捷诺维全新生理机制调节血糖

捷诺维全新生理机制调节血糖,内 容,胰岛功能异常是T2DM病理生理核心环节肠促胰岛激素治疗T2DM降糖药物分类比较病例分享小结,慢性高血糖症,胰岛素抵抗,胰岛功能异常,2型糖尿病病理生理2大机制,许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版,4,1）Primary Care, 1999，26, 771789 (2）Cerasi E. 中华内分泌代谢杂志，2005,21(3):194198 (3) J Clin Invest 1999;104: 78794,2型糖尿病的进展,IGT,糖尿病诊断,胰岛细胞功能,50%,胰岛功能异常是T2DM核心机制反映疾病进程,- 4 5%/年,胰岛素抵抗也存在于许多无糖尿病人群没有胰岛功能进行性下降，就不发生2型糖尿病胰岛功能反映疾病进程,胰岛功能异常包括细胞及细胞功能异常,糖代谢平衡(glucose homeostasis) 主要由胰岛分泌相反作用的2类激素来维持：细胞分泌胰岛素，细胞分泌胰高糖素，预防高血糖与低血糖1,22型糖尿病的标志(hallmark)包括胰岛素分泌障碍及胰高糖素分泌增多，是双激素缺陷(bi-hormonal)，这种异常见于IGT及疾病早期3-5,1) Unger RH. Metabolism 1974,23:581932)Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-443)Larsson H, et al. Diabetologia, 2000,43: 1942023) Ahrn B， Curr Diab Rep 2003;3:365372.4) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159): 2-7,第一时相胰岛素分泌缺失第二时相胰岛素分泌不足和延迟胰岛素脉冲样分泌异常胰岛素原 / 胰岛素比值增加,Trends in Pharmacological Sciences 2008.Vol.29 No.4. 218-227,细胞功能异常的特征,正常人进餐后，胰高糖素/胰岛素比例迅速减小，肝糖输出迅速减少1 75%肝糖输出是由于胰高糖素的作用2抑制胰高糖素对避免餐后血糖漂移非常重要2在2型糖尿病病程中，胰高血糖素一直处于高水平3,1Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159): 2-7. 2）Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-443）Muller WA, et al. N Eng J Med. 1970, 283(3): 109115,细胞功能异常表现胰高血糖素一直处于高水平,-60,0,60,120,180,240,360,330,300,270,240,110,80,120,90,60,30,0,血糖 (mg %),胰岛素(U/mL),胰高血糖素 (pg/mL),进餐,时间 (分钟),胰岛素反应减弱,胰高血糖素反应增强,胰岛素和胰高糖素分泌异常导致T2DM高血糖,Mller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109115.,T2DM胰岛结构异常：细胞数量减少，细胞比例增加,胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色，反映细胞）或抗胰高血糖素抗体（红色，反映细胞）染色,糖尿病组,非糖尿病组,1) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7. 2) Mu J, et al.Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.,细胞与细胞数量比例,*,* P0.05,器官捐献者,胰腺部分切除者,胰腺部分切除者,细胞比例,细胞数量,高血糖,胰高糖素,胰岛素,2型糖尿病的核心：胰岛细胞及细胞异常,1) Unger RH, et al. Lancet ,1975,1: 14-162) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl. 159):2-7.,内 容,胰岛功能异常是T2DM病理生理核心环节肠促胰岛激素治疗T2DM降糖药物分类比较病例分享小结,肠道通过内分泌传导，神经传导， 底物刺激，调控胰岛不同细胞的激素分泌,肠-胰岛轴 (Entero-Insular Axis),碳水化合物氨基酸脂肪酸氢离子,肠道,胰岛,1)Creutzfeldt W, Diabetologia, 1979,16: 7585 2) Kieffer TJ, et al . Endocr Rev. 1999;20:876913.,“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion Insulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,肠促胰岛激素,肠促胰岛激素的作用,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652,IR-胰岛素（mU/l）,80,60,40,20,10,5,60,120,180,0,*,*,*,*,*,*,时间（分）,肠促胰岛激素作用,胰岛素效应,血浆葡萄糖（mmol/l）,10,5,60,120,180,10,时间（分）,5,0,15,血浆葡萄糖,口服糖负荷（50 g/400 ml）,静脉葡萄糖输注,虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素效应大于静脉葡萄糖输注。