特应性皮炎的诊治

特应性皮炎的诊治,吉林大学第一医院 李珊山,特应性皮炎(Atopic dermatitis AD),一种慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病，严重影响患者及其家庭成员的生活质量。通常初发于婴儿期，1岁前发病者约占全部患者的50%。发达国家发病率可高达10一20。我国1998年调查显示，学龄期青少年(620岁)的总患病率为0.70，2002年城市学龄前儿童(17岁)的患病率为2.78。一般AD的发病率可随年龄的增长而下降，病情亦 可逐渐减轻。本病与遗传过敏有关，常伴有皮肤屏障功能障碍。,Atopy 希腊语 奇怪 不寻常1892年首报，发现与过敏性鼻炎、哮喘有关20世纪30年代命名为atopic dermatitis20世纪80年代 Hanifin Rajka提出诊断标准近年来各个国家及学术团体制定多种诊疗指南,特应性皮炎的临床特点,瘙痒剧烈、慢性、复发皮肤干燥分三期，有各自特点 婴儿期：好发于面部，以急性皮炎为主 儿童期：好发于四肢、面部 成人期：好发于屈侧、慢性皮炎,婴儿期皮损表现,婴儿期皮损表现,婴儿期皮损表现,儿童期皮损表现,儿童期皮损表现,儿童期皮损表现,成人期皮损表现,成人期皮损表现,成人期皮损表现,特应性皮炎的诊断,日本皮肤病学会（JDA）2009,中华皮肤病学分会(CDA)2008,日本变态反应学会（JSA） 2011,韩国皮肤病学会（KDA）2006,亚洲指南,美国皮肤病学会（AAD）2004,欧洲过敏和临床免疫学会/美国过敏、哮喘和免疫学会(EAACI/AAAAI)PRACTALL共识报告2006Hanifin & Rajka标准,美国指南,欧洲特应性皮炎工作组/欧洲皮肤性病学会 (ETFAD/EADV)湿疹工作组 2009Hanifin & Rajka标准,欧洲特应性皮炎工作组/欧洲皮肤性病学会/欧洲过敏联盟/欧洲儿科皮肤病学学会/全球过敏原和哮喘欧洲网(ETFAD/EADV/EFA/ESPD/GA2LEN)湿疹工作组 2012,欧洲皮肤科论坛/欧洲皮肤性病学会/欧洲过敏联盟/欧洲儿童皮肤科学会（ EDF/EADV/EFA/ESPD ） 2011英国工作组标准,欧洲指南,Hanifin & Rajka标准,中国指南推荐易用的Williams标准,Williams标准：临床易用，更适合中国的医院诊疗条件特异性、敏感性与Hanifin和Rajka AD标准和康克非标准相似,中华医学会皮肤性病学分会免疫学组. 中华皮肤科杂志 2008;41:772-4.,特应性皮炎的治疗,欧洲特应性皮炎工作组/欧洲皮肤性病学会湿疹工作组（2009年）：对于急性症状，达到短期控制长期维持治疗、预防复发、避免不良反应中国指南（2008年）：以恢复皮肤的正常屏障功能、寻找并去除诱发和/或加重因素、减轻或缓解症状为主要目的,Darsow U, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24:317328.中华医学会皮肤性病学分会免疫学组. 中华皮肤科杂志 2008;41:772-4.,治疗目标,AD治疗方法,预防：从妊娠期开始，母乳喂养，避免触发因素皮肤护理：长期用保湿剂 外用治疗药物：皮质类固醇、鈣调磷酸酶抑制剂辅助治疗药物：抗组胺药、抗生素光疗系统治疗：皮质类固醇、环孢素、MTX等心理疗法,保湿剂,有助于修复皮肤屏障保湿剂可减少50左右糖皮质激素的用量。可增强AD患者皮损对糖皮质激素的治疗反应性。保湿剂通常每日至少应外用2次；如果全身外用，儿童 应每周外用250 g成人每周则至少需要外用500 g。,外用糖皮质激素,是控制急性发作，治疗慢性期苔藓样皮损常用方法之一，与其他疗法联合，可快速有效地缓解AD的症状和体征长期使用糖皮质激素所致的不良反应： 局部皮肤萎缩、毛细血管扩张、紫癜、痤疮样疹、口周皮炎、多毛、加重及诱发感染等，眼周用药可致青光眼。大面积外用或口服糖皮质激素可引起系统性的不良反应，如丘脑一垂体一肾上腺轴抑制、婴儿及儿童生长发育迟滞、矮小症、医源性库欣综合征、升高血糖等。,外用鈣调磷酸酶抑制剂,他克莫司属大环内酯类药物，为钙调神经磷酸酶抑制剂它与胞浆内的FK506结合蛋白一12(FKBP一12)结合成复合物，并和钙调蛋白竞争性地与钙调神经磷酸酶结合，从而抑制该酶的活性，并最终抑制多种与AD发病密切相关的细胞因子的产生这一作用是选择性地针对AD发病机制的核心。,普特彼短期治疗成人面部中重度AD疗效显著优于中效糖皮质激素,568例成人面部中重度AD患者，使用0.1%普特彼或0.005%氟替卡松2次/天，治疗3周,Doss et al. Br J Dermatol. 2009, 161(2):427-434.,普特彼短期治疗用于成人面部中重度AD的有效率显著高于氟替卡松,mLESAI至少改善60%的患者比例,Mandelin et al. Acta Derm Venereol. 