化疗相关性呕吐的研究进展

浙医二院 放疗科 魏启春,化疗相关性呕吐的研究进展,Chemotherapy-Induced Naucia and Vomiting,CINV 相关知识,Chemotherapy Experienced Patients Rank Severe CINV Near Death,Visual analog scale,20%需要化疗的患者拒绝化疗的理由,4,CINV的主要病理生理学,2 条关键途径， 2 种关键神经递质,CINV=化疗所致恶心和呕吐.1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):10741080. Illustration by Kirk Moldoff.,与呕吐相关的其它神经递质与药物,多巴胺 甲氧氯普胺、氯丙嗪、 组胺 苯海拉明、异丙嗪 乙酰胆碱 阿片类物质、受体,皮质类固醇、苯二氮卓类？,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer),2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer),预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐 Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,突破性呕吐,难治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,阿霉素类,（根据呕吐时间分类）,9,临床试验中报告的恶心和呕吐的定义1,IV=静脉内; TPN=全肠外营养.1. NCI 不良事件通用术语标准 v3.0； 2006. /forms/CTCAEv3.pdf. 2008年11月3日访问,CINV的影响因素,药物因素化疗药物致吐作用的强弱药物单次剂量和用法，是否联合化疗既往化疗是否合理有效应用镇吐药非药物因素年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者既往化疗恶心呕吐控制不良者低酒精摄入量胃肠道手术治疗者,2017年12月,10,预期性,发生于化疗开始前年轻患者更多与化疗方案无关，是条件反射所致，止吐药物治疗无效,急性,化疗24h内发生与5-HT有关,迟发性,发生于24h后持续时间长达1-5天对患者生活质量影响大机制不明,第一、二代5-HT3受体拮抗剂的结构及其治疗CINV的地位？,高选择性5-HT3受体拮抗剂上市时间,独特分子构型变构性拮抗剂,既往的“司琼”模拟5-HT的吲哚环；帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高特异性；这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。,第一代5-HT3竞争性拮抗剂(Competitive Antagonists )*分子结构,5-HT3变构性拮抗剂*（Allosteric Antagonist ),* Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia & Analgesia. 2008 August,107(2):469-478,经典结合位点,帕洛诺司琼特有新结合位点,28%,19%,5-HT3受体3D构型,帕洛诺司琼 3D构型,帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基础,22%,诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用,第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。半衰期9h,帕洛诺司琼与5-HT3受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少54%，帕洛诺司琼既使与5-HT3受体分离仍可长时间抑制,从而发挥长效止吐作用。半衰期=40h,帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷发挥长效止吐效应,P物质是诱发迟发性CINV的主要因素,0,1,2,3,4,5,时间 (天),呕吐强度,阿瑞匹坦+5-HT3RA+ 地塞米松效果明显优于以往治疗,SP(P物质): 10 g/kg; Ondansetron (O): 38 mg/kg; Granisetron (G): 840 g/kg; Palonosetron (P): 300 g/kg; Cisplatin: 5 mg/kg,Rojas,et al. J Pharmacol Exp Ther 2010,335(2): 362-368.,帕洛诺司琼通过5-HT3受体和NK-1受体的交联作用影响动物体内P物质水平,血液 水平,新一代5-HT3受体拮抗剂的临床优势？,Patients on MEC/HEC(n = 2969),S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091,帕洛诺司琼 vs 第一代5-HT3受体拮抗剂（4个III期临床试验的荟萃分析）,A组: n=609帕洛诺司琼 0.25mg iv,C组: n=1178昂丹司琼 32mg/多拉司琼 100mg/格拉司琼 3mg(40ug/kg),B组: n=1182帕洛诺司琼 0.75mg iv,Analysis of phase III clinical studies for palonosetron, ondansetron, dolasetron, and granisetron in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.,注：MEC: 中度化疗引发的恶性呕吐HEC: 重度化疗引发的恶心呕吐,研究背景,1.Gralla, et al. Annals of Oncology:14:2003;1570-1577；2.Eisenberg, et al. Cancer 2003,98(11): 2473-2482.；3.Aapro,et al. Ann Oncol 2006,17(9): 1441-1449.；4.Saito, et al. Lancet Oncology:10:2009;115-124.,Ond = 昂丹司琼; Palo = 帕洛诺司琼; Gran = 格拉司琼；Dex = 地塞米松,(CR率比较，无解救用药),在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论0.25mg还是0.75mg均较第一代5HT3-RAs更为有效,OR=0.89,P0.01,OR=0.81,P0.0001,OR=0.81, P50 mg/m2)引起的呕吐为1类证据，其他均为2A类证据。,联合用药1类推荐,高致吐化疗止吐治疗,NCCN指南提示PAL学术地位在逐年提高从2B级推荐至1级优先推荐,止吐治疗-ASCO指南,1.AC方案患者推荐5-HTRA、地塞米松、阿瑞匹坦三药联合止吐，除AC方案外其他中度止吐方案患者推荐5-HT3RA与地塞米松两药联合。2.AC方案患者第2、3日推荐单用阿瑞匹坦，单用地塞米松或者单用5-HT3RA预防第2、3天呕吐,2006至2011主要区别,1.中度致吐化疗方案推荐PAL第一天联合地塞米松与第2、3天单用地米。2.如果没有PAL可用第一代5-HT3RA代替。3.有限的临床证据支持中度致吐化疗方案患者在使用任何5-HT3RA时联用阿瑞匹坦。,5HT3,DEX,APR,5HT3,DEX,APR,PALO,DEX,DEX,+,+,+,+,+,5HT3 =serotonin receptorantagonist,DEX =DEXAMETHASONE,APR =APREPITANT,PALO =PALONOSETRON,MASCC/ESMO Antiemetic Guideline 2011 (ACUTE NAUSEA AND VOMITING),5HT3,DEX,APR,5HT3,DEX,APR,PALO,DEX,DEX,* NOTE: If the NK1 receptor antagonist is not available for AC chemotherapy, palonosetron is thepreferred 5-HT3 receptor antagonist.,DRA,DRA =dopamine receptorantagonist,5HT3,Guideline for patients receiving multiple-day cisplatin:Patients receiving multiple-day cisplatin should receive a 5-HT3 receptor antagonist plus dexamethasone for acute nausea and vomiting and dexamethasone for delayed nausea and vomiting. Level of confidence: HighLevel of consensus: High,No guideline was felt to be appropriate for rescue antiemesis or high-dose (i.e. transplant) chemotherapy.5-HT3 receptor antagonists should be dosed day 1-5, except for palonosetron that should be dosed on days 1, 3 and 5 only.,Note:,MASCC / ESMO Antiemetic Guideline 2011,MASCC:肿瘤支持多国协作组织,多日顺铂化疗止吐推荐帕洛诺司琼（0.25mg iv d1,3,5）+地塞米松,1.止若单药,2止若单药+DEX,3止若隔日给药+DEX,4止若+DEX+其他止吐药(胃复安/苯海拉明) 或抗焦虑抑郁药,5. 仍然呕吐？ 考虑非化疗催吐性因素或换药,部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍，脑转移电解质