抗病毒治疗

HIV感染抗病毒治疗以及不良反应的处理,山东大学附属济南市传染病医院,内 容,一、抗病毒治疗知识介绍二、特殊人群的抗病毒治疗三、更换二线方案四、常见副反应,一、抗病毒治疗知识介绍,感染成功,抗体转阳,诊断艾滋病,死亡,- 4-8周-,出现症状,8-10 年,1年 ,0.5-2年 ,HIV抗体-,HIV抗体+, 无症状,有症状,HIV抗体+,艾滋病,感染艾滋病后的自然发展过程,若不采取治疗,感染与复制,T4细胞,吸附,侵入,逆转录,基因组整合与表达,释放,ARVs的作用位点,机体免疫系统的崩溃,HIV进入人体后，2448小时到达局部淋结，约5天左右在外周血中可以检测到病毒成份。产生病毒血症，导致急性感染，以CD4+ T淋巴细胞一过性迅速减少为特点。 由于机体的免疫系统不能完全清除病毒，形成慢性感染，(包括无症状期和AIDS期)。表现为CD4+ T淋巴细胞数量持续缓慢减少（多在700350/mm3之间）；进入AIDS期后，CD4+ T淋巴细胞再次迅速减少，甚至降至200/mm3以下，最后CD4+T淋巴细胞耗竭，导致整个免疫系统崩溃。 CD4+T淋巴细胞的损伤除了数量上的减少，还表现功能异常。,HAART 高效抗逆转录病毒治疗,H highlyA activeA antiR retroviralT therapy,中国免费抗病毒治疗里程碑,2000 性艾中心治疗关怀室成立2002 成人免费抗病毒治疗试点2003 公布”四免一关怀政策“，开始全国推动免费抗病毒治疗工作2005第一版“国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册“国家抗病毒治疗信息系统正式开始运转启动儿童抗病毒治疗试点2007 河南、安徽、湖北二线治疗试点,2008 艾滋病抗病毒药物治疗手册“免费病毒载量检测儿童艾滋病患者抗病毒治疗研究2009 “国家二线ART工作管理方案”2010为需要的病人提供耐药检测启动2010版抗病毒治疗信息系统2013 第三版国家免费2008 第二版”国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册“,抗病毒历史与现状,抗逆转录病毒治疗的发展史,第一阶段：1987年，单药治疗，AZT第二阶段：199495年，双药治疗， 2NRTIs第三阶段：199596年，HAART, 1PI+2NRTIs,1版治疗药物,6个免费药物：d4T、ddI、3TC、AZTNVP IDV双汰芝、三协唯、佳息患、施多宁,2版成人青少年ART总体标准,国家免费艾滋病抗病毒治疗手册（第三版）,抗逆转录病毒药物（ARVs）的分类,美国FDA批准6类：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）: 7种非核苷类抗逆转录酶抑制剂（NNRTI）: 5种蛋白酶抑制剂（PI）：9种整合酶抑制剂：3种进入和融合抑制剂：2种Ccr5受体拮抗剂,我国免费 ARVs介绍(1),核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）：替诺福韦（TDF）：300mgQd齐多夫定（AZT）：300mg Q12h拉米夫定（3TC）：300mg Qd,我国免费ARVs介绍(2),非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）:奈韦拉平（NVP）：200 mg Qd，2周后改为200mg Q12h依非韦仑（施多宁，EFV）：600mg QN,我国免费 