抑制RNA 丝裂霉素 抑制DNA 灰黄霉素 抑制DNA 4作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基糖苷类四环素类 5作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类 1干扰细菌细胞壁合成 内酰胺类磷霉素万古霉素杆菌肽环丝氨酸 2损伤细菌细胞膜两性霉素B 制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E烯丙胺类 6其它磺胺类和对氨基水杨酸 抑制细菌叶酸代谢 异烟肼类 抑制结核环脂酸合成 内酰胺类抗生素与细菌耐药机制 内酰胺类抗生素抗菌活性三因素 外膜穿透能力 对 内酰胺酶的稳定性 与PBPs的亲和力细菌对 内酰胺类抗生素耐药机制 外膜对药物渗透力下降和主动泵出 产生 内酰胺酶 BLA 靶位点青霉素结合蛋白 PBPs 的改变 抗生素的渗透障碍12 抗生素作用靶位的改变8 细菌产生b 内酰胺酶80 细菌对b 内酰胺类抗生素的主要耐药机理 耐药菌感染的主要机制 敏感菌 耐药菌 大量杀灭 优势菌 各种感染 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 非典型 内酰胺类 天然青霉素类 如青霉素G 耐酶青霉素 如苯唑青霉素 广谱青霉素 如氨苄青霉素 第一代 如头孢唑林 第二代 如头孢呋新 第三代 如头孢他定 第四代 如头孢匹罗 内酰胺酶抑制剂 舒巴坦等 单环类 氨曲南 头霉素类 先锋美他醇 碳青霉烯类 泰能 头孢烯类 拉氧头孢 青霉素钠注射用青霉素钠青霉素V钾伊林苄星青霉素注射用苄星青霉素阿莫西林阿莫仙再林美洛西林钠可洛林 诺塞林 力扬美洛西林钠 舒巴坦钠佳洛坦 凯韦可 开林盐酸仑氨西林珍欣氨苄西林钠舒巴坦钠他必妥 优普林 凯兰欣 舒敌阿莫西林克拉维酸钾安奇 阿西诺 博美欣 中诺克林 头孢菌素 按其发明年代的先后和抗菌性能的不同分为四代 目前全球已上市的第一代到第四代的头孢菌素品种约56种 经我国批准临床应用的制剂品种有22种 头孢一代 头孢噻吩钠头孢硫脒锋赛星头孢唑林钠蟹合新泰林头孢替唑钠头孢氨苄新舒安琳 美丰头孢羟氨苄力欣奇 恒林头孢拉啶 头孢二代 头孢呋辛钠达力新 欣路信 新福欣 亚星 立健新 新亚新 西力欣头孢丙烯施复捷头孢克洛新达罗 迪素 希刻劳头孢孟多头孢替安 头孢三代 头孢噻肟钠新亚雅太 治菌必妥头孢曲松钠罗氏芬 泛生舒复 曲晴 诺塞芬 罗嗪头孢哌酮钠依美欣头孢他啶泰得欣 复达欣新天欣 益他欣 达力舒 罗抗 科瑞头孢妥仑匹酯美爱克头孢地尼全泽复头孢派酮舒巴坦钠康利必欣 舒普深 凡林 瑞普欣 优普同 澳格星 头孢四代 第四代头孢菌素特点 对G 球菌作用增强 MRSA 肠球菌 对 型酶 AmpC 稳定对 be ESBLs 部分稳定头孢匹罗头孢吡肟 马斯平 头孢唑兰和头孢噻利 未在中国申请行政保护 拉氧头孢钠 噻吗灵 头孢瑟利3 碳青霉烯类特点 对G 菌与G 菌 厌氧菌都有强力抗菌作用 对 内酰胺酶稳定 包括AmpC ESBLs 亚胺培南 imipenem 泰能 美洛培南 Meropenem 培尼培南 Panipenem 各代的作用特点 头孢菌素类是由以7 氨基头孢烯酸 7 ACA 为活性母核 加上各种侧链结构制成的一系列半合成抗生素 与青霉素一样均具有 内酰胺环 第一代品种 第一代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌作用比第二 三代强 对革兰氏阴性菌的 内酰胺酶抵抗力较弱 较易耐药 因此第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌抗菌作用较弱 主要用于耐药金葡菌感染 口服品种用于轻 