第三章 ：临床研究的原则

流行病学教学组流行病与卫生统计学教研室,临床研究的原则,第 3 章,主要内容,临床医学研究的特点临床流行病学实验性研究的基本要素临床研究中选题与立题的原则临床流行病学实验设计的基本原则医学伦理及其在临床研究中的应用,1,2,临床医学研究的特点,研究对象特征的复杂性病情病型心理情感社会环境 ,3,临床科研的干预措施要安全有效药物化学成分药效学药理学毒理学试验药物代谢动力学,临床医学研究的特点,4,研究的场所的特殊性医院内、外综合性群体研究,临床医学研究的特点,5,涉及医德问题有益无害知情同意公平公正,临床医学研究的特点,6,临床流行病学实验性研究的基本要素,研究因素分类第一类：治疗和预防干预措施第二类：影响疗效和预后的因素第三类：影响发病的危险因素或病因,7,研究因素强度：是指临床试验所使用的药物或措施的总量、次数、每次的剂量、疗程的数量等。药物剂量：最小有效剂量和最小中毒剂量范围之内。用药途径、用药时间间隔,临床流行病学实验性研究的基本要素,8,研究因素数量：单因素单因素-多水平多因素-多水平,临床流行病学实验性研究的基本要素,9,研究对象有关概念：目标人群源人群合格人群研究对象,临床流行病学实验性研究的基本要素,10,样本来源,社区人群医院和专门的防治机构,11,社区人群传染病报告疾病报告登记疾病监测普查和筛检现场,12,13,传染病报告,依据中华人民共和国传染病防治法，国家对传染病防治实行预防为主的方针，防治结合、分类管理、依靠科学、依靠群众。 甲类传染病是指：鼠疫、霍乱。乙类传染病是指：传染性非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰质炎、人感染高致病性禽流感、麻疹、流行性出血热、狂犬病、流行性乙型脑炎、登革热、炭疽、细菌性和阿米巴性痢疾、肺结核、伤寒和副伤寒、流行性脑脊髓膜炎、百日咳、白喉、新生儿破伤风、猩红热、布鲁氏菌病、淋病、梅毒、钩端螺旋体病、血吸虫病、疟疾。丙类传染病是指：流行性感冒、流行性腮腺炎、风疹、急性出血性结膜炎、麻风病、流行性和地方性斑疹伤寒、黑热病、包虫病、丝虫病，除霍乱、细菌性和阿米巴性痢疾、伤寒和副伤寒以外的感染性腹泻病、手足口病。,14,医院和专门的防治机构门诊病人住院病人结核病、性病、地方病等,15,样本的抽样方法,随机抽样个体随机抽样群组随机抽样系列样本,非随机抽样应急调查时加以限制的抽样志愿者某特定类型的病例研究,合理的抽样方法是研究对象对总体具有代表性的关键！,16,样本的抽样方法,随机抽样个体随机抽样入选个体的随机抽样：合格的对象多，所需样本量少单纯随机抽样即可入选病例的随机抽样：以医院内的病历资料或应用病例登记册选择病例时，研究的病种病例较多，所需样本量有限时单纯随机抽样或系统抽样均可分层随机抽样：所需样本量不大，所研究疾病的某些特征可能影响到所得结局，为保证组间可比性分层随机抽样群组随机抽样：所需样本量很大，一般是在大型的涉及到社区人群健康问题的研究中，可按群组作为抽样单位进行抽样整群抽样或多级抽样系列样本：较小的临床研究中，所需样本量不大，或者病例本身也较少按病人就诊的时间先后顺序纳入合格的样本,17,诊断标准（diagnosis standard),诊断与疾病诊断诊断(diagnosis)： 是将一个事物与另一个事物区分开来。疾病诊断（disease diagnosis):是将有病者和无病者区分开；是认识疾病达到确定疾病具有独立性质的一个过程，包括：病因学诊断、病理组织学诊断和病理生理学诊断等。,18,疾病诊断标准的制定制定的依据参与国际疾病分类；结合临床工作实践；考虑到病例收集的可及性等注意：受到科学及认识水平的限制；发展与变化，趋于合理类型：金标准（gold standard)：特异性强的且被解剖、病理以及生物学研究所肯定的疾病制定的诊断标准临床诊断标准：对缺乏金标准的疾病，按照临床特点及有关实验室检查等制定诊断标准国际疾病分类：国际疾病分类（International Classfication of Diseases,ICD)我国自20世纪80年代开始采用。