ARVs介绍(3),蛋白酶抑制剂（PIs）:洛匹那韦/利托那韦 （LPV/RTV，克立芝）：2片Bid,HAART的目标,1最大限度地抑制病毒复制2保存和恢复免疫功能3降低HIV相关疾病的发病率和死亡率4延长患者的生命，提高生活质量5减少艾滋病的传播（成人，母婴）6获得正常的期望寿命,抗病毒的流程,确诊并纳入关怀体系实验室和临床评估(WHO临床分期）合并感染或基础性疾病制定随访计划提供抗病毒治疗监测随访和支持治疗失败的确定关怀的持续性,WHO临床分期（1）,WHO临床期:无症状期 无症状 持续的全身浅表淋巴结肿大WHO临床期:轻度疾病期 无原因中度体重下降（体重下降10%） 反复性上呼吸道感染（如鼻窦炎、扁桃体炎、中耳炎、 咽炎 带状疱疹 口角炎 反复性口腔溃瘍 脂溢性皮炎 瘙痒性丘疹样皮炎（PPE） 真菌性甲炎,WHO临床分期（2）,WHO临床期：中度疾病期 无原因重度体重下降（体重下降10%） 无原因超过1个月的慢性腹泻 无原因的长期发热（间歇性的或者持续性的发热超过1个 月） 持续性口腔念珠菌（假丝酵母菌）病 口腔毛状白斑 严重的细菌性感染（如肺炎、脓血症、脓性肌炎、骨或 关节感染、菌血症、脑膜炎、严重的盆腔炎） 肺结核 急性坏死性溃疡性口腔炎、牙龈炎、牙周炎 无原因的贫血（80g/ L）、中性粒细胞减少 （0. 5X 109 / L）或慢性血小板减少（50 X109/ L）,WHO临床分期（3）,WHO临床期：严重疾病期（艾滋病） HIV消耗综合征 耶氏肺孢子菌 反复严重的细菌性肺炎 慢性单纯疱疹感染（超过1个月的口腔、生殖器或肛门直肠感染， 或者任何内脏器官感染） 食管念珠菌（假丝酵母菌）病（或者气管、支气管或肺部真菌感染） 肺外结核 卡波西肉瘤 巨细胞病毒感染（视网膜或者其他器官感染，包括肝脏、脾脏和 淋巴结） 中枢神经系统弓形虫病 HIV脑病 肺外隐球菌感染（包括脑膜炎） 播散性非结核分枝杆菌感染,WHO临床（4）,WHO临床期：严重疾病期（艾滋病） 进展性多灶性脑白质病 慢性隐球菌病 慢性等孢子虫病 播散性真菌病（组织胞桨菌病或者球孢子菌病） 复发性败血症（包括非伤寒性沙门菌病） 淋巴瘤（脑部淋巴瘤或者B细胞非霍奇金淋巴瘤） 侵袭性宫颈癌 非典型播散性利什曼原虫病 有症状的HIV相关性肾病或者HIV相关性心肌炎,医学入选的标准,确诊HIV感染医学入选标准（包括临床和实验室标准）治疗前准备（包括临床准备、依从性、教育以及家庭同伴支持）,治疗前准备,临床适宜性评估依从性准备基线实验室检查,临床适宜性评估（1）,有无并发活动性的机会性感染：总的原则是在开始抗病毒治疗前先治疗那些致命的或者严重的机会性感染。有无不稳定的慢性疾病：这些疾病可能会影响患者服用抗病毒药物的安全性。有无合并结核病或正在接受抗结核治疗：一般建议先抗结核治疗2周2个月后再开始抗病毒治疗。,临床适宜性评估（2）,有无肝脏疾病的临床表现或肝功异常有无抗反转录病毒治疗史，包括服用奈韦拉平（NVP）进行HIV母婴传播阻断。对于女性患者应了解其是否怀孕或有无有效避孕措施，尤其在考虑使用EFV时。有无同时使用其他药物对于婴儿和儿童的治疗，要与患儿父母或监护人共同讨论并得到认可,临床适宜性评估总的原则,抗病毒治疗不是急诊，一定要做好准备抗病毒治疗前患者的一般状况必须稳定部分机会性感染时一般情况稳定的同时开始抗病毒治疗,依从性准备,在抗病毒治疗开始前，务必要确保患者对抗病毒治疗具有高度的依从性。 