复方烟酸缓释片立题目的与依据

复方烟酸缓释片立题目的与依据复方烟酸缓释片立题目的与依据 一 立题的目的和依据一 立题的目的和依据 高脂血症是指血清中胆固醇 TC 甘油三酸酯 TG 和 或 低密度脂蛋白 LDL 过高 和 或 血清高密度脂蛋白 HDL 过低的一种全身脂代谢异常 近年来 无论在西方国家还是东方国家 心血管疾病作为严重危害人类健康的一 类疾病 发病率和死亡率都呈明显上升态势 据世界卫生组织统计 全世界每年大约 有 1500 万人死于心脑血管疾病 在我国 心脑血管疾病发生率高达 8 死亡率接近 总死亡率的 50 平均每 20 分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡 心脑血管疾病主要 源于动脉粥样硬化 而 80 以上的动脉粥样硬化由高脂血症造成 据调查 15 69 岁 作过血脂检查的人群中 高脂血症者占 40 过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的使用上 先后发明了不少有效的降压 药 但是随着医药科学的不断发展 人们认识到高血脂是发生冠心病及高血压的主要 危险因素 高脂血症初期多数没有临床症状 该病对身体的损害是隐匿 逐渐 进行 性和全身性的 它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化 因为全身的重要器官都要依 靠动脉供血 供氧 一旦动脉被粥样斑块堵塞 就会导致严重后果 动脉硬化引起的 肾功能衰竭等 都与高脂血症密切相关 大量研究资料表明 高脂血症是脑卒中 冠 心病 心肌梗死 心脏猝死独立而重要的危险因素 此外 高脂血症也是促进高血压 糖耐量异常 糖尿病的一个重要危险因素 高脂血症还可导致脂肪肝 肝硬化 胆石 症 胰腺炎 眼底出血 失明 周围血管疾病 跛行 高尿酸血症 有些原发性和家 族性高脂血症患者还可出现腱状 结节状 掌平面及眼眶周围黄色瘤 青年角膜弓等 20 多年以来 通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实 降低血清低 密度脂蛋白胆固醇 LDL C 能够显著降低心血管病发病率 病死率及总死亡率 而近年 来 相继开发上市的新型他汀类调脂药物 能够有效的降低血清低密度脂蛋白 LDL C 血胆固醇 从 1994 年以来 相继发表了 5 项具有里程碑意义的大规模临床研究 4S WOSCAPS CARE LIPID AFCAPS TexsCAPS 其结果都一致证实 应用他汀类降 脂药物能明显降低血浆胆固醇 主要是 LDL C 水平 同时能显著降低冠心病人群和非 冠心病人群中冠脉事件发生率和冠心病病死率 而不增加非心血管疾病的死亡率 所 化学药品3类 复方烟酸缓释片申报资料3 号 1 以 降低 LDL C 已成为冠心病防治的重要措施之一 他汀类调血脂药物为一类很有前 途的药物 洛伐他汀 Lovastatin 就是其中之一 已被列为我国国家基本药物 是一种 HMG CoA 还原酶抑制剂 它的作用特点 1 阻止内源性胆固醇的合成 降低血液中低密 度 极低密度和中密度脂蛋白 LDL VLDL TDL 2 能轻度升高高密度脂蛋白 HDL 副作用少而轻 临床上主要用于杂合性家族性高胆固醇血症 严重原发性高胆固醇血 症 轻型原发性高胆固醇血症等 烟酸是一种水溶性维生素 在体内转化为烟酰胺后 发挥药理作用 后者是辅酶 和辅酶 的组成部分 参与体内脂质代谢 组织呼吸的 氧化过程和糖无分解的过程 烟酸还可降低辅酶 A 的利用 通过抑制密度蛋白的合成 而影响胆固醇的合成 大剂量尚可降低血清胆固醇及甘油三酯的浓度 且有周围血管 扩张作用 Niacin Extended release and Lovastatin Tablets 为国外开发上市的第一个复 方降脂药物 由洛伐他汀和缓释烟酸组成 从其国外已有的临床试验结果来看 其降 脂效果非常好 优于两种组成药物的任何一种 而副作用并未增加 二 