中度感染和尿路感染 有一定肾毒性 第二代 对革兰氏阳性菌的抗菌作用与第一代相近或较差 但对革兰氏阴性菌有明显作用 其表现为 1 抗酶性能强一些革兰氏阴性菌 如大肠杆菌 变形杆菌 对第一代头孢菌素耐药 而第二代头孢菌素对这些耐药菌株有效 2 抗菌谱广第二代头孢菌素比第一代抗菌谱有所扩大 但对绿脓杆菌 铜绿假单胞菌等无效 肾毒性较一代减轻 第三代 对革兰氏阳性菌的抗菌作用比第一 二代弱 对革兰氏阴性菌的抗菌作用较第二代更为优越 抗菌谱更加扩大 耐酶性能更强 其中头孢他啶为目前抗绿脓杆菌最强者 此外头孢哌酮钠 头孢他啶对铜绿假单胞菌也有较强抗菌作用 第三代头孢菌素对 内酰胺酶有较高稳定性 对肾基本无毒 第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌作用弱 不能用于金黄色葡萄球菌感染 第四代 第四代头孢菌素对革兰阳性菌 阴性菌 厌氧菌显示广谱抗菌活性 与以往的第三代品种相比 增强了抗革兰阳性菌活性 特别对链球菌 肺炎链球菌等有很强的活性 头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用 头孢噻利还有较强的抗甲氧西林金黄葡萄球菌 MRSA 活性 这些品种对弗氏柠檬酸杆菌 阴沟肠杆菌有较强活性 抗铜绿假单胞菌作用均可与头孢他啶匹敌 细菌对 内酰胺类药物耐药机制 头孢菌素酶 AmpC 和超广谱 内酰胺酶 ESBLs 的产生 何谓AmpC酶 AmpC酶是一类既可由染色体介导 又可由质粒介导的头孢菌素酶 染色体介导较多 最常见于肠杆菌属 枸橼酸菌属 沙雷菌属及铜绿假单胞菌属等染色体AmpD AmpR基因 通常处于被抑制状态 控制AmpC酶的产生 酶产量很低 但在抗生素 尤其头孢菌素 的诱导下可产生突变 去阻抑 活化编码产生大量的AmpC酶 诱导性AmpC 内酰胺酶 存在于阴沟肠杆菌 产气肠杆菌 弗劳氏枸橼酸杆菌 摩氏摩根氏菌 粘质沙雷氏菌 变形杆菌 不动杆菌 铜绿假单包菌 普罗威登氏菌 耶尔森氏菌等菌中 非诱导性AmpC 内酰胺酶 存在于大肠杆菌 克雷伯杆菌及志贺氏菌等菌中 基因阻遏子 细菌DNA 内酰胺酶产生基因被去抑制 内酰胺酶 诱导 抗生素诱导细菌产AmpC酶机制 在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的失活导致酶的大量产生 内酰胺类抗生素 内酰胺酶产生基因被抑制 敏感菌株 暂时失活的基因阻遏子 发生突变的基因阻遏子 细菌DNA 内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制 持续高产 内酰胺酶 突变 稳定突变后持续高产AmpC酶 在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的突变导致酶持续产生 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 的产生 第三代头孢菌素在我国的广泛应用 产超广谱 内酰胺酶 ESBLs 的细菌越来越见 较常见产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌 其产ESBLs的比例在13 50 或更高 治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择 内酰胺抗生素 内酰胺酶抑制剂 头霉素类抗生素 如头孢西丁 头孢美唑等 碳青霉烯类抗生素 产AmpC酶细菌感染的抗生素选择 第四代头孢菌素 碳青霉烯类抗生素 对其敏感的非 内酰胺类抗生素 如氨基甙类 喹诺酮类 但也可能通过其他机制产生耐药 喹喏酮类抗菌药分类及特点 1 第一代 62 69年合成 萘啶酸 