ICD10（1991）,诊断标准是确定研究对象的首要条件！,诊断标准（diagnosis standard),19,纳入与排除标准,纳入标准的制定纳入标准(inclusion criteria)：从复杂的供选群体中选择相对单一临床特点的对象进行研究。纳入标准的制定应简明扼要，不应制定过多的条件。排出标准排除标准(exclusion criteria):在符合研究条件的对象中，考虑到研究的可行性、研究对象的可控性及病人有益无害的原则，需要排除一定的研究对象，但排除标准要事先确定。可以提高研究结果的可靠性。,明确的纳入与排除标准提高了临床研究的临床实用价值！,20,纳入与排除标准,在制订纳入和排除标准时，在保证研究质量的前题下，一定要考虑研究成果的代表性和研究结果推广的受益面。例:有一重点课题仅考虑入组病例诊断的严格性排除标准竟设计了17项合格的纳入对象约占整个患该病人群的10%左右90%左右的患者被排除掉。即使该研究的结果有高度的内在真实性（internal validity）,其代表性也仅为10%左右。,21,过度严格的选择会有轻型病人被排除,使研究结果出现偏差。例：冠心病与胰岛素的关系仅用冠脉造影资料作为诊断标准结果发现冠脉造影（-）者：FINS 22 mm/ml冠脉造影（+）者：FINS 23 mm/ml结论是冠心病与胰岛素无关问题出在什么地方？,22,问题出在“诊断标准”:冠脉造影（-）的人为什么能接受这种不无危险的检查？因为这些人已有许多危险因素！或有轻度狭窄但达不到“狭窄的定义”的切点没达到“狭窄”切点, 只是时间尚短。这并不能说明胰岛素与冠心病无关。,23,影响样本对总体代表性的因素(1),样本含量：样本含量“适当”的原则，即最适样本量样本过小，达不到所要检验效能；样本过大，造成巨大浪费，尽管统计效能较高，但临床可行性差，不易实施。,24,影响样本对总体代表性的因素(2),随机原则：使研究对象的样本能反映总体的性质与特征，结果的推广性好随机抽样(random sampling):总体内每个单元进入样本的机率相等，保证抽样框架符合总体构成。随机分组（random allocation):每个研究对象有同等的机会进入不同组别，保证组间可比性,25,无应答和失访：无应答(non-response)：是指来自研究对象或研究者的种种原因而造成研究对调查问题的不予回答，因而丢失一部分研究信息，直接影响研究结果对总体的代表性。一般认为应答率应控制在80%以上。失访(withdrawal):种种原因造成的无法访问到研究对象，造成的样本损失。常见于前瞻性研究，一般失访率控制在10%以内。,影响样本对总体代表性的因素(3),26,依从性(compliance)：是指受试者对治疗方案、干预措施和需要控制的其他因素的依从和执行的程度。直接影响研究或试验的真实性。如果依从性不好，降低了样本对总体的代表性防止的关键是研究设计时对研究对象来源与标准的确定。,影响样本对总体代表性的因素(4),27,不依从性的原因病情恶化，改变治疗方案死亡迁居未按处方取药,效果不明显，缺乏信心痊愈后停药忘记服药主动退出医嘱复杂,影响样本对总体代表性的因素(4),28,提高依从性的措施研究方案包装说明书随访间隔,剂量、剂型预试验血尿监测副作用分析,影响样本对总体代表性的因素(4),29,评价依从性的方法体内药物水平测定治疗效果评价直接询问预约和随访药片计数,影响样本对总体代表性的因素(4),30,选择性偏倚入院率偏倚现患-新发病例偏倚检出征候偏倚,影响样本对总体代表性的因素(5),31,选择研究对象的重要原则,研究对象能从临床试验中受益研究对象的代表性研究疾病的发病率研究对象的依从性,32,研究对象的样本含量,研究结局或疾病的发