,90,0,180,270,血浆葡萄糖（mg/dl）,*,*p 0.05。8例健康志愿者,肠促胰素,Y,A,E,G,T,F,I,S,D,Y,S,I,A,M,D,K,I,H,Q,Q,D,F,V,N,W,L,L,A,Q,K,G,K,K,N,D,W,K,H,N,Q,T,I,GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽,H,A,E,G,T,F,T,S,D,V,S,S,Y,L,E,G,Q,A,A,K,E,F,I,A,W,L,V,K,G,R,G,GLP-1：胰高血糖素样肽1,以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。,Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.,健康人体内的肠促胰岛激素,天然GLP-1的降解,食物,葡萄糖、FFA、蛋白胨,肠促胰岛激素,活化的GLP-1,L-细胞,活化的GLP-1,GLP-1(小肠),小肠毛细血管,门静脉循环,系统循环,胰腺,门静脉GLP-1,迷走神经,下丘脑,饱腹感,肌肉,脂肪,胃,胃排空,胰高血糖素(-)&胰岛素(+)分泌,外周葡萄糖处理,* p 0.05,口服葡萄糖 (50 g/400 ml) 等效静脉葡萄糖,0,10,10,15,20,血浆葡萄糖 (mmol/L),5,60,120,180,时间 (分钟),0,40,60,80,IR 胰岛素 (mU/L),20,健康对照组(n=8),2型糖尿病(n=14),0,10,15,20,5,0,40,60,80,20,5,10,60,120,180,5,10,60,120,180,5,10,60,120,180,5,2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱,Nauck M et al Diabetologia 1986;29:4652.,时间 (分钟),IR=免疫反应性,2型糖尿病患者的GLP-1和GIP水平及活性,*经过性别及BMI校正Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723; Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301307.,以肠促胰岛激素为基础的治疗,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道GLP-1释放,无活性GLP-1 (9-36)GIP,进餐,活性GLP-1 (7-36)GIP,DPP-4抑制剂,DPP-4,GLP-1 类似物,GLP-1 t1/2=1-2 分钟GIP t1/2=5-7 分钟,ATP敏感性钾通道,胰岛素释放,胰岛素颗粒,胰岛细胞,GLP-1受体,葡萄糖转运蛋白,GLP-1: 真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的ATPCAMP放大促泌,葡萄糖,Km=7-9mM,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,电压依赖性Ca2+通道,N=10 patients with type 2 diabetes. Patients were studied on two occasions. A regular meal and drug schedule was allowed for one day between the experiments with GLP-1 and placebo.,葡萄糖(mmol/L),胰高血糖素(pmol/L),时间 (分钟),250,200,150,100,50,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,20,15,10,5,0,60,120,180,240,安慰剂GLP-1 输注,胰岛素(pmol/L),Infusion,Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744.,*p0.05 GLP-1 vs. 安慰剂,GLP-1以葡萄糖依赖方式 促胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌,肠促胰岛激素治疗-优化胰岛功能小结,-cell,肠促胰岛激素,胰高糖素分泌,慢性作用,急性作用,胰岛素分泌胰岛素合成,抗细胞凋亡促细胞增殖,细胞数量,GLP-1R,GLP-1R,1） Endo Rev 2007; 28:187-218 (2）Endocr Rev. 1999;20:876913 (3) Curr Med Res Opin. 2007 ;23(4):933-44,肠促胰岛激素治疗-有利于提升胰岛整体健康3,内 容,胰岛功能异常是T2DM病理生理核心环节肠-胰岛轴肠促胰岛激素优化胰岛功能治疗T2DM降糖药物分类比较病例分享小结,不同降糖药的主要作用部位,Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247254. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705,IBT: 肠促胰岛激素基础的治疗(incretin based therapy);TZDs=噻唑烷二酮类.,葡萄糖摄入,肝脏葡萄糖过度合成,胰岛素分泌受损,胰岛素抵抗,胰腺,血糖水平,肌肉和脂肪,肝脏,双胍类,TZDs,双胍类,磺脲类,格列奈类,TZDs,-糖苷酶 抑制剂,胃肠道,IBT,双胍类,IBT,IBT,Bolen et al. Ann Intern Med 2007;147:386,加权绝对风险差,药物1风险更小,药物1风险更大,汇总作用(95%CI),研究(纳入患者数),磺脲单药及联合均显著增加低血糖风险,体重增加是磺脲的类反应，从而增加胰岛素抵抗及心血管风险1,1）Krentz AJ. Drugs, 2008, 68(15): 2131-2162 2）Mitri J. Expert Opin Drug Saf, 2009, 8(5): 573584,增加体重是磺脲的类反应,Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514.,全球首创的DPP-4抑制剂西格列汀(捷诺维) 24小时增强GLP-1,降血糖,ATP敏感性钾通道,胰岛素释放,胰岛素颗粒,胰岛细胞,GLP-1受体,葡萄糖转运蛋白,GLP-1: 真正葡萄糖依赖性依赖葡萄糖产生的ATPCAMP放大促泌,葡萄糖,Km=7-9mM,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,电压依赖性Ca2+通道,胰岛素释放,胰岛细胞,GLP-1受体,葡萄糖转运蛋白,胰岛素颗粒,电压依赖性Ca2+通道,传统胰岛素促泌剂刺激细胞分泌胰岛素与葡萄糖无关联 非葡萄糖依赖性,ATP敏感性钾通道,磺脲,以胰岛为靶点的2类药物比较,许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版,肠促胰岛激素治疗是以胰岛功能异常为靶目标治疗的更好选择,Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-44,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道GLP-1释放,无活性GLP-1 (9-36)GIP,进餐,活性GLP-1 (7-36)GIP,DPP-4抑制剂,DPP-4,GLP-1 类似物,GLP-1 t1/2=1-2 分钟GIP t1/2=5-7 分钟,肠促胰岛激素类治疗:DPP-4抑制剂 与 GLP-1类似物,DPP-4抑制剂 与 GLP-1类似物,Rasmussen et al., Nat. Struct. Biol. 10, 19 -25 (2003),西格列汀(捷诺维)全球首创的DPP-4抑制剂,默克实验室筛选了 800,000 多个化合物，于2001年发现了高选择性的DPP-4抑制剂 西格列汀（捷诺维）荣获Prix Galien最佳药物奖2006年10月获得FDA批准，2007年3月获得欧盟批准，2009年9月获得SFDA批准全球85个国家和地区上市，仅美国处方量就超过2400万张,西格列汀(捷诺维)受体相对选择性最高,1）Herman et al. ADA. 2004. 2）Ahrn et al, JCEM 2004,西格列汀(捷诺维)半衰期最长一天一次，持效更好,Joshua J, et al. Pharmacotherapy2010, 30(5): 463484,典型病例:患者基本信息及病史,性别:女年龄:38体重：85kgBMI:33.2 kg/m2糖尿病病程:初发,38,典型病例：体格检查及实验室检查,39,典型病例：体格检查及实验室检查,40,初诊时检查结果：HbA1c ：7.8%FBG ： 7.89.2mmol/L2hPG ：1114.1mmol/L血压：160/100mmHgTG: 7.1mmol/LTC: 6.2mmol/L,典型病例：诊断及治疗选择,诊断： 2型糖尿病 血脂异常症 高血压病2级（高危）,41,典型病例：诊断及治疗选择,病例特点： 1.患者中年女性，腹型肥胖 2.高胰岛素血症，胰岛素抵抗 3.初发患者，以餐后血糖升高为主,42,典型病例：诊断及治疗选择,初始治疗方案： 艾汀30mg Qd 格华止1000 mg QN 拜糖苹 100 mg Tid 力平之0.2 Qd 美卡素80 mg Qd,43,2周后，患者出现双下肢水肿以及严重的腹胀排气，自行停药考虑是艾汀与拜糖苹的副作用更改治疗方案： 格华止 500mg QN 捷诺维 100mg Qd 力平之0.2 Qd 美卡素80 mg Qd,典型病例：诊断及治疗选择,一月后复诊：FBG： 56mmol/L2hPG：78.2mmol/L,典型病例：诊断及治疗选择,患者基本信息及病史,性别:男年龄:82岁糖尿病病程:15年民族：汉族既往及饮食：食欲正常现病史及既往史:发现血糖升高15年，阵发胸闷、气短3年， 加重3个月入院。平时血糖控制不佳。,既往治疗,目前治疗方案:来得时 16U, 诺和龙 4mg，tid 拜糖平 100mg，tid 格华止 500mg，tid,FBG: 8.7 mmol/L，P2BG：16.4 mmol/L， HbA1c 8.1%,实验室检查,一般检查: H:176 cm, W:85 Kg， BMI:27.4 Kg/m2血压 : 170/100 mmHg血脂：CHO 7.12 mmol/L, LDL-C 4.26 mmol/L, TG 2.98 mmol/L, HDL-C 0.96 mmol/L,肝肾功能： BUN 6.3 mmol/L, Cr 94.7 umol/L 24h尿UMA 216 mg， CrCl 62 ml/min ALT 23 IU/L, AST 31 IU/L, GGT 39 IU/L,诊 断,2型糖尿病 合并冠心病，陈旧下壁心肌梗塞，心功能3级 高血压3级（极高危） 双下肢闭塞性动脉硬化症 肾病期 周围神经病变,老年糖尿病患者的病情特点,老年人餐后血糖升高更明显老年人伴更多的相关疾病心、脑血管等大血管病 变是老年糖尿病患者的主要死亡原因对低血糖的耐受性