主要用于尿道感染 抗菌谱窄 作用弱 2 第二代 70 75年合成 吡哌酸 PPA 用于尿道 胃肠道感染 抗菌谱窄作用中等3 第三代 76年 至今 氧氟沙星 环丙沙星 氟罗沙星 洛美沙星 左氧氟沙星等 适用于各系统感染 为广谱抗菌药 作用较强 4 第四代 加替沙星 帕珠沙星 莫西沙星等 呼吸喹诺酮类 喹诺酮类药物的优点及种类 口服吸收好 临床应用方便 较少有过敏反应发生抗菌谱较广 组织穿透力强 在肺组织浓度高 对军团菌等细胞内病原体有较好疗效 临床应用的主要有 氧氟沙星 培氟沙星 环丙沙星 洛美沙星 氟罗沙星 左氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星等 应用喹诺酮药物应注意的问题 1 神经系统不良反应如头痛 头晕 睡眠障碍 情绪变化等发生率较高 严重时可出现癫痫样发作 2 因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育 孕妇及儿童不宜应用 3 药物的相互作用 影响茶碱类药物 应用喹诺酮药物应注意的问题 4 一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用 比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50 60 之多 5 耐药发展很快 如在301医院大肠杆菌耐环丙沙星株1990年为3 1993年迅速上升到34 而近年多个大医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高达70 以上 因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性 此种现象如持续发展 后果不堪设想 耐药菌株的迅速增多 也从侧面说明我们一定程度的滥用现象 最近才开始在临床应用的曲伐沙星 在亚洲地区就有21 6 大肠杆菌对其耐药 四 氨基糖苷类 1 抗菌谱葡萄球菌 肠球菌 绝大多数G 杆菌 绿脓杆菌 肠杆菌 2 品种链霉素 卡那霉素 庆大霉素 妥布霉素阿米卡星 耐替米星 依替米星阿贝卡星 Arbikacin 3 主要不良反应肾毒性 可逆 耳毒性 不可逆 氨基糖甙分类 1 第一代 链霉素 主要与青霉素联合应用 目前因耳毒性大很少用 主要用于抗痨治疗 2 第二代 新霉素 卡那霉素副作用大 较少用 3 第三代 耐酶 丁胺卡那霉素 不耐酶 庆大霉素 妥布霉素 用于绿脓杆菌和其他G 杆菌感染 对金葡萄球菌有较强的作用 4 第四代 奈特 乙基西梭霉素 悉能抗菌谱广 对G 菌及G 菌均有一定作用 耳肾毒性减轻 氨基糖甙类作用特点 1 主要用于G 感染 在肺组织中浓度稍高于 内酰胺类 2 单独用此药物 细菌可在短时间内产生耐药性 3 要联合应用 多与 内酰胺类联合 有协同作用 4 因其耳 肾毒性 其应用受到很大限制 而第四代力求在减低毒性的同时 增加对绿脓杆菌 金葡萄的抗菌活性 五 糖肽类 1 主要用于 耐甲氧西林金葡菌 MRSA 耐青霉素肺炎链球菌 PRSP 肠球菌及部分VRE 耐万古霉素肠球菌 对 内酰胺类抗生素过敏的抗球菌治疗 严重的G 菌感染2 品种万古霉素 vancomycin 稳可信 去甲万古霉素 norvancomycin 壁霉素 teichomycin 替考拉宁 teicoplanin 他格适 对MRSA糖肽类抗生素是唯一单独使用有效药物 替考拉宁可以iv或im用药 可以推注 约5分钟 万古霉素只能iv用药 不可静脉推注万古霉素替考拉宁0 5 1 0q12h400mgqd0 5q6 8h6mg Kg dqd 替考拉宁组织浓度高 红人综合征和肾毒性好于万古霉素 替考拉宁对肠球菌更强 万古霉素对链球菌更强 