在正式开始抗病毒治疗前安排至少3次（最好更多次）预约门诊，进行依从性教育应向患者解释HIV及其治疗的相关知识，强调保证至少95%以上服药依从性的重要性,依从性与病毒学反应之间的关系：（治疗6个月VL400的患者的比例）,依从性与病毒学反应之间的关系：（治疗6个月VL400的患者的比例）,可以考虑推迟抗病毒治疗的情况,女性患者基线CD4 计数250/mm3,并准备使用含有NVP的方案时，可以考虑推迟至CD4下降至250/ mm3再开始治疗。有严重慢性病者或并发严重的机会性感染等，需要先处理并发的疾病。有酗酒史、药物依赖史，或患有严重的精神疾病。患者未能完成预约门诊随访，并且在各种改善其依从性的努力均未能奏效的情况下，也可推迟抗病毒治疗。,基线实验室检查（1）,必须检测项目（所有治疗方案）： 1、体重 2、全血细胞计数和分类，尿常规 3、肝、肾功能 4、CD4细胞计数 5、胸片,基线实验室检查（2）,1、如果准备使用含有蛋白酶抑制剂时：胆 固醇、甘油三酯（空腹） 2、如果准备使用含有EFV方案时：妊娠检测有条件时检测下列项目： 1、痰涂片（有咳嗽、咳痰时） 2、HBsAg、Anti-HCV 3、血糖、胆固醇、甘油三酯（空腹） 4、血淀粉酶 5、梅毒检测 6、HIV病毒载量,初始治疗的方案,初始治疗药物组合原则： 2个核苷类+1个非核苷类 2个核苷类+1个蛋白酶抑制剂 2个核苷类+1个整合酶抑制剂,我国初始治疗的推荐方案,替诺福韦（或齐多夫定）+ 拉米夫定 + 依非韦仑（或奈韦拉平）一线推荐方 TDF（AZT）+3TC+EFV（NVP）,一线抗病毒治疗方案,合并感染HBV的患者，一线方案首选TDFAZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75109/L的患者。 使用TDF的患者有可能出现肾功能损伤和骨密度下降。基线存在肾功能异常的患者避免使用TDF基线CD4+T淋巴细胞400/mm3的男性，对于或250/mm3的女性，NVP会增加肝毒性的危险当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC3TC，儿童必须按每日2次的方式服药，不能使用每日1次量。,TDF或AZT + 3TC+ EFV或NVP,二、特殊人群的抗病毒治疗,特殊人群的抗病毒治疗,结核：尽早 慎用RFP乙肝: 治疗前 治疗后妊娠期妇女产后妇女吸毒,（一）TB/HIV混合感染HAART的时机,合并结核感染者应尽早启动ARTCD4计数500/ mm3也应在8周内开始ART,与抗结核药物的相互关系,利福霉素与抗HIV药物的相互作用：1.利福霉素是很强的肝脏CYP450酶诱导剂2.抗HIV药物中的NNRTI和PI均通过该酶系统代谢。3.利福霉素降低NNRTI和PI的浓度，而NNRTI和PI对利福霉素浓度的影响不尽一致,（二）肝功能异常患者的ART治疗,抗病毒治疗前出现肝功能异常： 1. 如果基线ALT200U/L且TBil2.5 mg /dl，可以在保肝治疗的基础上考虑ART。 2. 如果基线ALT为200400 U/L且TBil为2.55mg/dl，首先应分析肝功能异常原因，并给予保肝治疗，并于每月复查肝功能一次，连续三个月；待肝功能稳定后，再考虑开始ART。 3. 如果ALT400U/L或/和TBil5mg/dl时，暂不予以ART,ART后出现肝毒性的处理原则,妊娠妇女ART入选条件,推荐对所有符合成人ART条件的孕妇进行ART所有感染HIV的孕妇，不管是否达到成人ART标准，如果准备继续妊娠，在妊娠期间都应该考虑进行ART,妊娠妇女ART方案,首选 AZT + 3TC + LPV/rpv （克力芝）如果CD4400拷贝/ml。持续性低病毒血症： 病毒载量能检测出，但持续25%，或低于90g/L则停用AZT。