生率比较组之间结局的差异第一类错误的概率（）把握度（1-）双侧检验与单侧检验,33,临床流行病学实验性研究的基本要素,效应指标原则关联性特异性客观性真实性可靠性,34,临床流行病学实验性研究的基本要素,效应指标分类计数指标计量指标等级指标,临床研究中选题与立题的原则,36,临床研究中选题与立题的原则,选择疾病负担重大的疾病,37,临床研究中选题与立题的原则,研究问题要明确具体,例：艾滋病的防治涉及危险因素、诊断、治疗、预后及预防等研究,38,临床研究中选题与立题的原则,要有创新性,科学研究的“灵魂” 1. 创新是一个过程：提出实验结果验证2. 创新的主体是人：创新人才，创新群体3. 创新必须以科学性为基础：4. 创新的种类：源头创新 理论创新方法创新技术创新,39,临床研究中选题与立题的原则,医学研究的公正性 不同地区、不同人群的健康问题同样重要 例：国家自然科学基金的地区基金,40,临床研究中选题与立题的原则,选择足够的研究对象,41,临床研究中选题与立题的原则,选择合理的研究方案,42,临床研究中选题与立题的原则,干预措施要安全有效,43,研究措施执行的可行性梯队和实验室条件：技术能力/设备条件 关键材料/时间安排配套人才测量指标的数量不宜过多研究对象的依从性,临床研究中选题与立题的原则,44,临床研究中选题与立题的原则,经费支持,45,临床研究中选题与立题的原则,伦理学原则尊重的原则有利的原则公正的原则,46,临床研究中选题与立题的原则,预测研究成果的价值,47,随机化的原则对照的原则盲法的原则均衡性原则,临床流行病学实验设计的基本原则,48,随机化原则,随机化分组随机抽样,49,随机化原则,Fisher在1935年首先提出随机化概念并应用在农业实验中。随机化的目的：通过随机，均衡干扰因素的影响，使试验组和对照组具有可比性，避免主观安排带来的偏性；随机化是统计分析的基础总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中来，并有同等的机会进行分组。（这里的总体是符合根据假设规定的入选标准的有限总体）,50,随机化原则,随机随便病人的选择性：对医院、治疗医生、药物医生的选择性：对病人分组其他：疾病自身的规律、病人的年龄、性别等后果：影响疗效的判断；由于不随机，各组差异不符合概率论和统计学原理，使统计学检验结果无效,51,随机对照试验,英国临床医学研究理事会于1946年开始进行第一项具有随机化对照组的临床试验-链霉素治疗肺结核支持者认为:随机化有对照的临床试验可以使医生选择真正好的治疗方法,防止过分热衷于一些较新的治疗方法1954年,美国实施的人类历史上最大规模的临床试验:评价Salk疫苗预防小儿麻痹或死于脊髓灰质炎的效果-尽管有阻力,仍有1/4的人得到了随机化1960年,反应停事件促使药物修正法案的诞生,将FDA转变为药物的最终仲裁者,它为临床试验制定了一套制度，使之成为确定药物疗效的标准方法,52,随机化准备,病人的代表性：明确诊断纳入和排除标准征得医师和病人同意随机化在临床试验中的一些要求：试验开始前应准备好随机安排表（随机数字表）随机安排表应可以重现必须严格遵照随机安排表,53,常用的随机化方法-简单随机化,抄取随机数字，从任一数字开始向任一方向方法1欲分为几组，就除以几，根据余数分组：,54,常用的随机化方法-简单随机化,方法2:排序将随机数字排序后分组，如下例： 欲将9个对象分到3组中，将随机数字按大小排序,重复的和0去掉,第1-3 位为甲组,4-6 为乙组,7-9为丙组,55,常用的随机化方法-区组随机化,同一区组（block）中各组病人数相等区组大小（长度）是处理数的倍数区组大小可变：过小-容易预测；过大-中期分析时造成区组断裂中心间病例调整时，应以区组为单位调整,56,1 A B C 2 A C B 3 B A C 4 B C A 5 C A B 6 C B A,以三种处理为例： 