糖肽类与绝大多数抗生素联合具有协同和相加作用 利福平 磷霉素 阿贝卡星 米诺环素 SMZco 糖肽类 新的大环内酯类药物的特点 1 药代动学得到改善 半衰期延长 2 组织穿透力得到进一步加强 口服吸收好 3 减少了副作用及不良药物相互作用的发生 4 对呼吸系感染的重要致病菌中的流感嗜血杆菌有较好的抗菌活性 5 新的大环内酯类对于细菌感染 大致可起到与口服 内酰胺类抗生素同样的疗效 6 近年来在年青患者中 支原体 衣原体感染有增多的趋势 对院外感染 越来越多的学者主张首选大环内酯类 16元环大环内酯类 70 80年代 无味红霉素 Erythromycinestolatr 乙琥红霉素 Erythromycinethylsuccinate 白霉素 Leucomycin A1 3 12 A2 5 25 A3 40 70 交沙霉素 Josamycin 麦迪霉素 Midecamycin A1 A2 A3 A4 醋酸麦迪霉素 米欧卡霉素 Miocamycin 螺旋霉素 Spiramycin 乙酰螺旋霉素 AcetylSpiramycin 麦白霉素 Meleumycin 白霉素 麦迪霉素 大环内酯类 大环内酯类 14元环大环内酯类 80年代以后 罗红霉素 Roxithromycin 83年 甲红霉素 克拉霉素 Clarithromycin 90年 地红霉素 Dirithromycin 93年 氟红霉素 Flurithromycin 刚完成临床15元环大环内酯类 阿奇霉素 Azithromycin 88年以上品种称之为新大环内酯类 大环内酯类 1 血药浓度 组织浓度明显提高 2 消除半减期明显延长 3 毒副作用明显减少 易耐受 4 对茶碱等药物代谢无明显干扰作用 1 抑菌剂发挥杀菌作用 与细菌70S核糖体的50S亚单位结合 抑制细菌蛋白合成 细胞穿透作用和菌体细胞内高浓度作用 增强粒细胞的吞噬作用 溶菌作用 破坏胞壁层 靶向释放作用 抗菌素后效应 PAE 抑菌 细胞外细菌杀菌 细胞内细菌 不典型病原体 大环内酯类 2 抗菌普扩大 抗菌活性增强G 球菌 金葡 表葡 肺炎球菌 粪肠球菌G 杆菌 白喉 炭俎G 球菌 脑膜炎奈瑟菌 淋病奈瑟菌 卡他莫拉菌G 杆菌 流感嗜血杆菌 HP 军团菌 百日咳杆菌 布氏杆菌非典型病原体 支原体 衣原体 脲原体厌氧菌 脆弱类杆菌 消化球菌属 消化链球菌 大环内酯类 大环内酯的新用途 1治疗弥漫性泛细支气管炎 DPB 大环内酯类具有免疫调节作用 此类药物对DPB的特殊疗效 被认为是缘于其免疫调节作用 2破坏细菌生物被膜 对细菌生物膜 Biofilm 生成有抑制作用 可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染 比如联合头孢类抗生素可用于治疗铜绿假单胞菌造成的 菌膜病 大环内酯的新用途 3Crohn s病4肺纤维化 实验室 5支气管哮喘 实验室 6阻止癌的转移 实验室 7男性生育功能不全 磷霉素类 广谱 但作用弱 很少单独应用 与其他抗生素联合有协同作用 其中联合应用于铜绿假单胞菌 可使抗生素的抗菌活性显著增强 详见下表 国内研究报道显示 与万古霉素联用除可增加抗菌效果 还有利于延缓耐药现象与增加体内毒素清除 与甲硝唑联用 可增加抗厌氧菌的活性 体内分布广 部分通过血脑屏障 毒性小 安全性高 主要是胃肠反应 抗菌药物投药间隔的新观点 基本概念 抗生素后效应 PostAntibioticEffect PAE 是指细菌与抗生素在短暂接触后 当药物被清除以后 细菌生长仍然受到一定时间抑制的现象它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据 意义 PAE的理论意义 确定抗生素的给药间隔时间应根椐药物的 MIC值的时间 PAE的持续时间 延长的给药间隔时间 