如果粒细胞计数低于750，可考虑停用AZT严重者可以输血、补充铁剂、Vit B12、叶酸等,过敏反应,所有非核苷类逆转录酶抑制剂，及核苷类似物，阿巴卡韦都可发生。以非核苷类药物最明显，尤其是NVP。蛋白酶抑制剂相对少见。不推荐同时使用阿巴卡韦和NNRTIs,皮 疹,12级轻或中度：红斑 搔痒 弥漫性斑丘疹 干性脱屑34级重度或可能危及生命：起疱 湿性脱屑 溃疡 粘膜受累 疑似S-J综合征 毒性上皮坏死溶解 多形性红斑 坏疽 脱落性皮炎,皮 疹,皮疹主要由NVP引起，发生率15%，一般发生在治疗的头3个月，EFV也可导致皮疹，但较少见 如果在NVP导入期出现轻、中度（1或2级）皮疹，应延长导入期直到皮疹改善如果在NVP导入期后出现轻中度（1或2级）皮疹，继续抗病毒并同时予以抗组胺药。如果中度皮疹伴有发热，应进行肝功检测,皮疹分级,Hypersensitivity reaction- severe （Stevens-Johnson syndrome ）,Steven-Johnson 综合征,皮疹的处理,EFV导致的轻度皮疹，通常在3-5天之后自动消失。但不排除有重症发生的可能NVP皮疹1.在NVP导入期出现轻、中度（1或2级）皮疹，应延长导入期（每日200mg）直到皮疹改善，然后增加到全剂NVP2.在NVP导入期后出现轻中度（1或2级）皮疹，继续抗病毒治疗并同时用抗组胺药3.如果出现中度皮疹，但不进展也不累及粘膜，不伴有系统症状，可考虑单独换用一个NNRTI的药物（如使用EFV替换NVP）,皮疹的处理,如果在NVP导入期后出现轻中度（1或2级）皮疹，继续抗病毒并同时予以抗组胺药。如果中度皮疹伴有发热，应进行肝功检测任何阶段出现3或4级皮疹，应停止所有抗病毒治疗药物Steven-Jhonson综合征是危及生命的皮疹，需立即停止抗病毒治疗，积极处理。恢复后开始含蛋白酶抑制剂的新方案,超敏反应,由阿巴卡韦（ABC）引起，发生率67%，因基因易感性不同而不同发作时间中位数是服药后第9天，90%在头6周内表现：高热、弥漫皮疹、恶心、头痛、腹泻、关节痛、喉炎、呼吸困难、肝功异常处理：立即停药，不可再用，支持治疗，激素和抗组胺药效果差，多数症状在停药48小时后消失,肝毒性,肝毒性,NNRTIs经常在治疗的前12周内导致超敏反应 NRTIs导致肝脂肪变性 ，通常出现在治疗6个月以上 PIs在治疗过程的任何阶段都可发生肝毒性注意合并HBV和HCV感染的活动,肝损害,轻重不一，由无症状转氨酶升高到肝坏死都可出现，前者发生率815%， 可由任何PIs和NNRTIs引起。后者发生率12%，主要由NVP引起NVP引起的肝坏死多发生于NVP治疗后的618周内，起病突然，流感样表现，发热、皮疹、胃肠道症状、嗜酸粒细胞升高肝坏死多发生于CD4高的患者，CD4250的女性发生率11%，CD4400的男性发生率6%,抗病毒治疗过程中肝功能异常原因,在治疗过程中HBV复制活跃，出现耐药，肝脏疾病进展HCV活动药物的肝脏毒性，可以加速肝脏的疾病进展合并其它肝炎病毒感染、代谢失调、乳酸酸中毒等,肝损害,肝损害,在含NVP的治疗方案的最初4个月内，如果ALT或AST200时，停止抗病毒治疗。