第六章半固体制剂

半固体制剂,吕慧侠 ,药剂教研室,外用膏剂概述,一、定义:应用 广泛应用于皮肤科与外科， 有的可透皮吸收起全身作用,外用膏剂系指采用适宜的基质将药物制成专供外用的半固体或近似固体的一类剂型。,二、分类 . 按基质及形态分类: 软膏剂（半固体状）：又分乳膏、药膏、油膏、糊剂 膏药（铅硬膏）硬膏剂 橡胶硬膏 巴布膏剂 贴膏剂（药典） 贴剂 （TDS,TTS，经皮给药系统） 其他:凝胶剂，糊剂,与软膏应用类似的涂膜剂等.,三、特点：局部作用：保护创面、润滑皮肤、局部治疗；全身作用：药物经透皮吸收：TDS,TTS (Transdermal Therapeutic System),四、外用膏剂中药物的透皮吸收机理,1、药物透皮吸收过程 释放 穿透 吸收,药物从基质中释放出来,药物透过表皮进入皮肤产生局部治疗,通过血管、淋巴管进入体循环产生全身作用,1 、皮肤的构造 表皮、真皮、皮下脂肪组织、皮肤附属器,由内至外：基层、棘层、粒层、透明层与角质层等五层组成 。角质层胞内外充满类脂是透皮吸收的主要屏障。,大量的毛细血管、淋巴管与神经等，是药物吸收的主要部位,毛囊,皮脂腺,汗腺（汗液PH4.5-5.4）药物有一定吸收,（a）皮肤的断面图 （b）表皮扩大图,2、透皮吸收的主要途径3透过完整表皮通过毛囊、皮脂腺汗腺,是透皮吸收的主要途径，面积大，主要屏障：角质层（类脂特性）； 非解离型脂溶性物质易透入，水溶性物质和解离型分子不易透入，需要与细胞膜蛋白质水合。被动扩散。,少。面积小重金属、磺胺类、皮质激素类、脂溶性维生素等可透过。,很少，大分子药物吸收,3 、影响透皮吸收的因素 dQ/dt=KCDA/T式中dQ/dt为达到稳定时的药物透皮速率；K为药物皮肤/基质分配系数；C为溶于基质中的药物浓度；D为药物在皮肤屏障中的扩散系数；A为给药面积；T为有效屏障厚度（1）药物的理化性质（2）基质的性质,1.溶解特性：脂溶性大的药物易于透过角质层 ；2.分子量的大小：分子量小的易于透过；600较难透过3.药物的浓度：浓度高易透过 ；4.药物在基质中的分散状态：分散度大，透过率高；5.药物油水分配系数KO/W: KO/W大,易穿透，但过大又下降； 6.药物的分子形式：分子型解离型,1.基质的类型:O/W型W/O型凡士林+羊毛脂动物脂植物脂凡士林。 2.基质pH：使药物呈非解离(分子型)易于透皮。可据药物pKa调节基质pH使药物成分子型。 3.基质与药物的亲和力：亲和力小则易于药物释放。4.对皮肤水和作用的影响：促进皮肤水和，利于药物透皮。,（3）附加剂（4）皮肤的条件（5）其它,1.表面活性剂 ，吐温等（腋窝大腿上部内侧颅脚背前下臂足底.2.年龄性别:婴幼儿青壮年(女性)男性老年人.3.皮肤状况:病变、破损皮肤正常皮肤角质层增厚皮肤.4.皮肤的水合作用:增加穿透力 5.其它：皮肤的温度、酶降解、蓄积,涂抹面积、时间、气温等,第一节 软膏剂,一：概述定义：药物与适宜的基质混合均匀而成的具有适当稠度的半固体外用制剂。用途：局部外用protectants, antiseptics, emollients, antipruritics, astringents 全身作用lipsome，transfersome，microemulsion,第一节 软膏剂,美容护肤雪花膏消毒牛奶 15ml硅油 0.8g白油 10g白凡士林 12g羊毛脂 15g硬脂酸 3g三乙醇胺 0.2g柠檬油 0.5ml防腐剂 适量蒸馏水 适量共制 100g,用途：牛奶含有脂肪、糖类、蛋白质以及多种维生素，可延缓皮肤衰老和皱纹的产生，保持皮肤的弹性,制备：1）油相融化2）水相溶解、加热3）两相混合,第一节 软膏剂,分类：溶液型、混悬型、乳剂型药物性质与处方设计：药物性质适宜的基质适宜的附加剂用途,中国药典05版规定-软膏剂（溶液型、混悬型）、乳膏剂、糊剂（固含量25以上）,第一节 软膏剂,二、各种半固体制剂中所用基质分类：油脂性基质、水溶性基质、乳剂型基质美国药典分类：oleaginous bases absorption bases emulsion bases（ water in oil /oil in water ）water soluble bases,1、油脂性基质：疏水、润滑、无刺激性，不易涂布、不易洗涤、油脂类稳定性差（烃类较好），药物释放性能差，主要用于遇水不稳定药物软膏剂的制备分类：烃类 、油脂类 、类脂类 1）烃类：石油中得到，其中大部分属于饱和烃（凡士林、石蜡、硅酮 ）,第一节 软膏剂,第一节 软膏剂,凡士林：黄白两种，可局部覆盖和保护的作用。