根据抗菌药物动学优化给药方案

,根据抗菌药物药动学/药效学（PK/PD），优化给药方案,一、前言二、基本概念三、根据PK/PD，抗菌药物分类及特点四、根据PK/PD，优化给药方案五、小结,题纲,抗菌药物(antimicnobial agents)在控制人类感染性疾病中起着举足轻重的作用。评价抗菌药物的临床疗效，通常采用体外获得的静态数据如最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)为指标。但这些参数仅仅说明药物抗菌活性的高低，不能反映其抗菌活性的时间长短，即不能说明抗菌药物在体内的变化规律。,一、前言,近年来将药物浓度，作用时间和抗菌活性进行整合，研究提出药动学(PK)与药效学(PD)相关参数，可以更准确的反映药物在体内抗菌作用的时间过程，根据PK/PD原理制订的给药方案可以达到更高的疗效和清除病原菌的作用，并能防止治疗过程中细菌产生耐药性，对指导临床合理用药具有重要意义。,一、前言,抗菌药物的药动学(PK)是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。涉及PK的参数有：(1)药物峰浓度(Cmax)：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度，与单次用药剂量平行，可通过调整每次用药剂量来达到最佳Cmax；(2)AUC0-24：24h内稳态血药浓度时间曲线下的面积，与每日用药总量平行，调整每日用药量可达到期望的AUC0-24。,抗菌药物PK/PK概念及其相关的参数,抗菌药物药效学(PD)是研究药物作用机制与效能。由于抗菌药物作用于靶位的浓度无法测定，常用MIC和MBC代表药效学参数，MIC、MBC是指抑制（或杀灭）细菌的抗菌药物最低浓度，是抗菌活性的重要指标，可比较不同药物的药效强度，MBC与MIC值 比较接近时说明该药可能为杀菌剂。,抗菌药物PK/PK概念及其相关的参数,根据MIC衍生PK/PD参数：（1）AUC0-24/MIC (24h曲线下面积)；（2）Cmax/MIC；（3）药物浓度高于MIC的时间（TMIC）占给药间歇的百分比。,抗菌药物PK/PK概念及其相关的参数,抗生素后效应(PAE)是评价抗菌药物疗效的一个重要指标，是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后细菌生长仍然受到抑制的效应，PAE的存在使血药浓度即使低于MIC仍可持续受到抑制，目前已将PAE作为评价新的抗菌药物药效动力学合理给药的重要依据。,抗菌药物PK/PK概念及其相关的参数,MPC和MSW的概念：PK/PD纵使起来得到的参数可以量化抗生素抗菌活性，并评价抗生素对敏感细菌的累积杀伤力，但它们只是从浓度上反映了抗菌活性，其指导策略是治愈感染，却没有涉及到临床上另一个很重要的问题耐药，简单地认为血药浓度低于MIC就可能导致耐药菌的出现是远远不够的，于是科学家们提出了防突变浓度（MPC）和耐药选择窗（MSW）理论，理论认为MIC以上还存在1个临界浓度，只有当血药浓度高于这个临界浓度时，病原菌才会被完全杀灭，这个浓度为MPC。而MIC和MPC之间的差异即为MSW。,抗菌药物PK/PK概念及其相关的参数,根据抗菌药物体内杀菌动力学过程不同，将其分为两类，即浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物。另外，根据抗菌药物PAE，时间依赖性抗菌药物又细分为短PAE及长PAE两个亚类。具体参见表1。,抗菌药物根据PK/PD分类及评价指标,PK/PD参数相关的抗菌药物分类和特点,浓度依赖性抗菌药物的特点是随着其血清浓度的增设，杀菌效果增加。浓度依赖性抗菌药物（如氨基糖苷类，喹诺酮类）的抗菌效果主要与其血清浓度有关，评估其疗效的PK/PD参数主要为AUC0-24/MIC、Cmax/MIC，其特点是具有首剂效应（FEE）和较长的抗菌药物后效应（PAE）。,抗菌药物根据PK/PD分类及评价指标,一般喹诺酮类药物的药效学参数更倾向于AUC0-24/MIC，氨基糖苷类药物的药效学参数偏向于Cmax/MIC。研究表明，氨基糖苷类Cmax/MIC最好在10以上，喹诺酮类AUC0-24/MIC必须高于125，疗效最佳。临床应用该类药物时应注意保证每日给予量，而给药次数在药量足够时尽可能减少，最好每日1次给药。,抗菌药物根据PK/PD分类及评价指标,时间依赖性抗生素作用特点是，大多数此类抗生素通常无明显的抗生素后效应(PAE)。杀菌活性主要取决于细菌与抗生素接触的时间，而与浓度关系不大。当血药浓度达45倍MIC时，达到最大杀菌活性，继续增加血药浓度其杀菌活性无明显改变。属于此类药物有内酰胺类、部分大环内酯类，林可霉素类等。评价参数是TMIC，通常当TMIC占给药间隔的40%50%时与临床疗效具有较好的相关性。,抗菌药物根据PK/PD分类及评价指标,而另一些时间依赖性抗生素如：阿奇霉素、四环素类、糖肽类等，其杀菌作用呈现出明显的PAE。研究发现，AUC0-24/MIC是与其临床疗效相关的主要参数。如当AUC0-24/MIC125时，治疗成功率为97%。,抗菌药物根据PK/PD分类及评价指标,1、-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物。合理、科学地使用该类抗生素的关键在于：优化细菌暴露于药物的时间。药物使用后24h内，有40%60%的时间体内血药浓度超过致病菌MIC抗菌疗效最佳。,PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,对于内酰胺类，要求TMIC较长，注射给药应采用静脉滴注，口服药TMIC时间短者，应缩短给药间隔，每日多次给药。但对半衰期较长的可以1次/d或2次/d给药，如头孢曲松t1/2为8.5h，1224h给药1次就可能持续维持药物浓度而不降低疗效。碳青霉类烯类抗生素药物中的亚胺培南、美罗培南较为特殊，有较长的PAE，故临床上用该类药物可适当延长给药间隔，采取12次/d的给药方案。,PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,根据TMIC理论，时间依赖性抗菌药物对临床常见细菌感染TMIC期望值应为青霉素类20%35%，头孢菌素类35%55%，碳青霉素烯类20%25%。对于此类药物，临床经验用药最简单的方案就是每日多次给药或持续静脉滴注，以使TMIC的时间尽可能长。,PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,2、氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药物。因其具有较长的PAE,在设计给药方案时还应考虑到PAE对预测抗菌药物的PKPD参数有很大的影响。因此，此类抗生素在不增加其毒副作用的前提下，可适当增加给药剂量，延长给药间隔时间，减少给药次数，这样既保证疗效又降低了不良反应。目前国内外很多学者推荐氨基糖苷类药物每日1次给药取代传统的每日多次给药方案，但对于严重感染患者、新生儿及妊娠妇女，每日1次的给药方案的适用性尚未确定。,PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,此类药物（如阿米卡星、妥布霉类、奈替米星等）无论其半衰期长短，日剂量单次（SDD）与分成23次给药相比，其药效更好或不变，但肾毒性及对高频音的听力影响反而降低，因此SDD对于氨基糖苷类药物不仅可提高抗菌疗效，而且使肾毒性及高频耳毒性减少，国内外均持肯定的结论。氨基苷类抗菌药物PK/PD评价参数为Cmax/MIC，氨基苷类Cmax/MIC比值达810倍时，临床有效率可达90%，对于大多数氨基苷类药物，只有将日剂量集中1次使用，才有可能达到较理想的Cmax/MIC。,PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,3、氟喹诺酮类属于浓度依赖性抗菌药物。此类抗生素作用特点为杀菌活性取决于峰浓度，与在体内作用时间关系不大。其给药方案的目的是使药物在感染部位达到最大浓度，评价参数是AUC0-24/MIC，AUC0-24/MIC期望值应大于125.研究环丙沙星治疗重症感染时发现，AUC0-24/MIC125时，细菌清除率和临床治愈率分别为80%和82%。,PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,对于不同的抗生素，或同一种抗生素对不同的细菌、不同的感染部位，要达到有效的杀菌活性所要求的PK/PD的参数值也不相同。喹诺酮类的最佳杀菌效能对革兰阳性菌需要AUC0-24/MIC至少要达到2530；而对于革兰阴性菌引起的下呼吸道 感染，喹诺酮类的AUC0-24/MIC至少需要达到125左右时才能发挥较好的杀菌效果，临床经验用药策略目前多主张每日1次给药（SDD）。对于喹诺酮类药物，杀菌作用与毒性作用都呈浓度依赖性，故国内外对于SDD应用于这类药物的争议较大。目前，FDA通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星可采用SDD，环丙沙星也正在申请批准中。,PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,4、大环内酯类属于时间依赖性抗菌药物。大环内酯类从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物，该类药物在组织与细胞内浓度常较同期血浓度高，不能以血药浓度为分析基础，应将感染部位药物浓度或细胞内药物浓度结合MIC进行分析。,PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,老一代大环内酯类（如红霉素）的PK/PD参数为TMIC，其期望值为40%50%，临床经验用药应每日多次给药。但新一代大环内酯类（如阿奇霉素），由于其组织分布快，组织半衰期长，血清浓度低，有较长PAE，其抗菌疗效的PK/PD参数为AUC0-24/MIC，期望值应大于30.，临床只需每日1次给药即能取得理想疗效，持续静脉滴注并无必要。,PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,5、糖肽类抗菌药物万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，对金黄色葡萄球菌的杀菌作用在最初的4h内最为明显，以后菌量维持在一恒定水平且与药物浓度无关，其最佳杀菌浓度为MIC的45倍，对金黄色葡萄球菌的清除率与Cmax/MIC无关，而与tMIC有关。万古霉素有较长t1/2和PAE，用法为每6-12小时静滴一次。不过临床上应用万古霉素是否持续静滴还值得进一步研究。,四、应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,6、抗真菌药物：制霉菌素、两性霉素B为浓度依赖性药物，AUC0-24/MIC或Cmax/MIC是其预测疗效的参数，这类药如果给药能获得最大峰值浓度但减少给药频率，药物疗效不仅可能相同或提高，而且可能降低毒性。