方法1）以每一个随机数字对应一个区组排列，如下：随机数字1-6分别代表不同的区组排列，7-9和0 舍弃,常用的随机化方法-区组随机化,57,常用的随机化方法-区组随机化,方法2）除数法：按余数分组,58,常用的随机化方法-分层随机化,分层目的：使某些对结果影响较重的因素在各组中尽可能相等分层因素选择：根据不同疾病分层因素的数量和分级：不宜太多，否则组合太多且病人收集有一定困难分中心随机也可看成是一种分层随机分层随机化安排：各层做一张随机安排表，病人入选时首先确定属于哪一层，然后根据该层的随机表安排。,59,常用的随机化方法-分层随机化,例：用某中医手法治疗婴儿呃逆临床试验，按月龄和性别进行分层随机化,60,半随机法,根据被纳入研究对象的生日、入院日期、住院号或门诊号，分为奇数和偶数，各分为一组。,61,随机化原则,优点保证组间均衡结合盲法，结果更客观、真实缺点代表性降低需要一定的样本数量可能存在医德问题,62,随机抽样,简单随机抽样系统抽样分层抽样整群抽样多阶段抽样,63,对照的原则,对照是比较的基础,说明假设是否正确：有人研究假药镇痛的效果达60%-70%,-没有比较就没有鉴别,64,对照的原则,控制实验过程中存在非研究因素的影响：不能预知的结局：个体差异和影响因素不同白细胞计数在一天中的波动5-FU快速注射治疗晚期肠癌的20个临床试验：有效率8%-85%病例选择：病情发展程度、好转标准,65,对照的原则,控制实验过程中存在非研究因素的影响：霍桑效应,66,对照的原则,控制实验过程中存在非研究因素的影响：安慰剂效应,67,对照的原则,控制实验过程中存在非研究因素的影响：向均数回归潜在未知因素的影响,68,对照的原则,疾病的自愈倾向感冒、哮喘等,100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况,1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况,服用感冒药A,结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况,69,对比组的例数分配,试验组和对照组的最佳分配比例1:1不等组的缺陷：统计效率较差，即把握度较小。把握度 ：如果两种疗法确有不同，对两样本进行检验时得到差别有统计学意义的概率。,70,常用的对照,按照设计方案分类同期随机对照（含配对对照）非随机同期对照自身对照：前后：时间问题；交叉对照历史对照,71,常用的对照,按照处理措施分类空白对照：试验组用新药（疗法），对照组不给任何药物或处理，易导致心理差异安慰剂对照：试验组用新药（疗法），对照组给安慰剂（与试验药性状相同但不含有效成分 ）其他有效药物对照：试验组用新药（疗法），对照组给原有的有效药物或疗法,72,盲法试验,临床试验的研究者(观察者，数据收集者)或受试对象不知道试验对象的分组情况、不知道接受的是试验措施还是对照措施称为blind trial。,73,临床试验中设盲的必要性,医生方面：知道病人用的是新药或旧药会影响：评定的偏性（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；辅助治疗的应用；护士的关心程度；暗示的程度对病人病情的影响。,74,临床试验中设盲的必要性,病人方面：主要是心理作用，知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对研究的配合；对问题的回答（慢性支气管炎的治疗）；影响病情。,75,博君一笑：双盲实验,76,单盲(single blind),仅是受试者不知道自己接受哪种处理的试验。可以避免来自受试对象的偏倚。而研究者知道分组情况，可根据病人对试验的反应，及时作出用药调整，这对患者有利但不能避免来自研究者一方对试验结果的干扰。