性质稳定，特别适用于遇水不稳定的药物，如抗生素类。可单独用作基质。不适宜急性而且有多量渗出液的患处。可加入适量的羊毛脂、胆固醇或鲸蜡醇等可制成WO型乳 剂基质，增加其吸水性能。,第一节 软膏剂,固体石蜡及液状石蜡：为各种固体饱和烃或液体烃的混合物，用于调节软膏的稠度。硅酮：常与其它油脂性基质合用制成防护性软膏，用于防止水性物质如酸、碱液等对皮肤的刺激或腐蚀。本品对眼睛有刺激性，不宜做眼膏基质。,第一节 软膏剂,2）油脂类 花生油、麻油、棉籽油来源于动植物的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。3）类脂类 羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，表面活性吸水性能，多与油脂类基质合用。,第一节 软膏剂,羊毛脂：吸水性强，性质接近皮脂。但过于粘稠，常与凡士林合用，并可改善凡士林的吸水性与穿透性。蜂蜡与鲸蜡：弱的WO型乳化剂，在OW型乳剂基质中起增加稳定性与调节稠度的作用。,USP：吸收性基质,第一节 软膏剂,2、水溶性基质：水溶性高分子物质优点：药物释放快，无油腻性，易涂展，无刺激性。用法：多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除；也常用作腔道粘膜或防油保护性软膏的基质。缺点：润滑性较差。本类基质中须加保湿剂及防腐剂,第一节 软膏剂,1）聚乙二醇（PEG）类 做软膏基质时常将高分子量与低分子量配合使用，此类基质易溶于水，能与渗出液混合并易洗除，化学性质稳定也不易酸败。由于其较强的吸水性，用于皮肤常有刺激感，久用可引起皮肤脱水产生干燥感，并能减低酚类防腐剂的活性。,第一节 软膏剂,2）纤维素衍生物类 常用甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）等。CMC-Na是阴离子型化合物，遇酸、多价金属离子及阳离子型药物均可形成沉淀，应予以避免。3）卡波姆：羧基离子可与碱性物质中和，形成凝胶。可用于制备:增稠剂、 助悬剂、凝胶基质、生物粘附材 料、控缓 释制剂的骨架材料等,第一节 软膏剂,3、乳剂型基质基质的组成：油相、水相、乳化剂基质分类：W/O型（“冷霜”）、O/W型（“雪花膏” ）。特点：药物的释放和透皮吸收较快。用法：适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮肤损伤和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水庖及脓庖症。,第一节 软膏剂,1）、肥皂类一价皂和多价皂通过皂化反应，生成肥皂，一价皂（硬脂酸胺、硬脂酸钠、硬脂酸钾）O/W型乳化剂，多价皂（硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝） W/O型乳化剂不宜与酸性或强碱性药物配伍。阴离子型表面活性剂，忌与阳离子型表面活性剂及阳离子药物等配伍，如醋酸洗必泰、硫酸庆大霉素等,第一节 软膏剂,2）高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类高级脂肪醇 常用的有十六醇（鲸蜡醇）及十八醇（硬脂醇）， 为弱的W/O型乳化脂肪醇硫酸酯类 月桂醇硫酸钠，系阴离子型表面活性剂，为优良的O/W型乳化剂。,第一节 软膏剂,3）多元醇酯类硬脂酸甘油酯 本品为单、双硬脂酸酯的混合物，较弱的W/O型基质的乳化剂脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类 商品名称为司盘与吐温类,软膏剂的制备,(二)药物加入方法： 水溶性基质中：直接混匀 水溶性，少量水溶解 药液 油脂性基质中：羊毛脂或 吸水软膏吸收 1.固体 油溶性，溶于油相 药液+油脂性基质：直接混匀 药物 不溶性者，研细过筛 药粉 与少量液态基质研成糊状 递加其它基质 一般过六号筛，眼膏过九号筛,2、量少的3、半固体、粘稠性的、固体浸膏,少量溶剂溶解，再加基质至混匀。