CRRT时抗生素使用规范

2017/12/20,1,CRRT时抗生素使用规范,2017/12/20,2,概 述,连续性肾脏替代治疗（CRRT)是抢救危重患者的重要措施之一。在急性肾功能衰竭、全身炎症反应综合征、急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征和急性坏死性胰腺炎等危重病的救治中，CRRT有着独特的优势。 然而，接受CRRT治疗的患者对药物的清除率变异极大。这些患者接受抗感染药物治疗时，有些药物不能达到有效的血药浓度或维持有效时间，不仅不能产生疗效，反而容易诱导耐药菌株的产生，造成药物使用不当。抗感染药物治疗中最主要的问题不仅有因药物过量导致的毒性反应，还包括对病原体治疗无效和出现耐药。,2017/12/20,3,影响抗菌药物CRRT清除的因素,2017/12/20,4,代谢途径蛋白结合率分布容积分子量电荷,抗菌药物性质,2017/12/20,5,CRRT时药物的清除途径,抗感染药物代谢途径是影响药物清除的关键，通常为肾脏清除、肾外器官清除和体外清除的总和。体内清除-肝、肾及其他代谢途径体外清除-透析、滤过、吸附和置换等CRRT主要影响通过肾小球滤过清除的药物药物的体外清除率占总清除率的2530以上时，说明体外清除对药物的清除影响较大，CRRT时必须调整药物剂量,2017/12/20,6,药物的清除途径,如果药物主要经肾脏清除（肾清除30%)时,血透患者在使用该药物时必须调整。 相反，主要不是通过肾脏清除的药物，无需调整剂量例如：培氟沙星的肾清除占10 无需调整,肝脏清除90,肾脏清除10,2017/12/20,7,根据药物代谢途径调整剂量,主要经肾脏排泄的抗生素，应该根据AKI时肾功能减退程度进行剂量调整。如：大部分内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类以及糖肽类；肝脏代谢或主要由肝胆排泄的抗生素，在AKI时清除所受影响不大，多数并不需要进行药物剂量调整，如：大环内酯类、利福平、螺旋霉素以及唑烷酮类；经肝肾双通道排泄的内酰胺类药物如：苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松等在肾功能严重减退时需要减量。,2017/12/20,8,药物的表观分布容积(Vd),概念：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除以其血浆浓度，即为该药物的药物分布容积 Vd（L/Kg）= 药物剂量（mg/Kg）/药物血浆浓度（mg/L）Vd的意义： Vd与CRRT清除成反比。药物Vd1L/kg 易清除 2L/kg 难以清除脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低，Vd大，血液净化对此类药物的清除少。相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆浓度高，Vd小，血液净化对其清除多危重病人的药物Vd与正常值有差异，如氨基糖甙类药物Vd增加25%，而万古霉素，甲硝唑及大部分-内酰胺类药物则接近正常值。,2017/12/20,9,组织 19克,血浆 1克,分布容积药物剂量/血浆浓度,分布容积 大,CRRT清除效果差,例如：地高辛（脂溶性高） 在体内的总量20mg,组织19mg,血液1mg, 那么CRRT清除的能力就很有限。,2017/12/20,10,组织 1克,血浆 19克,分布容积药物剂量/血浆浓度,分布容积 小,CRRT清除效果好,例如：庆大霉素（水溶性高），组织内量少，血中量多，分布容积小，CRRT清除效果好,2017/12/20,11,药物的分子量,常用分子量越小的药物清除率越高。多数抗感染药物的分子量小于500Da，很少大于1500Da。小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子大小成反比。中、大分子常以对流清除。清除取决于超滤率。分子量大小对药物清除的影响与滤过膜孔径的大小相关。选择高通量膜及延长透析时间可促进较大分子清除。