2010,治疗期间患者头部、颈部EASI分数中值（n=80）,*#,*#,*,*, 1%醇酸氢化可的松和0.1%丁酸氢化可的松EASI=湿疹面积和严重程度与基线比较，* P 0.001，# 与外用皮质类固醇比较，# P 0.05，# P 0.01,他克莫司治疗皮肤薄嫩处中重度AD疗效卓越-疗效显著优于中效糖皮质激素（欧洲）,80例成人中重度AD患者使用0.1%普特彼或糖皮质激素2次/天，直至皮损消退后7天，之后病情复发时使用，研究为期一年,普特彼治疗皮肤薄嫩处湿疹疗效卓越-显著改善眼睑部湿疹症状,*,*,*,*,*：与基线相比，P0.01,Freeman AK, et al. Cutis 2004, 73:267-271,治疗前,治疗12周后,0.03%普特彼治疗前后比较,Hanifin JM, et al. JAAD 2001,44(1):S28-38,0.1%普特彼间歇性长期治疗前后比较,治疗前,治疗18个月,普特彼间歇性长期治疗持续降低AD患儿的体表受累面积,一项为期4年的随访研究，纳入306例AD患儿，在复发时使用0.1%普特彼2次/天直至症状缓解一周,Reitamo et al. Br J Dermatol. 2008, 159(4):942-951.,0.03%普特彼治疗前后比较,PallerA, et al. JAAD 2001,44(1):S47-57,治疗前,治疗1 周,0.03%普特彼治疗前后比较,儿童AD发展为鼻炎、哮喘的比例,Ricci G, et al. Journal of the American Academy of Dermatology 2006;55:765-71.,对婴幼儿AD患者随访10年间，34.1%发展为哮喘，57.6%发展为鼻炎,一项回顾性分析，纳入252例6-36个月的儿童AD患者，评估AD的自然病程，影响AD康复或持续的因素，及其他特应性疾病的发生率,中重度AD是哮喘的危险因素,一项回顾性分析，纳入252例6-36个月的儿童AD患者，评估AD的自然病程，影响AD康复或持续的因素，及其他特应性疾病的发生率,特应性致敏、哮喘增加发生鼻炎风险中重度AD、鼻炎、鸡蛋过敏增加哮喘发生风险,Ricci G, et al. Journal of the American Academy of Dermatology 2006;55:765-71.,一项10年研究表明：普特彼有效治疗AD的同时显著减少呼吸道症状,Mandelin JM, et al. The Journal of dermatological treatment 2010;21:167-70.,65例中重度AD患者接受Tac局部治疗4年,一项10年研究表明： 他克莫司有效治疗AD，并显著减低血清IgE,Mandelin JM, et al. The Journal of dermatological treatment 2010;21:167-70.,*p0.01,他克莫司治疗4年后，第10年随访时，血清IgE水平显著降低（P=0.002）,1年时受累体表面积%下降60%的患者,血清IgE中位值（kU/L）,Stiehm 对26名2-12岁儿童进行研究普特彼对肺炎球菌疫苗接种 (PneumoVax) 100% 儿童保护性免疫反应增加,Stiehm ER, Roberts RL, Kaplan MS, et al. (2005) J Am Acad Dermatol 53: S206-13Hofman T, Cranswick N, Kuna P, et al. (2006) Arch Dis Child 91: 905-10Papp KA, Breuer K, Meurer M, et al. (2005) J Am Acad Dermatol 52:247-53,TCI 不影响疫苗接种后免疫效果,Papp对91 名儿童进行研究Elidel接种后病毒浓度测定 根据文献指出的预计浓度范围内进行接种，保护性免疫反应分别为破伤风 (93,6%), 白喉 (88.6%), 麻疹(88.5%) 及风疹 (84.4%),Hofman对276名2-11岁儿童进行对照研究 普特彼、氢化可的松与无处理对脑膜炎双球菌C疫苗接种保护性免疫反应分别为 97,5% 、99,1% 及97,7%,外用抗炎治疗药物的瘙痒缓解作用,外用糖皮质激素目前对其起效时间、作用机制和瘙痒缓解持续时间尚不清楚外用钙调磷酸酶抑制剂（TCIs）可以快速且显著缓解AD的瘙痒症状，有研究显示外用3天后，症状即可缓解推荐AD治疗期间持续使用直至痊愈，以控制瘙痒（1b，A）,Ring J et al. J Eur Acad Dermatol Venereol.2012, 26(8):1045-60.,Darsow U, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24:317-28.Saeki H, et al. J Dermatol 2009;36:563-77.,2009年日本指南：“最近的研究指出每周2-3次施用他克莫司以稳定AD的主动维持治疗方法可以有效预防病情发作”2009年欧洲指南：“传统局部抗炎治疗仅针对皮损部位，而且一旦皮损消退，就应停止用药或减少用药剂量。