如生物碱盐，先用少量水溶解，与羊毛脂吸收后，与其他基质混匀。,与适宜的基质或溶剂混匀成糊状，再加入到其余基质中。 若亲水，加羊毛等混匀，若为油性，可用吐温等混合。,4、挥发性共熔成分共存的5、易氧化、水解的6、乳剂型,先研磨使共熔后，再混入基质（樟脑、薄荷脑）；或先以少量溶剂溶解；或加热使熔，再混入基质40）,注意药物加入的温度（乳剂型基质(O/WW/O)油脂性基质(动物油植物油凡士林.蜡类)2.乳剂型基质,吸水性好,有一定润滑作用,易洗除不油腻,渗出物多的创面慎用.,3.油脂性基质：润滑性好,保护皮肤,防止开裂,但不吸水,不宜用于湿润糜烂创口、脂溢性皮炎,粉刺痤疮等,以免阻塞毛,加重病情. 4.水溶性基质: 吸湿好.适用于润湿,糜烂创面,疗效好,表皮形成快. 不宜用于肥厚,苔藓化局部,以免局部干燥开裂, 注意失水干涸.,第二节 眼膏剂,眼膏剂（Eye ointments）系指药物与适宜基质制成的专供眼用的灭菌软膏剂。特点：与滴眼剂相比，具有疗效持久、能减轻眼睑对眼球的摩擦等。也可用于对水不稳定的药物。,注意：1、基质与药物：纯净，无菌，必要时可加抑菌剂；对眼部无刺激,必须经灭菌处理.基质常为油性。凡士林：液体石蜡：羊毛脂=8：1：12、不溶性固体药物过九号筛，180-200目。3、制备时容器、设备须严格灭菌消毒.4、生产制备在无菌条件下进行.5、眼膏剂应做粘膜刺激性试验.,要求：,均匀、细腻、无刺激性，稠度适当； 药物粒径 不得75m 通过180200 目筛； 成品不得检出金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌。,第三节 凝胶剂,凝胶剂系指药物与适宜的辅料制成的混悬均匀的稠厚液体或半固体制剂。分类：,常用辅料纤维素衍生物MC,CMC-Na等,纤维素的合成衍生物。水溶液浓度较高时为凝胶，呈中性，性质稳定，不易腐败，一般不需加防腐剂。易失水干燥，需加保湿剂,卡波姆（carbomer）淀粉甘油甘油明胶,白色疏松粉末，引湿性强，水溶液粘度低，呈酸性，加碱中和（pH611）后呈稠厚凝胶。无毒，无刺激性。耐热，对眼粘膜有刺激。,淀粉10克,甘油70亳升,水20毫升,苯甲酸0.2克.,盐酸克林霉素凝胶（水溶性基质）盐酸克林霉素 10g卡波普940 10g三乙醇胺 10g甘油 50g对羟基苯甲酸乙酯 0.5g蒸馏水加至 1000g,主药基质成分pH调节剂保湿剂防腐剂,举例,举例,1、Oleaginous Base (White Ointment) White Wax 5Petrolatum 95Procedure for Preparation: Melt the white wax on a hot plate. No need to heat beyond 70 - 75C When the wax has completely melted, add the petrolatum and allow the entire mixture to remain on the hot plate until liquefied. Following liquefication, remove from heat and allow the mixture to congeal. Stir the mixture until it begins to congeal.,举例,2、O/W Emulsion Base Sodium Lauryl Sulfate 1.0%Propylene Glycol 12.0%Stearyl Alcohol 25.0%White Petrolatum 25.0%Purified Water 37.0%Procedure for Preparation: Melt the stearyl alcohol and white petrolatum on a hot plate. Heat this mixture to 70C. Dissolve remaining ingredients in water and heat the solution to 70 C. Add the oleaginous phase slowly to the