,2017/12/20,12,小分子物质氯化钠 Sodium Chloride 58.5尿素 urea 60磷酸 phosphate acid 96肌酐 Creatinine 113尿酸 Uric Acid 168葡萄糖 Glucose 180中分子物质多肽 Peptide A 778VitB12 Vitamin B12 1355菊糖 Inulin 5200微球蛋白 B2-microglobulin 11800肝素 Heparin 11200肌球蛋白 Myoglobin 17000因子D Factor D 24000白介素1 Interleukin-1 31000蛋白酶 Pepsin 35000肿瘤坏死因子Tumor Necrosis Factor 39000-225000,大分子物质前白蛋白 Pre-albumin 55000抗凝血酶原3 Antithrombin 3 65000白蛋白 Albumin 66000血红蛋白 Hemoglobin 68000凝血酶原 Prothrombin 68000转铁蛋白 Transferrin 76500免疫球蛋白G IgG 160000纤维蛋白原 Fibrinnogen 341000纤维连接蛋白 Fibronectin (dimer) 450000,2017/12/20,13,炎症介质LPS 100000 TNF-a 17400 Il-b 17000IL-6 22000-29000IL-8 8000-9000 IL-10 35000-40000 C3a 2500 C5a 2800 TCC 1000 缓激肽 1060B内非肽 4000,外毒素的分子量LPS 200000-900000类脂A相关片断 2000-4000肽聚糖 1000-20000胞壁酸 400-1000外毒素 20000-50000外毒素片断 小于5000,2017/12/20,14,力量,血液侧,对流方式（血滤）,血液侧,弥散方式（血透）,透析液,2017/12/20,15,原理与机制,弥散,对流,吸附,500,5000,50000,2017/12/20,16,药物所带电荷,由于膜在血液侧对阴离子蛋白（如白蛋白）的吸附，增加了阴离子的清除，减少了阳离子的清除。如氨基糖苷类，蛋白质结合率低， Vd小、分子量小，CRRT时似乎容易被清除，但结果恰恰相反。其主要原因，由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留，这使得估计氨基糖苷类的透析清除率变得复杂。,2017/12/20,17,药物的蛋白结合率,一般情况下，只有游离状态的药物才能被清除。药物的蛋白结合率越高，越不易被CRRT清除。但可以通过吸附、灌流方式清除。蛋白结合率可被多种因素影响，理论数值可能与实际情况有一定差异。影响药物-蛋白质结合率的因素： 尿毒症毒素潴留、血pH值、高胆红素血症、游离脂肪酸浓度、药物之间与蛋白竞争性结合等因素的影响。 当出现严重低蛋白血症时，药物游离增多，清除也增多。,2017/12/20,18,抗菌药物性质间的关系,当药物的肾清除百分比30% 时,血透患者在使用该药物时必须调整。如果一个小分子量药物，分布容积小，70的蛋白结合率，那么尽管只有30的游离药物在血液中，清除比较充分。相反，一个药物即使只有10的蛋白结合率，却有很大的分布容积，尽管游离药物比率很大，也不易清除，因为药物主要存留在组织中，而不是在循环的血浆中。提示 :清除途径、分子量、蛋白结合率及分布容积之间的相互关系 清除途径 分布容积 蛋白结合率 分子量,2017/12/20,19,2017/12/20,20,CRRT常用模式,ICU常用的为CVVH，CVVHD，和CVVHDF连续静脉-静脉滤过(CVVH)：溶质消除通过对流连续静脉-静脉透析(CVVHD)：溶质消除通过扩散连续静脉-静脉透析滤过 (CVVHDF)：前两者原理的相加。,2017/12/20,21,透析膜/滤膜的性质,抗菌药物的清除率与滤器膜的下述性质成呈正相关： 通透性 孔径大小 表面积 吸附力,2017/12/20,22,血流量、透析液流量及超滤量,在一定范围内，随着血流量、透析液流量的提高，水溶性（Vd小）和游离型（蛋白结合低）的药物的清除量将增加（主要在血透）在选择较高通量的滤膜的基础上，增大跨膜压，提高超滤量也可有效增加中、大分子药物的清除（主要在血滤）,2017/12/20,23,危重病患者特点血流动力学的不稳定脏器功能的不稳定营养障碍代谢紊乱氧合低下免疫功能低下多种因素可以改变血浆蛋白结合率，如PH，肝素化治疗，高胆红素血症，游离脂肪酸浓度，低蛋白血症，尿毒症代谢产物等都可影响蛋白结合率不同疾病也会改变药物的Vd、筛选系数及超滤率。