国内外有关该品开发上市销售现状二 国内外有关该品开发上市销售现状 Niacin Extended release and Lovastatin Tablets 为美国 Kos Pharmaceuticals 公司开发上市的复方降脂药物 于 2001 年 12 月 17 日首先在 FDA 获得批准 商品名为 AdvicorTM 上市剂型为烟酸 洛伐他汀片剂 500mg 20mg 750mg 20mg 1000mg 20mg 尚未见在中国生产或进口 三 国内外有关该品研究状况三 国内外有关该品研究状况 1 药理毒理学研究 因为烟酸和洛伐他汀的各自的作用 本品能降低 LDL C TC 和 TG 升高 HDL C 1 烟酸溶液饮水中长期给予小鼠 未发现致癌作用 该小鼠剂量是人剂量 3000mg 天 的 6 8 倍 按 mg m2计算 在 Ames 试验中 烟酸呈阴性 未进行生殖 力损害试验 在 21 个月的洛伐他汀致癌试验中 给药 500mg kg 天的雌雄小鼠肝细胞腺瘤和 腺癌的发生相关率有明显上升 这一剂量的血药浓度相当于推荐摄入洛伐他汀最高剂 量的 3 4 倍 药物暴露量以血浆中 HMG CoA 还原酶抑制剂活性而定 在 20 100mg kg 天剂量下未见有肿瘤发生率上升 该剂量相当于人摄入剂量的 0 3 2 倍 在雌鼠中发现肺部腺瘤的机率明显上升 剂量约是人的 4 倍 化学药品3类 复方烟酸缓释片申报资料3 号 2 小鼠胃中非腺体粘膜层起始暴露剂量是人的 1 2 倍 其乳头状瘤机率上升 腺 体粘膜层不受影响 人胃中只有腺体粘膜层 在大鼠的 24 个月致癌试验中 肝细胞腺瘤与剂量有明显关系 雄性大鼠药物暴 露量 5 30 180mg kg 天 约是人 80mg 天 的 2 7 倍 在其它 HMG CoA 还原酶抑制剂作用下 大鼠易患甲状腺瘤 化学结构与洛伐他汀相近的药物给予小鼠共 72 周 剂量为 25 100 和 400mg kg 体重 其血药浓度分别是人口服 40mg 后平均血药浓度的 3 15 33 倍 肝脏发生率高 剂量雌性 中高剂量雄性小鼠中明显高 在雄性中达 95 肝腺瘤在中高剂量雄性及 雌性中明显发生 药物作用也使中高剂量雄性和雌性的肺瘤率明显提高 啮齿类动物 眼睛腺体瘤样发生率高剂量大鼠明显高于对照 在微生物诱变试验中未观察到明显得诱变证据 使用的方法为在或不在鼠肝代谢 激活的突变沙门氏菌属 此外 体外大鼠肝细胞 V 79 乳腺细胞碱液冲洗法 体外 CHO 细胞液体诱变法或体内小鼠骨髓染色体突变法均为观察到基因损害发生 药物相关的睾丸萎缩 降低精子发生率 精细胞变形和巨细胞形成 可在 20mg kg 天的犬试验中观察到 同期另外一个药也观察到同样现象 在洛伐他汀大鼠 给予洛伐他汀试验中未发现药物对生育能力有影响 然而在相似药物研究中发现 给 药 25mg kg 天 34 周的雄性大鼠生育能力下降 大鼠给予同样的还原酶抑制剂 180mg kg 天 生精子管圆形变化 这些结果的临床意义不明 在犬的剂量依赖性实验中 60mg kg 天 洛伐他汀对视神经系统有损害 这个 剂量下的平均血药浓度水平约是人最高推荐剂量的 30 倍 前庭耳蜗的 Wallerian 样损 伤及视黄醛神经节细胞染色体溶解亦在犬实验中出现 该犬用药 180mg kg 天共 14 周 该剂量下的平均血药浓度与 60mg kg 天相近 以周边导管出血和水肿 单核细胞浸润周边血管空间 周边血管肌红蛋白沉积和 小血管坏死为特征的中枢神经系统导管损伤在 180mg kg 天的犬实验中出现 该剂量相 当于人每天摄入 80mg 时血药浓度的 30 倍 同样的视神经和中枢神经系统损伤在该期其它药物实验中亦出现 犬每天服 80mg kg 持续 11 28 周和每天 60mg kg 持续 1 年都会出现白内障 本品是一种联合治疗药物 不适合于初始治疗 服用降脂药物应考虑多种因素干 扰特别是高脂血症引起的动脉粥氧硬化 初始治疗一般用单种药物伴随控制高脂肪 化学药品3类 复方烟酸缓释片申报资料3 