近年来，主动维持治疗正在挑战传统的被动治疗方法，它是联合全身外用润肤剂和临床检验，对既往受累部位进行预定的、长期的、低剂量的抗炎的综合治疗方法”,AD治疗新理念：主动维持治疗,2012欧洲最新指南推荐治疗策略,应用他克莫司每周两次进行主动维持治疗，有助于降低AD复发（1b，A）,Ring J et al. J Eur Acad Dermatol Venereol.2012, 26(8):1045-60.,AD治疗目标：控制亚临床炎症,维持治疗的目的在于临床症状完全缓解后持续控制亚临床炎症，从而预防病情复发,Wollenberg A 64:276278.,CONTROL研究:普特彼软膏一周2次维持治疗的患者组无复发的患者比例显著更高,* 中重度AD患者，疾病控制阶段,Reitamo S 21:3444.,在12个月内，普特彼软膏一周2次维持治疗组 无复发的患者比例大约是仅在复发时治疗组的3倍多。,成人研究,儿童研究,普特彼软膏一周2次维持治疗组 vs 仅在复发时治疗组：P 0.001,42.5%,12.3%,41.0%,14.7%,到首次AD复发的中位数时间: 142天,普特彼软膏一周2次维持治疗,到首次AD复发的中位数时间: 15天,仅在复发时治疗,0,14,61,121,181,241,301,361,0.0,1.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.9,0.8,0.7,0.6,无DE、无需治疗干预的患者比例,时间（天）,CONTROL成人研究:普特彼软膏一周2次维持治疗显著延长首次AD复发的时间,* 中重度AD患者，KaplanMeier曲线: 首次复发，需要治疗干预DE = 疾病恶化,普特彼软膏一周2次维持治疗组 vs 仅在复发时治疗组：P 0.001，数秩检验,Reitamo S 21:3444.,到首次AD复发的中位数时间: 217 天,到首次AD复发的中位数时间: 36 天,普特彼软膏一周2次维持治疗,仅在复发时治疗,0,14,61,121,181,241,301,361,0.0,1.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.9,0.8,0.7,0.6,CONTROL 儿童研究: 普特彼软膏一周2次维持治疗显著延长首次AD复发的时间*,* 中重度AD患者，KaplanMeier曲线: 首次复发，需要治疗干预DE = 疾病恶化,无DE、无需治疗干预的患者比例,时间（天）,普特彼软膏一周2次维持治疗组 vs 仅在复发时治疗组：P 0.001，数秩检验,Reitamo S 21:3444.,普特彼软膏2次/周维持治疗带来疗效，而并不增加使用量,应该注意到患者间软膏用量存在较高的变异性,总体普特彼软膏平均用量,CONTROL 研究:,Reitamo S 21:3444.,他克莫司使用的安全性,长期间歇性应用普特彼，无外用激素类副作用,皮肤萎缩（变薄）,色素减退,色素沉着,皮纹明显，毛细血管扩张,Nakagawa et al. Clin Drug Investig 2006Berke R et al. Am Fam Physician 2012.,长期间歇性应用他克莫司软膏，不会发生外用TCSs类副作用：,0.03%普特彼长期治疗AD患儿安全性高-他克莫司血浓度不增加,研究历时2年，几乎所有（98%以上）患儿的血液样本中他克莫司浓度在研究期间均维持1.0 ng/ml，并呈现逐渐下降的趋势,International Journal of Dermatology 2012, 51, 104110,* 肾移植研究中，他克莫司血药浓度5ng/ml时才有系统性免疫抑制作用,普特彼局部不良反应发生率低, 安全可靠,Hanifin et al. J am Acad Dermatol 2005,0369122436,美国多中心4年临床研究 (n=799，成人408；儿童391)局部用药部位不良反应发生率持续下降,长期应用普特彼 ，不良反应发生风险未见增加,Reitamo et al. Br J Dermatol. 2008, 159(4):942-951.,0.1%普特彼 4年，782例患者,他克莫司不会导致淋巴瘤风险增加,纳入29353例AD患者，采用条件性逻