,危重患者自身情况的影响,2017/12/20,24,危重患者药代动力学参数的变化,细胞外液增加引起药物的Vd增大；由于血pH值、血白蛋白浓度变化，药物的PB发生改变药物清除因合并肝、肾功能损害而发生改变应用不同的体外血液净化治疗的影响 因此，健康人群或志愿者的药代动力学参数并不一定适合危重患者,2017/12/20,25,CRRT时抗菌药物的应用原则,CRRT时选择抗菌药物剂量的原则： 实现最大的杀菌效果和最小的副作用 为接受CRRT治疗的脓毒症患者选择抗菌药物剂量时，应考虑以下因素：抗菌药物的PK、患者的体重、残留肾功能、肾脏替代治疗的模式、疾病的严重程度和MIC等。优化抗菌药物剂量依赖于PK的目标值和可疑病原体的MIC值。,2017/12/20,26,负荷剂量,负荷剂量不需调整 首次剂量根据血浆靶目标浓度和药物分布容积来给以，不需要考虑清除量，对于蛋白结合率高和非肾排泄的药物也无需调整剂量。,（重症医学专科资质培训教材黄青青）,2017/12/20,27,维持量的调整,在无药物浓度监测，应依据现有临床资料的推荐剂量来给药，此时药物剂量的调整应根据药物本身的药代学和药效学特性，并结合患者的器官功能状态、疾病、CRRT的影响因素等多方面因素来综合判断。,2017/12/20,28,根据PK/PD调整给药方式,内酰胺类、糖肽类以及唑烷酮类抗生素是时间依赖性抗生素，这类抗生素大多没有抗菌后抑菌效应，药物的疗效主要取决于给药期间的血浆血药浓度超过最低抑菌浓度(MIC)的时间(TMIC)占给药间期百分比。选择：增加给药剂量、缩短给药间隔、延长输注时间来保证每日TMIC4060% 氟喹诺酮类及氨基糖苷类药物属于浓度依赖性抗生素，具有抗菌后抑菌效应，其中氨基糖苷类抗生素疗效主要取决于药物血浆峰浓度(Cmax)和MIC的比值(CmaxMIC)；氟喹诺酮类药物疗效主要取决于药物血药浓度一时间曲线下面积(AUC)与MIC的比值(AUCMIC)。选择：增加单次给药剂量，以使药物有较高的峰浓度,2017/12/20,29,维持剂量调整的几种常用方法,方法一：根据总体肌酐清除率(CLCRtot)来估算药物剂量方法二：根据现有的有关药物CRRT时剂量研究的结果来调整方法三：根据一些公式计算方法来调整方法四：血药浓度监测,运用CLCRtot估测药物剂量的方法最为方便简单，适用于绝大多数的抗生素。,2017/12/20,30,一、根据总体肌酐清除率(CLCRtot)来估算药物剂量,对于大部分需要经肾代谢的抗菌药物，其生产厂商提供不同GFR或CCr值相对应的剂量CRRT的Ccr，早期CRRT的CCr大多在1025 mlmin左右，目前CRRT的CCr可达到2550 mls。计算CLCRtot CLCRtot = CRRT的Ccr残余肾功能的Ccr参照厂商提供的CCr值对应的剂量用药注意：有些药物在肾脏清除过程中肾小管分泌或在肾小球滤过后肾小管重吸收比例很大时，这种方法可能会出现显著的过高或过低调整剂量。 例如：氟康唑经肾小球滤过后，肾小管重吸收比例很高，而CCr同样为0.330.50 mls的CRRT没有肾小管的重吸收作用，此时的氟康唑清除率明显增加，每日需要剂量在8001000 mg。,2017/12/20,31,CVVH下药物的清除,总体肌酐清除率(CLCRtot) CRRT的Ccr残余肾功能Ccr的计算 Ccr = (140-年龄)体重(kg)/0.82Scr(mol/L) 或 Ccr = (140-年龄)体重(kg)/72Scr(mg/dl) （女性按计算结果0.85） 注：Ccr为肌酐清除率；Scr为血清肌酐；年龄以岁为单位；体重以kg为单位肾小球滤过率（GFR） GFR186 （Scr）-1.154（年龄）- 0.203（0.742女性） 正常值：10815.1 ml/min1.73m2CVVH下可被认为是一个额外的肾脏，超滤率即肾小球滤过率例如：70kg男性，置换液流量为 20ml/kg/h Ccr = 20ml/kg 70kg60=23 ml/min,2017/12/20,32,二、根据现有的有关药物CRRT时剂量研究的结果来调整,尽管已经有了一些关于危重患者CRRT时抗生素推荐调整剂量的文章,但不可能为各种抗生素在CRRT时的使用制定统一指导剂量，必须根据患者的特点、疾病状态、药物特性以及CRRT本身综合评价，为每位患者制定个体化的治疗方案,2017/12/20,33,2017/12/20,34,方法三：根据一些公式计算方法来调整,这需要仔细查询相应抗生素的某些药代动力学参数，然后运用公式来计算需要的调整剂量。这些繁杂的