,77,双盲(double blind),受试者和研究者均不知道分组情况和接受的何种处理措施。当评价疗效和安全性指标受主观影响较大时，如生命质量量表、精神科抑郁症评价量表等的应用，就必须使用双盲法。有效控制数据收集中的偏倚管理上缺乏灵活性，特殊药物易破盲，危重患者不能用,78,三盲(triple blind),受试者、观察者及数据收集分析者不知道分组情况和接受的何种处理措施。偏倚最小，符合客观情况设计复杂，执行困难，紧急情况处理问题受限,79,三盲研究,80,开放试验(open trial),不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育,81,我猜我猜我猜猜猜,即使是药物也很难完全做到盲法药物的气味、味觉、感觉副作用检验结果对药物进行化验,82,安慰剂的应用,要求在各方面和试验药相同要符合伦理的要求如果已有有效的药物，宜做阳性对照,83,安慰剂对照,为此用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验药物。 外型 颜色 味道胶囊，内容为淀粉或乳糖。,84,注意的问题,编盲比较复杂，注意药物的分配注意盲底的保存紧急破盲：为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。盲态审核揭盲：一般分为两次揭盲,85,均衡性原则,基线(baseline)：是指研究措施执行之前，被研究对象的临床基本特征。随机分组一般可以保证组间基线均衡可比,某研究的基本资料,86,保证基线资料的均衡可比,研究设计阶段：限制受试对象的入选条件匹配设计分层随机化分组制定统一的检验标准,实施阶段：防止向均数回归现象减少基线资料的变异,资料处理阶段：分层分析多因素分析,医学伦理及其在临床研究中的应用,88,伦理:指人与人之间的道理和规则。伦理学（ethics):是研究人与人之间、人与社会之间行为规范和原则的一门科学。主要是为了培养人们自觉地按照一定的规范来支配自己的行动。医学伦理学（medical ethics)：是运用伦理学的理论、方法研究医学领域中人与人、人与社会、人与自然关系的道德问题的一门学问。医学本身就含有伦理因素，医学临床实践、医学科学研究和其它医学活动过程中都体现了伦理价值和道德追求，因此，医学伦理学是伦理学与医学的一门相互交融的学科。,89,主要内容,涉及人体研究的国内外伦理法规涉及人体研究的伦理学基本原则知情同意,90,案例,据星期日泰晤士报披露，世界最大的化学公司巨头之一、总部位于德国西南部曼海姆市的贝尔农作物科学公司日前惊曝丑闻，为了试验该公司生产的一种杀虫剂对人到底有没有危害性，该公司竟委托英国爱丁堡另一家私人科学公司出重金秘密诱聘爱丁堡海里特沃特大学的16名大学生喝下这种具有“高危险性”的农药进行药物反应试验。,91,纽伦堡法典,由于人体实验中存在诸多内在复杂伦理矛盾，必须确立医学道德解决这些矛盾，对人体实验行为加以规范。1946年纽伦堡法典1964年颁布的赫尔辛基宣言1973年美国病人权利典章,92,中国的相关规范,1998年科技部和卫生部联合颁发人类遗传资源管理暂行办法；1999年原国家药品监督管理局，颁布了药品临床试验管理规范（GCP），2003年更明为SFDA后重新颁布修订的GCP，第三章“受试者的权益保障”全面系统地规范了药物临床试验的相关伦理问题；2007年卫生部颁发了涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行），对我国生物医学研究中的伦理审查提出了具体和管理要求。,93,涉及人体研究的伦理学基本原则,维护受试者利益的原则科学性原则合理使用双盲法和安慰剂有利于医学和社会发展的原则公正原则知情同意的原则,94,维护受试者利益的原则必须坚持安全第一的原则对于特殊的受试者，这一原则有特殊的要求第一，以病人为受试者，研究人员必须以更加负责的态度对待实验和受试病人，要将实验严格限制在病人所患疾病的范围，任何离开或扩大实验的做法都是不道德的。