慢性粒细胞性白血病

1,武汉科技大学医学院武钢总医院血液科常伟,慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukmia),讲授目的和要求,1.掌握慢性白血病的临床表现，实验室检查及诊断标准，治疗原则2.熟悉慢性粒细胞白血病Ph染色体和分子生物学标记、临床分期、与类白血病的鉴别要点、,讲授主要内容,一、概述二、临床表现、实验室检查三、诊断标准四、鉴别诊断五、治疗,一 概述,慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）是获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性疾病，主要累及髓系。中位生存期35年；大多数患者因急性变而死亡。本病患者以中年多见，20岁以下者少见，男性略多于女性。,6,慢性期 加速期 急变期 TKI很好的干预了CML的自然病程，但5年后仍然有约7的患者进展到加速期或急变期,CML的自然病程,激酶抑制剂（TKI）造血干细胞移植干扰素 (偶尔),Druker BJ, Guilhot F, OBrien SG, et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.,1. 1 临床表现：1. 1 .1起病缓慢，可表现为乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现。1. 1 .2当白细胞显著增高时，可发生“白细胞淤滞症”1. 1 .3脾肿大为CML的显著特征，肝脏可轻度肿大。,二 临床表现、病程演变及实验室检查,1,慢性期（chronic phase，CP）,CP（14年）,AP（几月数年）,BP（几月）,1. 1 .2当白细胞显著增高时，可发生“白细胞淤滞症”:白细胞极度增高时（200109/L）,表现为呼吸窘迫、头晕、语言不清、中枢神经系统出血、阴茎异常勃起等。1. 1 .3脾肿大为CML的显著特征，肝脏可轻度肿大。,1,2 实验室检查,1,2,1 血象：1,2,1,1白细胞明显增高，常超过20109/L ，晚期可达100109/L以上， 血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性、晚幼及杆状核粒细胞为主；原始细胞一般在13，不超过10；,1,2 实验室检查,1,2,1,2 嗜酸性及嗜碱性粒细胞增多1,2,1,3 早期Hb及RBC轻度减少，PLT正常或增加，晚期RBC和PLT减少 NAP活性减低或呈阴性反应,1,3 骨髓象：,1,3,1 骨髓呈增生明显至极度活跃，粒：红约1050:1；1,3,2 红细胞系相对减少，幼红细胞和巨核细胞早期常增多，晚期减少。,1,3,3 细胞分类与周围血相似，骨髓片中，可见到各期粒细胞，其中以中、晚幼粒为主，原粒细胞及早幼粒较正常增多，但一般不超过510，嗜酸和(或)嗜碱性粒细胞增多，,CML骨髓象,CML骨髓象,嗜酸性粒细胞,嗜酸性粒细胞,1,3 骨髓象：,1,4,1 Ph染色体t(9;22)（q34;q11）9号染色体长臂上C-ABL原癌基因移位至22号染色体长臂的断裂点集中区（BCR）形成BCR/ABL融合基因。其编码的蛋白为P210。 P210具有增强酪氨酸激酶活性，导致粒细胞转化和增殖。1,4,2 见于 95以上CML,1,4 细胞遗传学及分子生物学改变,2, 1. 临床表现：发热、虚弱、体重下降， 脾迅速肿大，胸骨和骨骼疼痛，逐渐出现贫 血和出血， 对原来有效的药物变得失效。,2 加速期（accelerated phase，AP）: 活动期,2, 2. 实验室检查：2,2, 1 血和/或骨髓原始细胞 10；2,2, 2 外周血嗜碱性粒细胞20；2,2, 3不明原因地血小板进行性减少或增高,CML加速期,2 加速期（accelerated phase，AP）:,2,2, 4 除Ph染色体外又出现其他染色体异常如8、双Ph染色体或17号染色体长臂的等臂染色体i（17q）等2,2, 5 粒-单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加而集落减少。2,2, 6 骨髓活检显示胶原纤维显著增加。,46，xx,ph, i(17q),17号染色体长臂等臂,9,22,17,2 加速期（accelerated phase，AP）:,3,1. 临床表现：为CML的终末期，临床表现与AL类似；多数病例为急粒变，占60；急淋变占20；,3 急变期（blastic phase，BP）,3 急变期（blastic phase，BP）,3,2. 实验室检查：3,2.1 外周血中原粒早幼粒细胞30；3,2.2 骨髓中原始细胞或原淋幼淋或原单幼单20;3,2.3 骨髓中原粒早幼粒细胞50；出现髓外原始细胞浸润。,CML急粒变,CML急淋变,CML急单变,三 诊断,不明原因的持续性白细胞数增高+NAP积分偏低或为零分+典型的血象骨 髓象+ 脾大+Ph染色体阳性. Ph染色体虽为慢粒白血病标记染色体，但在2%急粒、5%儿童急淋及20%成人急淋白血病中也可出现，应注意鉴别。,男性，28岁，因左上腹肿块进行性肿大就诊。体检：肝肋下2cm。脾肋下4cm。血红蛋白140g/L，白细胞120109/L，血小板200109/L。本例最可能诊断为 A肝硬化脾功能亢进 B急性粒细胞白血病 C慢性粒细胞白血病 D类白血病反应 E骨髓纤维化,答案：C试题点评：慢性粒细胞白血病以脾肿大为最显著的体征，该病例又有白细胞的增高，故应考虑慢性粒细胞白血病。