肾脏病与血栓栓塞症血栓与止血研究进展PPT课件.ppt

肾脏病与血栓栓塞症 血栓与止血研究进展 阮长耿苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所卫生部血栓与止血重点实验室 1 止血 血栓形成的病理生理2 静脉血栓与肾病综合征3 血栓性血小板减少性紫癜 TTP 止血机制 血管损伤内皮下组织暴露血小板粘附初期止血血小板聚集凝血酶形成血小板释放反应止血栓形成纤维蛋白形成二期止血加固止血栓止血栓收缩血凝块形成 ADP TxA2 初期止血机制 TXA2 ADP 纤维蛋白原 凝血酶 PF4 TGPDGF 纤维蛋白 PGI2 聚集 白色血栓 释放 粘附 vWF ECSE 血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能 活化 聚集 粘附 Fn 纤维结合蛋白 Coll 胶原 Ec 内皮细胞 Boneuetal SangThromboseVaisseaux 1998 10 291 313 Xa II VIIa 组织因子 Ca2 XIa 内源性途径 外源性途径 X IX XIIIa XI XII XIIa 可溶性纤维蛋白 纤维蛋白原 纤维蛋白凝块 VII 凝血酶IIa IXa VIIIa Ca2 PL 二期止血 凝血过程 凝血瀑布中 因子Xa的核心作用 Xa因子 核心因子连接两个凝血途径Xa因子作用于凝血连锁反应的诱导水平和放大水平1个分子Xa因子产生1800个凝血酶分子 血栓栓子 血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集 动脉血栓栓子的形成 动脉血栓 病理过程 阻塞 急性事件 栓塞 慢性缺血 动脉粥样硬化斑块 血栓与粥样斑块融合 稳定性斑块 什么是动脉粥样血栓形成 Atherothrombosis asystemic inflammatorydisease 动脉粥样血栓形成的特征是动脉粥样硬化斑块突然 不可预知 破裂 破裂或侵蚀 导致血小板激活以及血栓形成 斑块破裂1 1 FalkEetal Circulation1995 92 657 71 2 ArbustiniEetal Heart1999 82 269 72 心绞痛 稳定性不稳定性 心肌梗塞 外周动脉疾病 间歇性跛行静息痛坏疽坏死 卒中和TIA 动脉血栓 定义 病理生理学 在动脉粥样硬化血管内形成一个富含血小板的血栓临床后果 累及多处动脉血管床 如 PAD患者发生心梗和中风的危险性增高 导致心肌梗死 缺血性中风 血管性死亡的主要原因 动脉粥样硬化血栓形成 是全世界的主导死因 1 1 世界卫生报告2001 日内瓦 WHO 2001 死亡率 心血管疾病 缺血性心脏病和脑血管疾病 全世界的定义是WHO成员国的各区域 非洲 美洲 中东 欧洲 东南亚和西太平洋 抗血小板药物 药物作用环节 第一代阿司匹林环氧酶抑制剂临床应用TiclopidineADP活化抑制剂临床应用第二代ReoproGPIIb IIIa受体抑制剂临床应用第三代JAQ1GPVI 胶原 受体抑制剂动物实验AjvW2 6B4 SZ 2 vWF GPIb 抑制剂动物实验SZ 123SZ 125 vWF 胶原 抑制剂动物实验 静脉血栓 venousthromboembolim VTE 和动脉血栓 arterialthromboembolism ATE 是肾病综合征 NS 的常见并发症 其发生以VTE最为多见 包括深静脉血栓形成 DVT 及肺栓塞 PE 严重影响NS患者的疗效和预后 NS合并VTE的发病率报道不一 由于大部分患者临床症状不典型或无临床症状以及临床医生对该并发症认识不足 因此漏诊率 误诊率很高 1 止血 血栓形成的病理生理2 静脉血栓与肾病综合征3 血栓性血小板减少性紫癜 TTP 静脉血栓栓塞症 静脉血栓栓塞症定义 由于抗凝蛋白 凝血因子 纤溶蛋白等的遗传性分子缺陷或存在获得性血栓形成危险因素引发静脉系统血栓栓塞性疾病 静脉血栓栓塞症 VTE 形式表现 包括深静脉血栓形成 DVT 和肺血栓栓塞症 PTE VTE的危险因素 遗传性 抗凝血酶III缺乏凝血酶原20210A基因突变先天性异常纤维蛋白原血症XII因子缺乏蛋白C缺乏纤溶酶原缺乏蛋白S缺乏纤溶酶原不良血症V因子Leiden突变纤溶酶原激活物抑制 