号 3 高胆固醇饮食和其它不适当的无药理学措施 本品适用于原发性高脂血症 杂合子家族性和非家族性 和混合型血脂异常 Frederickson a 和 b 型 洛伐他汀治疗后病人附加烟酸治疗能进一步降低 TG 和升高 HDL 烟酸治疗后病人附加洛伐他汀治疗能进一步降低 LDL 通常缓释烟酸的开始推荐剂量是每天 500mg 为了减少副作用的范围和程度 缓 释烟酸剂量应逐步增加但每 4 周一般不超过 500mg 直到每天最大剂量为 2000mg 病 人在已经接受了稳定的缓释烟酸剂量后可以直接转换等剂量烟酸的本品 通常洛伐他汀的开始推荐剂量是 20mg 每天 剂量调节必须在 4 周后或更长时间 服用稳定洛伐他汀量的病人的可以同时使用缓释烟酸 并可逐步增加缓释烟酸剂量 在缓释烟酸剂量达到稳定后即可转换成本品 预先服用阿司匹林 使用本品前 30 分钟 或其它非甾体类消炎药能减少皮肤红 疹的频率和轻重 缓慢增加烟酸剂量和避免空腹服用将会减轻红疹 骚痒和胃肠道刺 激 等剂量的本品能替代等剂量的缓释烟酸 但不能替代其它改进释放的烟酸制剂 恒速释放和定时释放 或速释 结晶的 烟酸制剂 病人以前使用过除了缓释烟酸 的烟酸其它产品 如果开始使用缓释烟酸需按照推荐的缓释烟酸增加方案 随后的剂 量将根据病人的个别反应确定 本品在睡前服用 保持低脂饮食 剂量将根据病人具体反应确定 服用本品时不 得掰断 碾碎和咀嚼 本品剂量每 4 周增加不超过每天 500mg 根据缓释烟酸成分 本品最低剂量为 500mg 20mg 最大推荐剂量为每天不超过 2000mg 40mg 一旦本品治 疗被中断 7 天 重新用药须从本品最低剂量开始 2 不良反应 服用本品最常见的不良反应为脸红 通常还伴有眩晕或晕厥 心动过速 心悸 呼吸短促 出汗 冷颤和 或水肿 对烟酸 洛伐他汀及药物组成过敏的病人 肝功能障碍或有不明血清转氨酶升高 胃溃疡或出血病人不得使用本品 因为洛伐他汀等 HMG CoA 还原酶抑制剂会减少胆固醇及其它胆固醇生物合成途径 的产物 因此怀孕或哺乳期妇女禁止使用本品 怀孕期妇女服用本品对胎儿可能有影 化学药品3类 复方烟酸缓释片申报资料3 号 4 响 育龄期妇女只有在肯定不考虑怀孕时才使用本品 服用该药时病人一旦怀孕 本 品须立即停止使用 且须告之病人对胎儿潜在的危险 3 药物相互作用 烟酸 抗高血压药物治疗 烟酸加强神经节阻断剂作用和扩血管药作用致体位性低血压 阿司匹林 可减少烟酸代谢 这一发现意义不清楚 胆汁酸贮留 体外研究烟酸与降胆宁和消胆胺的结合能力已阐明 98 的有效烟 酸与降胆宁结合 10 30 与消胆胺结合 这一结果显示在服本品与胆汁酸结合型消 除需 4 6 小时或更长的时间 其它 同时饮酒或热饮会引起脸红和骚痒等副作用 因此在服本品期间应避免 维生素或其它含大量烟酸的辅助剂或相近化合物如烟酰胺会加重本品不良反应 洛伐他汀 洛伐他汀或其它 HMG CoA 还原酶抑制剂和其它药物如环孢酶素 伊曲康唑 酮康 唑 吉非罗齐 烟酸 大环内酯类抗生素 红霉素 奈法唑酮 HIV 蛋白酶抑制剂共用 出现严重骨骼肌失调如横纹肌溶解等已有报道 香豆素类抗凝剂 在一个小型的洛伐他汀服用患者服用华法林的研究中 PT 未见 有影响 然而 另一种 HMG CoA 还原酶抑制剂会致低剂量华法林服用志愿者 PT 有 2 秒 的延长 另有报道少数患者同服香豆素类抗凝剂及洛伐他汀会致出血和 或 PT 延长 建议服用低剂量抗凝剂患者用本品之前应检查 PT 保证对 PT 无明显影响发生 一旦 PT 稳定 建议 PT 可间隙性观察 如本品服用剂量有变 则应重复以上 安替比林 洛伐他汀对安替比林药物代谢无影响 然后洛伐他汀由 P450 同功酶 3A4 代谢 不排除和其它同种代谢途径的药物有相互作用 普萘洛尔 在正常志愿者中 未发现同服洛伐他汀和普萘洛尔有明显的药动和药效的变化 地高辛 在高血脂症患者中 同服洛伐他汀和地高辛不会致地高辛血药浓度异常 口服降糖制剂 在洛伐他汀对高脂血症的药效研究中 非胰岛素依赖型糖尿病病 