aqueous phase, stirring constantly. Remove from heat and stir the mixture until it congeals.,举例,3、Water Soluble Base Polyethylene Glycol 400 60Polyethylene Glycol 3350 40Procedure for Preparation: Melt the PEG 400 and Carbowax 3350 on a hot plate. Warm the mixture to about 65C. Remove from the hot plate and stir until congealed.,举例,鱼肝油软膏处方：鱼肝油 200g羊毛脂 50g凡士林 加至1000g制备：取羊毛脂 、凡士林水浴上加热熔化，冷凝前加入，鱼肝油，搅匀即得。用途：局部涂搽，2次/日。适用于鱼鳞病、慢性溃疡等。,举例,美容护肤雪花膏消毒牛奶 15ml硅油 0.8g白油 10g白凡士林 12g羊毛脂 15g硬脂酸 3g三乙醇胺 0.2g柠檬油 0.5ml防腐剂 适量蒸馏水 适量共制 100g,用途：牛奶含有脂肪、糖类、蛋白质以及多种维生素，可延缓皮肤衰老和皱纹的产生，保持皮肤的弹性,制备：1）油相融化2）水相溶解、加热3）两相混合,举例,绿药膏盐酸林可霉素 5.0g 盐酸利多卡因 4.0g 依沙吖啶(利凡诺) 0.2g 苹果绿 适量 卡波姆基质 加至1000g 制备：卡波姆基质的制备：卡波姆（1.2）在水中溶胀， 再用碱中和后备用 加入上述药物搅拌溶解既得。,第一节 软膏剂,质量要求：基质：应均匀、细腻，易涂布，无刺激性；稳定性（无酸败、异臭、变色、变硬，乳膏剂不得有油水分离及胀气现象）粒度：混悬型软膏及糊剂的粒度应符合规定，不得检出大于180m的粒子微生物限度：应符合规定，用于烧伤或严重损伤的软膏剂与乳膏剂，应符合无菌规定装量：装量和含量测定应符合规定,六、软膏剂质量检查与评定,（一）质量检查1外观：色泽均匀，质地细腻，稠度适宜易涂展不融化。2基质的质量检查：1熔点：油脂性基质以接近凡士林熔点（38-60）为宜。测定方法，2005版药典附录,100； 37时300.O/W型乳剂基质插入度200-300之间.,水值：指规定温度下基质100g能容纳有水量. 表示基质吸水能力,防止贮藏期气温变化产生渗水现象.配制时加入水量按水值少加10-20%水酸碱度-PH检查:防止产生刺激性, PH以接近皮肤PH为好. W/O型8.5. O/W no buffering capacity1. 2 - 3 mL pH 6.8Mild environment / drug can change pHFunction：absorb H2O and electrolytesLow S area - poor absorption compare SIRectum usually empty of feces,1、 Introduction to suppositories,直肠血液吸收Rectal Blood CirculationMain blood supply superior rectal arteryBlood return 3 blood veins, Superior hemorrhoidal vein 上静脉 Middle hemorrhoidal vein 中下静脉 Inferior hemorrhoidal vein 肝管静脉,直肠吸收途径,1.局部作用,2.全身作用,门肝系统非门肝系统淋巴系统,药物经中、下直肠静脉、肛管静脉，绕过肝脏，从下腔大静脉直接进入大循环，作用全身；栓剂塞入距肛门2cm处,药物经直肠部膜进入淋巴系统，其吸收情况类似于经血液的吸收,主要是通过直肠给药，并吸收进入血循环而达到治疗作用,药物经上直肠静脉进入门静脉，经过肝脏代谢后，运行全身；栓剂塞入距肛门6cm处。