当ALT恢复正常并且症状消失后，开始含EFV的抗病毒治疗方案已经进行了较长时间抗病毒治疗并且合并HBV或HCV感染的病人，若出现ALT 200，可以继续抗病毒治疗，密切监测ALT和肝炎症状的变化，每1014天进行一次监测对任何ALT 400的病人，或出现了黄疸、瘀点、瘀斑、出血、扑翼样震颤等，应立即停止所有抗病毒治疗，并对症处理,抗病毒治疗后出现肝毒性的处理原则,NVP相关风险,*治疗期间有症状的肝损事件发生率,Viramune package insert. January 2005.,不同阶段NVP导致肝损和皮疹的风险,若成年女性患者CD4 250 cells/mm3 ，男性患者CD4 400 cells/mm3, 则不适合使用NVP，除非NVP治疗对患者的利大于弊,治疗开始时的CD4值,NVP肝毒性与 CD4水平 和性别的关系,400,300,200,100,500,肝病症状,1.2%,6.3%,男性,0,250,肝病症状,0.9%,11.0%,女性,400,300,200,100,500,Viramune package insert. January 2005,0,110,使用NVP的患者因为毒副作用而中止该治疗方案的比例,EuroSIDA研究中入选的使用NVP治疗的1571例受试者患者分层:按CD4计数分层:“高” (男性 400 cells/mm3; 女性 250 cells/mm3 ) “低”按照初始治疗或者接受过ART治疗分层：初治（未接受过ART)经治（曾接受过ART),Mocroft A, et al. XVI IAC, Toronto 2006, #THAB0104,111,血液系统改变,血液系统改变,HIV感染本身可导致血细胞减少 抗病毒药物（特别是齐多夫定）引起骨髓抑制，出现在治疗的前三个月 白细胞减少也可发生于应用茚地那韦、阿巴卡韦或替诺福韦患者,骨髓抑制,骨髓抑制由齐多夫定引起，主要表现为贫血和/或粒细胞减少贫血发生率14%，粒细胞减少25%。基线CD4低的患者容易发生如果Hb或Hct较基线水平下降 25%，或低于90g/L则停用AZT。如果粒细胞计数低于750，可考虑停用AZT严重者可以输血、补充铁剂、Vit B12、叶酸等,齐多夫定（AZT）使用注意事项,AZT仅用于血红蛋白（Hb）高于90g/L的患者对贫血患者（Hb90g/L），或者基线时中性粒细胞低于0.75109/L时，可以选择TDF或d4T代替。,骨髓抑制的处理,在前3个月要密切监测病人血象的变化血红蛋白75g/L，或比基础值减少25%以上；粒细胞细胞计数0.75109/L，或比基础值减少50%以上，要考虑停药。待血象恢复可考虑重复使用，如若再出现血象变化则需永久停药情况严重的病例，要给病人输血、注射促红素、补充叶酸铁剂、注射集落细胞刺激因子,中枢神经系统,中枢神经系统紊乱 患者出现头晕、头痛、失眠、噩梦或抑郁等药物：施多宁建议在睡前服用，由于该药的半衰期较长，所以即使在第二天早晨醒来有些患者仍有一些症状要避免高空作业、驾车时要小心,中枢神经系统毒性,头晕、失眠、噩梦、多梦，甚至可出现情绪波动，抑郁，人格解体，妄想、思维混乱和自杀倾向，患者诉持续回忆梦境及晨起后萎靡不振多由依非韦仑（施多宁，EFV）引起，发生率50%，从第一次吃药就可出现一般23周即可自行消失，空腹服用可减少CNS不良反应症状持续者可以服用劳拉西泮或者氟哌啶醇治疗，但重症患者需停掉依非韦仑,因为中枢神经系统不良反应更换药物,主要发生于使用 EFV可以是长期也可以是长期的有时要确定是哪一个药物很困难需要更换吗?转换为同类的NVP,ETR转换为新一类的药物-PI/r,Integrase,CCR5,乳酸酸中毒,一种严重的毒副作用 无症状的、低水平高乳酸血症可以出现在21%的接受核苷类药物治疗的病人中，但它并不是乳酸酸中毒的前兆症状性高乳酸血症少见,乳酸酸中毒,乳酸酸中毒,严重的乳酸酸中毒、肝脂肪病变仅发生于少数病人。