人服洛伐他汀和格列苯嗪 蟥酰脲无相互作用 化学药品3类 复方烟酸缓释片申报资料3 号 5 药物 实验室测试相互作用 在血浆或尿中儿茶酚胺荧光检测中 烟酸会出现异常升高 在尿糖检测中 烟酸与 CuSO4 会产生假阳性反应 4 临床研究情况 在一项多中心 随机 双盲 a 和 b 型高脂血症病人用药 28 周的对比研究中 ADVICOR 与其组成成分 NIASPAN 和洛伐他汀进行比较 使用逐步增加剂量设计 病人接 受最初剂量为 4 周 随机开始接受 ADVICOR500mg 20mg 4 周后一半病人随机接受最大 剂量的 1000mg 20mg 另一半服用 2000mg mg 单独使用 NIASPAN 组剂量剂量从 500mg 到 2000mg 单独使用洛伐他汀时 12 周内用 20mg 到 16 周时增加到 40mg 三组病人到 28 周时终止用药 在这项研究中 ADVICOR 呈剂量相关的减少 LDL C TG 和 Lp a 升 高 HDL C 见表 2 3 4 5 研究结果表明 LDL C 基线改变百分比 主要功效 显示 如下 1 用药 20 周 ADVICOR 剂量增加到 2000mg 40mg 降低 LDL 的作用比洛伐他汀 40mg 要显 著 p 0 0001 2 ADVICOR1000mg 20mg 或更高剂量降低 LDL C 作用比 NIASPAN 强 p 0 0001 见表 2 ADVICOR 升高 HDL C 的作用优于单独使用洛伐他汀和 NIASPAN 见表 3 另外 ADVICOR1000mg 20mg 或更高剂量降低 TG 的作用优于单独使用洛伐他汀和 化学药品3类 复方烟酸缓释片申报资料3 号 6 NIASPAN 见表 4 降低 Lp a 的功效 ADVICOR 和 NIASPAN 相似 均优于洛伐他汀 见表 5 NIASPAN 和 ADVICOR 降低 Lp a 的功效对冠状动脉发生率和死亡率的影响未建立 ADVICOR 长期研究 一项开放 单项研究 814 名病人接受长期服用 ADVICOR 52 周 16 周后病人 使用剂量达 2000mg 40mg 病人保持最大耐受剂量到 52 周 550 名病人 68 完成 了研究 56 的病人坚持 2000mg 40mg 的剂量到 52 周 4 周后 ADVICOR 的脂质变化作 用使用最大耐受剂量 并保持剂量 研究结果比较见 ADVICOR 的双盲研究 见表 2 4 四 分类依据四 分类依据 复方烟酸缓释片系美国 Kos Pharmaceuticals 公司开发的降脂药物 Niacin Extended release and Lovastatin Tablets 是一复方制剂 目前已经在国外上市 FDA 于 2001 年 12 月 17 日批准了这一复方的三个规格 500mg 洛伐他汀 20mg 烟酸 750mg 洛伐他汀 20mg 烟酸 1000mg 国内尚未生产上市 也无进口 根据 药品注册 管理办法 规定 应归于第 3 类第 2 项 即已在国外上市但尚未在国内上市销售的复 方制剂 五 剂型剂量选择依据五 剂型剂量选择依据 复方烟酸缓释片为美国 Kos Pharmaceuticals 公司开发上市的复方降脂药物 参 考国外上市的同类药物的说明书 考虑所含药物成分的理化性质 国内制剂技术和辅 化学药品3类 复方烟酸缓释片申报资料3 号 7 料的易得等各方面的因素 确定了本品剂型为缓释片 规格为 烟酸 500mg 洛伐他汀 20mg 参考国外上市产品的制备方法 经研究确定本品为薄膜衣片 片芯部分为含不 同原辅料的速释和缓释层 综上所述 复方烟酸缓释片能降低 LDL C TC 和 TG 升高 HDL C 其作用优于复 方制剂中烟酸和洛伐他汀单独使用的功效 且副作用并不增加 因此该药是一个很有 前途的降脂复方制剂 化学药品3类 复方烟酸缓释片申报资料3 号 8 主要参考文献主要参考文献 1 ADVICOR 英文说明书 2 高脂血症药物治疗研究现状 中国临床药理学杂志 1995 1 58