活性蛋白C抵抗 高同型半胱氨酸血症 ThereareremarkabledifferenceininheritedriskfactorsbetweenCaucasianandChineseVTEpatients Anticoagulantdeficiency Other Unknown Other Unknown Anticoagulantdeficiency APC R Geneticdefect FVLeidenProthrombinG20210A InChineseVTE InCaucasianVTE VTE的危险因素 继发性 创伤 骨折外科手术后脑卒中肾病综合征中心静脉插管吸烟妊娠 产褥期 急性心肌梗死恶性肿瘤肥胖长途航空或乘车旅行口服避孕药真性红细胞增多症高龄抗心脂抗体综合征 遗传性易栓症 无症状 血栓事件 获得性易栓症 获得性易栓症 获得性易栓症 遗传性易栓症 获得性易栓症与遗传性易栓症的关系 获得性易栓症往往是遗传性易栓症患者血栓事件的诱发因素 几种获得性易栓症并存易发生血栓 病例1女27岁本次因右腘静脉血栓形成复发就诊 患者一年前因双下肢浮肿 外院经肾脏活检诊断为IgA肾病 半年前首次发生右腘静脉血栓形成 当时给予溶栓和介入治疗 并口服华法令抗凝治疗 本次症状再发于外院进行溶栓和LMWH治疗 父母非近亲结婚 其姐二年前于破宫产后发生下肢静脉血栓 实验室检测 APTT42 5 PT12 1 TT67 8 LMWH使用中 Fib1 69g LAT III133 血浆蛋白C活性 113 血浆蛋白S活性 1 0 抗核抗体全套 阴性抗心磷脂抗体 阴性 病例2 患者沈 男 65岁 2009年9月在我院肾内科确诊为肾病综合症 膜性肾病 期 予规则激素加CTX治疗 间断加用低分子肝素抗凝治疗 2010年5月26日起突感胸闷气急 至我院肾脏内科检查D 二聚体为29 75 g ml CTPA提示双侧肺动脉上下支血栓 以两下肺动脉分支为主 治疗 诊断为肺栓塞经介入科血栓机械捣碎术及腔静脉滤网植入术后转入呼吸科 病程中早期予低分子肝素抗凝后期加用 华法令 抗凝治疗 动态监测凝血酶原时间 PT INR 和D 二聚体 目前患者24小时尿蛋白定量 白蛋白 胆固醇等指标均在正常范围 PT INR D 二聚体也维持在正常范围 最新文献 1 LionakiS etal Venousthromboembolisminpatientswithmembranousnephropathy ClinJAmSocNephrol 2012Jan 7 1 43 51 LionakiS etal 发表的文献提示膜性肾病患者中有7 发生静脉血栓 而低血浆白蛋白 尤其当 2 8g dl 是静脉血栓发生的独立危险因素 最新文献 2 LiSJetal Thromboemboliccomplicationsinmembranousnephropathypatientswithnephroticsyndrome aprospectivestudy ThrombRes 2012May25 Epubaheadofprint LiSJ etal 来自南京军区总院 的研究发现伴有肾病综合征的膜性肾病患者静脉血栓的发生率高达36 其中肾静脉血栓形成和肺栓塞是最常见的 并可以无症状 这两篇文献在静脉血栓发生率上的差异可能与血浆白蛋白水平有关 NS 免疫损伤 特别膜性肾病 AT III 蛋白C S 纤溶酶原 大量蛋白尿 低蛋白血症 肝脏代偿 有效循环血容量 血粘滞度 高凝状态 血小板聚集 血小板粘附 激素 利尿 抗纤溶酶 V vIII因子 纤维蛋白原 胆固醇 血栓形成 一 肾静脉血栓 renalveinthrombosis RVT最常见 膜性肾病可达36 大多数为亚临床型三联征 腹痛或腰痛肉眼血尿肾功能突然恶化血栓脱落肺栓塞肾静脉血栓可发生单侧或双侧 主干或分支单侧72 左侧67 右侧33 双侧28 选择性肾静脉造影是诊断肾静脉血栓形成的 金标准 VTE的临床表现 一 二 下肢深静脉血栓 成人6 小儿约1 双下肢不对称的肿胀 皮肤红 皮温增高血管三维超声检查有助诊断 但可出现假阳性其他部位的深静脉血栓如腋V 锁骨下V较少见 VTE的临床表现 二 病例3四川大学华西医院 王XX 14岁 男 2004年6月因 