,四 鉴别诊断,1 . 类白血病反应1，1 可找到各自的病因，并随原发病治愈而自行缓解。1，2 其脾大常不如CML显著，1，3 骨髓增生程度比较轻，一般以成熟阶段的中性粒细胞为主，NAP反应强阳性，无Ph染色体，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。1，4 血小板和血红蛋白量大多正常。,中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显增高见于 A慢性粒细胞白血病 B类白血病反应 C急性粒细胞白血病 D急性淋巴细胞白血病 E淋巴瘤,2 其他脾肿大性疾病 血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有原发病的临床特点，血象及骨髓象无CML的改变，Ph染色体阴性等。,四 鉴别诊断,3 骨髓纤维化3,1 骨髓纤维化病人外周血白细胞数一般少于CML，且波动不大。 3, 2 NAP阳性。3,3 幼RBC持续存在于外周血中，RBC形态异常，常有泪滴样RBC3,4 骨髓穿刺往往发生“干抽”，骨髓活检可见纤维化病变。,骨纤血象,骨纤活检,幼红,原始,四 鉴别诊断,五 治 疗,27,CML的治疗发展历程,姑息性治疗,治愈性治疗,亚砷酸,脾照射,羟基脲,干细胞移植,联合化疗,-干扰素,伊马替尼,达沙替尼，尼罗替尼,马利兰,1865,1903,1953,1964,1975,1983,1999,2005,Hehlmann et al., Lancet, 2007,五 治 疗,（一）紧急处理白细胞淤滞症（leukostasis),血细胞单采清除化疗前短期预处理：口服羟基脲防治高尿酸血症肾病防治DIC：纠正酸中毒、电解质 紊乱并发症。,CS-3000白细胞分离机,五 治 疗,（二） 化学治疗,1羟基脲（hydroxyurea） 1,1 为S期特异性抑制DNA合成的药物 1,2 特点: 起效快(2-3天)，持续时间较短。与烷化剂无交叉耐药性。 骨髓的抑制作用轻；停药后能较快恢复，但仍需经常检查血象，以便调整剂量。 用法：常用剂量为3g/d，每日2次口服。待白细胞减至20109/L左右时，剂量减半。降至10109/L时，改为小剂量（0.51g/d ）维持治疗。,男性，30岁，全身乏力，低热、伴左上腹肿块半年。肝肋下2cm，脾肋下7cm，化验：血红蛋白80g/L，白细胞140109/L，血小板100109/L，骨髓象原始粒细胞0.02，ph1染色体阳性。正确的治疗为 A大剂量抗生素抗感染 B脾切除 CHOAP方案化疗 D羟基脲口服 EVAP方案化疗,答案：D试题点评：脾肿大，骨髓象原始粒细胞10%，ph1染色体阳性支持慢性粒细胞白血病，其化疗应选用羟基脲口服。,2白消安（busulfan，马利兰）起效慢(2-3周)，但持续时间较长(2-4周)。初始剂量为46mg/d，口服。还可能促使慢性期提前急变。,五 治 疗,3靛玉红（indirubin）从中药中提取的样品。剂量为150300mg/d，tid2) 疗效与白消安接近，对急变期无效。4小剂量阿糖胞苷1530mg/(m2d)，静滴，,五 治 疗,（三） -干扰素（ interferon-, IFN-） 机制：（1）抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子（IRF）的基因表达，从而影响自杀因子 (Fas)介导的凋亡；（2）还可增加Ph阳性细胞 HLA分子的表达，有利于APC和T细胞更有效地识别。,五 治 疗,（三） -干扰素（ interferon-, IFN-） 2. 用法：剂量为300 500万U/d，IH or IM，每周37次，持续数月至数年不等。3. 疗效： IFN-能使50%70%的患者获血液学CR；10%26%的患者可获显著细胞遗传学缓解 。4. 常见不良反应：畏寒、发热、疲劳、厌食、恶心、头痛、肌肉及骨骼疼痛。部分患者需减量，约25%患者因无法耐受而停药。,五 治 疗,（四）甲磺酸伊马替尼（Imatinib）,STI571,机制：酪氨酸激酶抑制剂，降低P210蛋白的酪氨酸激酶活性，切断CML发病主要环节。治疗剂量：400600mg/d疗效：血液学有效率可达98%，不良反应：多轻微存在问题：价格昂贵 25500元/月 维持治疗时间？,allo-HSCT是目前治疗根治CML的标准方法，移植应在CML慢性期缓解后尽早进行；以45岁以下为宜。移植成功者，其35年无病生存率为60%。移植方式： allo-HSCT、auto HSCT、 CBT,(五) 造血干细胞移植,(六)、脾放射和脾切除 目前脾区放射偶用于伴有胀痛的巨脾以缓解症状。曾研究脾切除作为治疗方法之一，但脾切除后既对慢性期无作用，也不能阻止急性变，更不能延长生存期，故目前多已弃用。,五 治 疗,39,附:2008NCCN CML 治疗指南,1 推荐伊马替尼作为CML的一线治疗2 干扰素不再推荐作为CML的首要治疗选择3 删去(2007.NCCN)关于异基因造血干细胞 移植作为CML一线治疗的推荐4 达沙替尼、尼罗替尼作为CML二线治疗策 略,40,CML慢性期治疗原则,(Hehlmann et al., Blood, 2007),1.CML的早期阶段除了普通化疗方案外,如果经费允许,可以将伊马替尼作为治疗的一线用药,将其作为移植的桥梁.2.对伊马替尼耐药的患者,可以考虑增大剂量或用第二代激酶抑制剂,或进行移植,41,通过第二代TKI药物,2030,进展期,获得CCyR,反应的时间一般很短，中位持续时间仅