在不影响疗效的情况下 可以减少药物剂量和药物不良反应 时间依赖抗菌药物 其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间 而与血药峰浓度关系不大 其投药原则是缩短投药间隔时间 而不必增大每次剂量 大多数 内酰胺酶类属时间依赖 浓度依赖的抗菌药物 抗菌效果主要取决于药峰浓度 其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量 氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖 其他药物如大环内酯 糖肽类 林可霉素及 内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间 抗生素的联合用药 抗生素的联合用药 目的 抗菌药物联合用药在体外或动物实验中可获 无关 相加 协同 和 拮抗 四种结果 临床上联合用药的目的在于获得 协同 至少获得 相加 而避免出现 拮抗 抗生素的联合用药 适应症 1 病原菌未明的严重感染 2 单药难以控制的严重感染 如败血症 感染性心内膜炎 3 单药的抗菌谱不能覆盖的多种致病菌所致的混合感染 如需氧菌与厌氧菌 革兰阳性菌与阴性菌等混合感染 抗生素的联合用药 适应症 4 需长期用药 但细菌易产生耐药性时 如结核病 慢性骨髓炎 慢性尿路感染等 5 为减少药物的毒性反应 如两性霉素B联合氟胞嘧啶 可减少前者剂量 从而减轻其毒性反应 6 为增加局部抗菌药的浓度 如脑膜炎 骨髓炎时联合易渗入脑脊液和骨组织的抗菌药 常见的联合用药方案 根据作用机理 抗菌药可分为四类 1 敏殖期杀菌剂如 内酰胺类 万古霉素与去甲万古霉素 磷霉素等 2 静止期杀菌剂如氨基糖甙类 多粘菌素等 3 快效抑菌剂如四环素类 大环内酯类喹喏酮类 氯霉素类与林可霉素类 4 慢效抑菌剂如磺胺药 环丝氨酸等 常见的联合用药方案 第一 二类联合常可获协同作用 原因为第一类药物破坏了细菌的细胞壁 利于第二类联合药物进入胞内作用于靶位 第一类与第三类联合有发生拮抗的可能 因后者迅速抑制细菌生长而处于静止状态 可减弱前者的杀菌作用 临床上必须合用时 可间隔给药 使二组药物的峰浓度先后出现以减少拮抗的可能 第三 四类合用常获相加 第二 三类合用常呈相加或协同作用 临床上常见菌联合用药方案 1 金葡菌 严重感染的联合用药常选用耐酶青霉素 庆大霉素 大环内酯类 头孢唑啉或氯唑西林 利福平加万古霉素MRSA严重感染的用药方案中需含万古霉素 对其敏感的药物 万古霉素100 利福平50 60 阿米卡星20 30 氟喹诺酮20 30 临床上常见菌联合用药方案 2 绿脓杆菌感染 美国胸科学会 ATS 于2005年发表了关于医院获得性肺炎经验性治疗指南 指南中对于有铜绿假单胞菌感染可能的患者 推荐使用氨基糖苷类头孢菌素 头孢吡肟或头孢他啶 阿米卡星 庆大霉素或妥布霉素 碳青酶烯类 亚胺培南或美罗培南 或氟喹诺酮类 内酰胺类加酶抑制剂 环丙沙星或左氧氟沙星 哌拉西林 他唑巴坦 作为经验性治疗的抗生素选择 尽管目前数据表明联合治疗并不能有效地防止耐药性的出现和改善临床结果 但是联合治疗更能避免不正确或不充分的抗生素治疗 铜绿假单胞菌 对头孢哌酮 舒巴坦 奈替米星 亚胺培南较敏感 临床上常见菌联合用药方案 3 嗜麦芽窄食单胞菌 该菌为人体正常菌群 主要寄生于呼吸道 其次为泌尿道 为条件致病菌 多发生于机体免疫功能低下 侵入性器械检查者 长期激素或广谱抗生素使用者 多伴发于机体其他疾病如慢性支气管炎 糖尿病 肺肿瘤等 由于以上因素的存在 该菌发病率逐年增高 已成为院内感染的重要来源 尤其在应用亚胺培南疗效欠佳时 我们应该想到可能存在该菌的感染 对亚胺培南耐药率为100 即天然耐药 临床上常