多浆膜腔积液2月 入住我院消化科 诊断 肾病综合征 转肾脏内科治疗12天好转出院前一天 猝死 致命杀手 急性肺栓塞 1995 2011年华西医院确诊肺栓塞病例数 肺栓塞并非 罕见疾病 我院每年确诊例数明显增加 31 肺栓塞可能出现在每一个科室 每一位住院患者 对策 提高诊断意识 多科合作 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组会议静脉血栓栓塞症诊断 治疗和预防指南 讨论稿 2010年5月28日重庆 加强多学科的交流与合作共同推进血栓栓塞性疾病的防治研究工作 易栓症常用检测项目 国内部分医院 国外部分医院 国内大多医院 PT aPTT TT Fib D 二聚体抗磷脂抗体 LA ACA 2GP1 空腹同型半胱氨酸 蛋白C活性蛋白S活性抗凝血酶活性APC RFVIII C vWF Ag FXII FVLeiden凝血酶原G20210A 抗原测定 抗凝药物治疗 未组分肝素 UFH 与低分子肝素 LMWH 针剂临床试验证实UFH与LMWH的预防应用可减少VTE风险并改善临床状况 达肝素钠 即法安明 最早应用 指南推荐高风险患者须应用肝素预防 尤其是拟行手术的患者 住院患者也是DVT的高风险人群 而手术患者出院后仍需预防4周以上 HeparinInducedThrombocytopenia HIT 1 止血 血栓形成的病理生理2 静脉血栓与肾病综合征3 血栓性血小板减少性紫癜 TTP 血浆中血管性血友病因子 vonWillebrandFactor VWF 是血浆中重要的止血相关蛋白 参与血小板粘附 聚集 并作为凝血因子VIII载体 VWF 数量 质量 调节异常 出血性疾病 VWD 血栓形成倾向 TTP 释放异常 江苏省血液研究所确诊的34例TTP患者中 29例为获得性TTP 6例为遗传性TTP 其中1例为男性 5例为首次妊娠女性 血栓性血小板减少性紫癜 TTP 如未及时抢救 病死率 90 血浆置换治疗 病死率可 20 近年来发现 TTP的发病与vWF裂解蛋白酶 ADAMTS13 活性严重降低有关 发病率 约4 100万多见于成年人 尤以女性多见 中枢神经系统症状肾脏损害发热 溶血性贫血 肾损害 血小板减少性紫癜 TTP病理生理和临床表现 RBC机械性破坏 外周血破碎红细胞 VWF裂解蛋白酶 VWF CP ADAMTS13 Metalloprotease Disintegrin Thrombospondin1 ADisintegrin likeAndMetalloproteasewithThromboSpondin 1repeats 在ADAMTS家族中该酶排于第13位 ADAMTS13与肾脏疾病 我们的研究发现ADAMTS13活性在慢性肾脏病患者有不同程度的下降 尤以肾病综合征和狼疮性肾炎为明显 可能与内皮细胞损坏 病理类型 炎症因子水平等多种因素有关 具体机制有待于进一步研究 LuGY etal ChinMedJ2008 121 133 136 ShenL etal ExpTherMed2012 3 530 534 遗传性TTP ADAMTS13基因突变 继发性TTP 发生于造血干细胞移植后 或有药物服用 中毒 妊娠 流产 感染及自身免疫病等病史 获得性TTP 产生抗ADAMTS13自身抗体 诊断要点 1 有微血管病性溶血的临床及实验室证据 2 有血小板减少与出血倾向 骨髓中巨核细胞正常或增多 3 有神经 精神异常 4 有肾脏损害的表现 5 发热 典型者具备以上五联征 具备前三项且能除外DIC等疾病时 应高度怀疑本病 需与HUS DIC 妊高症等鉴别 我们已经开展血浆ADAMTS13活性及其抑制物测定 有助于临床诊断 TTP治疗 1 治疗原则本病较凶险 死亡率高 在诊断明确或高度怀疑本病时 不论轻型或重型都应尽快开始积极治疗 轻型患者可首选药物和新鲜冰冻血浆输注 重型患者除药物治疗外应尽早行血浆置换等疗法 以降低死亡率 2 治疗方案 1 血浆置换疗法 为首选治疗 应采用新鲜血浆 新鲜冰冻血浆作血浆置换 2 免疫抑制治疗 口服泼尼松或静脉滴入氢化可的松或地塞米松 也可以静注或静脉滴注长春新碱 或选用其他免疫抑制剂 3 静脉滴注免疫球蛋白 不作为第一线疗法 适用于血浆置换无效或多次复发的病例 4 脾切除 用于血浆置换无效或