第二，关于以犯人为受试者。在某些国家，研制新药通常是在囚犯中物色受试者，许多医药公司与囚犯还订有实验合同；在毒理学实验当中，犯人约占受试者的8090%。以犯人为受试者，因其所处的依附地位，很难说是自愿的，其健康权利势必受到侵犯。,涉及人体研究的伦理学基本原则,95,维护受试者利益的原则必须坚持安全第一的原则对于特殊的受试者，这一原则有特殊的要求第三，关于以儿童为受试者。国外以儿科医师巴索洛米（Bartholome）为代表提出以下伦理准则：实验方案经有关部门审核批准；实验有重要价值或提供有用知识；只有在儿童身上实验才能取得有意义的结果；不会有危害性或使其家庭生活引起不快；已在成年人身上进行过同样实验；确定无害；父母同意；实验者和受试者各保存一份同意书；实验在伦理道德监督机构的监督下执行。,涉及人体研究的伦理学基本原则,96,科学性原则实验设计必须严谨：实验前必须充分了解有关资料，实验程序的设计应得到科学的说明等。人体实验必须以动物实验为基础：经动物实验获得了充分科学依据之后，确认某种新药、新技术对治疗某种疾病有效，并对动物无毒无害，方可在人体上实验。对于不治之症或垂危病人，在没有效疗法的情况下，为了挽救病人的生命，在病人或家属同意的前提下，可考虑用未经动物实验的新药、新技术进行实验性治疗。人体实验的过程要适当：人体实验一般经过理论探讨动物实验健康人实验临床病人实验。,涉及人体研究的伦理学基本原则,97,合理使用双盲法和安慰剂双盲法是科学方法,是对人体健康负责的道德行为,是完全符合伦理学要求的。但当双盲法试验过程中受试者的状况恶化或发生副作用,需要医疗干预时,应制定允许破盲的机制,以便积极开展治疗。,涉及人体研究的伦理学基本原则,98,合理使用双盲法和安慰剂赫尔辛基宣言第29节所述:在预防、诊断或治疗方法尚未被证明的前题下,临床试验的对照组使用安慰剂在伦理上是可接受的,而且安慰剂使用比不干预更科学。一般认为,在危重病人和病情发展变化较快的患者中使用安慰剂存在伦理学问题安慰剂用于以下情况是非常合理的: 是所研究的疾病目前尚无特效治疗;有明显自愈趋势; 自然病程复杂多样,个体差异很大,短时间不治疗对预后无明显影响; 精神因素占很大比重; 采用公认有效的干预作为对照,将会产生科学上不可靠的结果,而使用安慰剂不会增加任何严重的风险; 当研究性治疗的机理与标准治疗不同时,可采用在标准治疗基础上,加上试验治疗和安慰剂。,涉及人体研究的伦理学基本原则,99,合理使用双盲法和安慰剂案例：从1932年到1972年，美国研究人员随访400名贫穷的患了梅毒的非洲美国黑人，以观察他们的疾病是怎样发展的。在50年代，青霉素已经普遍使用，而且价钱并不昂贵，但是研究人员也不对他们采用青霉素治疗，而是给予安慰剂。这样做的最大好处是，能观察到不用药物梅毒会怎样发展。请问：研究人员的上述做法能否被伦理所接受？,涉及人体研究的伦理学基本原则,100,有利于医学和社会发展的原则 人体实验的目的必须是为了研究人体的生理机制和疾病的原因、机制，通过促进医学科学的发展而改善人类生存的环境、造福人类。因此，开展人体实验之前，必须严格审查其是否符合医学目的。,涉及人体研究的伦理学基本原则,101,公正原则不论受试者的地位高低、职业差别，研究者均应一视同仁，平等地分配试验所带来的利益和负担，并权衡利益和负担的比例。试验受试者不论试验组还是对照组，都应得到同样水平的医疗措施。对于易受伤害的脆弱群体（如儿童、犯人、精神病患者），要求研究者应主动地保护他们的权利和福利。,涉及人体研究的伦理学基本原则,102,公正原则案例：臭名昭著的纳粹实验的一个特点是受试者都是关押在集中营的人，包括犹太人、波兰人、持不同政见者和痴呆者。实验内容包括将人带到极高的海拔高度，以测得在哪一点氧气会从人的血液里分离出来并导致死亡；冷冻人体