,常将润滑剂、收敛剂、局部麻醉剂、甾体、激素以及抗菌药物制成栓剂，可在局部起通便、止痛、止痒、抗菌消炎等作用,肛门栓剂的合适位置,有肝脏首过效应药物欲发挥全身作用使用时应塞人距肛门口约2cm处为宜,2、Applications,Concentrate drug at site of action Reduce side effects,欲发挥全身作用塞入距肛门6cm处，,(6)影响吸收的因素 生理因素 药物的理化性质 基质（释放）,溶解度（分泌液少） 粒径(非溶解性药物) 脂溶性与解离度（吸收过程）,油脂性基质：Ko/w小，释放快 水溶性基质：Ko/w大，释放快 加入表面活性剂,吸收位置（2cm） pH（7.4） 粪便 保留时间,2、Applications,Advantages of suppositories1、特殊人群用药、自主给药2、局部治疗作用3、全身治疗作用Drug goes directly into systemic circulation No first pass metabolism by liver Drug avoids stomach and digestive enzymes4、吸收迅速,5.全身作用栓剂与口服制剂比较不受胃肠道pH值、酶的破坏而失活胃刺激性药物可直肠给药(降低胃肠道反应)减少药物的首过消除作用及对肝毒性对不能口服或不愿吞服药物的成人，小儿患者给药方便对伴有呕吐患者的治疗是一有效途径缺点：传统观念不用、成本高,3.栓剂的质量要求,外形完整光滑，无刺激性有适宜的硬度、韧性塞入腔道后，应能溶化、软化、融化,1.基质的要求（理想基质条件）2.基质的选择原则3.基质的种类,二、栓剂的基质,1. 基质的要求（理想基质条件）室温下具有一定硬度，遇体温时能熔化、溶解或软化不与主药起作用，也不妨碍主药作用及含量测定冷却时能充分收缩，易脱模无毒、无刺激性、稳定具有润湿和乳化的性质，水值较高。释药速度符合治疗要求：释药慢/局部作用 释药快/全身作用,2. 基质的选择原则：全身作用栓剂，油脂性基质，释放药物迅速与药物溶解性相反，药物释放，吸收基质pH有利于药物保持非解离状态表面活性剂增加药物的亲水性，加速药物向分泌物中转移，药物释放 ，吸收,3、 Suppository bases,基质分类：油脂性基质Oleaginous 可可豆脂Cocoa-butter可可豆脂替代物 Cocoa-butter substitutes水溶性 Water soluble / Hydrophilic Bases) Polyethylene - glycol mixtures Glycerated gelatin亲水性基质Water dispersible (Wont cover) Polyethylene-glycol derivations Cocoa-butter substitutes with surfactants,可可豆脂,常温下为黄白色固体，可塑性好，无刺激性。熔点为3035，加热至25时开始软化，在体温下可迅速融化。化学组成为脂肪酸甘油酯，主要为硬脂酸酯、棕榈酸酯和油酸酯的混合物，还含有少量的不饱和酸酯。含10以下羊毛脂时其可塑性增加。有些药物如挥发油、樟脑、薄荷油、酚以及水合氯醛等可使可可豆脂熔点显著降低甚至液化，可加入36的蜂蜡或20鲸蜡以提高其熔点。可可豆脂类似的天然油性基质还有香果脂和乌柏脂,半合成脂肪酸甘油酯,系由天然植物油经水解、分馏所得C12C18游离脂肪酸，部分氢化后再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合物。1）椰油酯 系由椰油加硬脂酸再与甘油酯化而成。本品为白色块状物，具有油脂臭，不溶于水，熔点35.737.9，凝固点30.6 32.6 。,2）山苍子油酯 亦称为混合脂肪酸酯，是由山苍子油水解、分离得月桂酸再加硬脂酸与甘油经酯化而得，为三酯、二酯、一酯的混合物，三种酯混合的比例不同，成品的熔点也不同，规格有34型（3335）、36型（35 37）、38型（37 39 ）、40型（3941）等，其中36型、38型最常用。本品为黄色或乳白色块状物，具有油脂臭，几乎不溶于水或乙醇。3）棕榈酸酯 系由棕榈酸油加硬脂酸与甘油酯化而成，酸价和碘价低，为较好的半合成脂肪酸酯。,合成脂肪酸酯,硬脂酸丙二醇酯 系由硬脂酸与1，2一丙二醇酯化而成，是丙二醇单酯与双酯的混合物，为乳白色或微黄色蜡状固体，熔点36 38。,水溶性基质,1甘油明胶 系用明胶、甘油、水三者按一定比例在水浴上加热溶合，蒸去大部分水，放冷后凝固而成。甘油明胶多用作阴道栓剂基质，在局部起作用。其优点是有弹性、不易折断，