不常见，但乳酸酸中毒有很高的致死率（33-57%）危险因素包括女性、长期服用核苷类药物及怀孕、获得性核黄素和维生素B1缺乏和d4T的使用,乳酸酸中毒 （1）,乳酸酸中毒少见，但可致命，可由任何NRTI类药物引起，由药物的线粒体毒性导致体外试验表明引起线粒体毒性的药物次序为：d4T+ddI、d4T、ddI、AZT症状包括疲惫、恶心、呕吐、腹痛、肌肉痛和体重减轻，在晚期常有呼吸急促和气短血清乳酸水平与预后相关：02mmol/L为正常，510mmol/L死亡率7%，1015mmol/L死亡率超过30%，15mmol/L死亡率超过60%,乳酸酸中毒（2）,乳酸酸中毒的危险因素包括妊娠、ddI+d4T合用、同时使用二甲双胍、酗酒诊断的标准是血清乳酸升高和动脉血PH值下降在症状出现后也可计算阴离子间隙（AG） ，AG = （Na+）（Cl- + HCO3-） 如果AG12，应立即对病人进行评估，可考虑停止所有抗病毒治疗药物。如果 AG 16，应立即停止抗病毒治疗,乳酸酸中毒（3）,治疗措施：补液、补碱、大量VitB1、B2、左旋肉毒碱、辅酶Q、VitC、抗氧化剂完全临床恢复需要428周待病人完全恢复后，再重新开始抗病毒治疗。治疗方案可包括加强的PI（PI加利托那韦）加NNRTI，还可以包括TDF或ABC,临床表现,乏力和虚弱胃肠道症状（恶心，呕吐，腹泻，腹痛，厌食，突然的无法解释的体重下降，肝肿大）呼吸道症状（呼吸急促和呼吸困难）神经系统症状（运动障碍、神经衰弱）,治 疗,出现上述症状时，应该停止HAART，因为这些症状有可能加重并恶化，造成乳酸酸中毒和呼吸衰竭终止HAART治疗，乳酸酸中毒的症状可能继续或加重,治 疗,服用核黄素及维生素B1是有益的左旋乙酰肉毒碱 透析？不推荐常规的血乳酸监测,肾 脏 损 害,危险药物,Tenofovir（替诺福韦，TDF）Indinavir（茚地那韦，IDV）Atazanavir（阿扎那韦，ATV）,早期表现,血肌酐升高 占2.2%近端肾小管损害、Fanconi综合征急性肾衰竭肾结石,处 理,有肾损害、低体重患者慎用避免合用肾损害药物监测肾功能、尿常规换药,肾毒性（1）,肾功能不全：CD4低或者有肾脏基础病时风险增加 替诺福韦： Cr、蛋白尿、糖尿、低磷血症、低钾血症同时使用蛋白酶抑制剂会增加风险ATV, LPV/r: 慢性肾病IDV: Cr、脓尿、肾盂积水、肾萎缩COBI：非病理性CrCl下降、增加TDF肾毒性的风险监测尿、血Cr及其他肾脏指标处理：停用相关肾毒性ARVs、支持治疗,肾毒性（2）,肾结石：IDV、 ATV多饮水，每日至少1.5L一旦出现，停药,代谢综合征(1),包括2部分：脂肪沉积和脂肪萎缩，前者多由PIs引起，后者多由NRTI引起。发生率2080%临床特点包括向心性肥胖、四肢消瘦，周围组织脂肪消耗、脸颊皮下脂肪缺失。通常还有高血糖和高血脂、高血压,代谢综合征 （2）,通常在治疗的数月或几年后出现诊断：1、病人感觉2、系列照片3、腰围/臀围比例：女性0.85，男性0.954、B超、CT、MRI：金标准,代谢综合征 （3）,治疗：1、低脂饮食、有氧运动：对脂肪沉积有益， 但加重脂肪萎缩2、生长激素：对脂肪沉积有益3、二甲双胍：对脂肪沉积和RI抵抗有益。4、整形手术5、换药：PI换为NNRTI；d4T换为ABC、TDF、 AZT，可有部分效果,胰岛素抵抗/糖尿病,应用PI后16的患者出现新发糖尿病，临床表现与2型糖尿病类似更多的患者表现为胰岛素抵抗而没有糖尿病的表现胰岛素抵抗也可以由HIV感染自身引起，可能是HIV直接感染胰腺 细胞，影响胰岛素分泌造成的有糖尿病家族史者发生率高,胰岛素抵抗/糖尿病的处理,饮食和运动必要时口服降糖药或者注射胰岛素可更换治疗方案，停掉PI，改为NNRTI,高脂血症,70接受HAART