两性霉素B可以使用静滴每日1次给药方案。,四、应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,氟康唑、伊曲康唑等咪唑类和氟胞嘧啶等抗真菌药呈时间依赖性，TMIC最能反映疗效，因此，在临床上应考虑采用静滴或每日多次给药方式，例如氟胞嘧啶每日剂量分2-3次静滴。不过，应用氟康唑治疗真菌感染时，因该药有较长的PAE，预测参数可采用AUC0-24/MIC，并且应使用AUC0-24/MIC20，氟康唑1次/日给药。,四、应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,7、预防耐药菌株的出现：合理的给药方案不仅是清除感染菌的关键，而且在抑制耐药菌株的出现中也同样起着重要的作用。左氧氟沙星治疗铜绿假单细胞小鼠感染模型，测量各种参数与细菌耐药的关系发现，当AUC0-24/MIC等于52时，突变体的变异现象加强，而AUC0-24/MIC的值大于157时，细菌突变现象完全被压抑。当然，对于不同的抗生素、不同的细菌种类，其PK/PD参数值的大小在与细菌耐药性的发展也是有所区别的。,四、应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,细菌暴露于氨基苷类抗菌药物后，很快出现适应性耐药，主要见于革兰阴性杆菌，尤其是铜绿假单细胞菌。在给药2h发生显著的适应性耐药，6-16h耐药性最高，24h细菌的敏感性部分恢复，40h左右完全恢复，耐药性持续的时间与t1/2（）有直接的关系，一般为14-18t1/2（）。氨基苷类传统的给药方案，第二次以及以后的药物通常以8-12h间隙给药，而在此时细菌正好耐药性最大，氨基苷类的再次暴露，不仅起不到杀菌作用，还会使耐药性加强。因此，临床应用抗菌药物时，应注重其PK/PD参数，选择最佳给药方案，既可获得最好抗菌疗效，还能防止耐药菌的产生。,四、应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,近年来，针对病原菌“防突变浓度（MPC）”和“突变选择窗（Msw）”作为抗菌药物药效学理论的延伸，正引起临床高度重视，为防止耐药，要求抗菌药物Cmax尽量在MPC以上。Msw作为PK/PD的新模式，它将药物浓度、作用时间和抗菌活性加以整合，直接预测病原菌抗菌药引起细菌耐药突变体选择的发生，对于指导临床制定最佳给药方案具有重要作用。,四、应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,细菌之所以出现耐药，是因为抗生素的血药浓度在MSW之中，因此要避免细菌耐药，就必须关闭MSW。简单来说，MSW越小、抗生素处在该窗口的时间越短，细菌耐药可能性越小。关闭MSW可以通过以下方式获得：（1）提高给药剂量。始终保持抗菌药浓度在MPC之上，这样既可以杀灭所有细菌，又能克服耐药菌的出现。但由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限提高用药剂量，因此该法难以在临床上推广。,四、应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,（2）临床尽量选用MSW窄的抗菌药。氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPC和MSW具有显著差异。对肺炎链球菌的MPC值可以推测，用药后药物浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星。,四、应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,（3）通过联合药物关闭MSW。但应注意，被联合药物在人体内PK过程应该具有同步性，药物浓度应该超过对细菌的MIC值，抗生素长疗程者应该及早联合，避免先单独用药一段时间再联合用药等，这样可以避免不合理用药反而导致细菌耐药。,四、应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,8、近年来对PAE的研究发现，其也是制订给药方案所需综合考虑的重要指标之一。PAE的存在与否和持续时间长短，除与药物种类及细菌本身有关外，在一定范围内，还与药物浓度及药物接触的时间成正比。研究还发现，细菌处在PAE期的许多特征发生了改变，故可延长给药间隔，减少用药剂量，降低用药费用，且使不良反应减少。,四、应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,针对致病菌具有较长PAE的药物（如喹诺酮类、氨基糖苷类、新大环内酯类），可根据其血浆清除半衰期和PAE适当延长给药间隔，进一步优化给药方案，如SDD。而PAE不明显的药物（青霉素，头孢菌素1、2、3代），原则上给药应缩短间隔时间，使24h内血药浓度至少高于致病菌MIC的40%60%。,四、应用PK/PD参数优化抗菌药物给药方案,1、根据抗菌药物体内杀菌动力学过程不同，将其分为两类，即浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物。2、浓度依赖性抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类）的特点是