药物不良反应检测与药物警戒研

药品不良反应监测与药物警戒Adverse drugreaction monitoringandpharmacovigilance,药品Drug,用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品，是人们防病治病，调节生理功能、提高健康水平的重要武器。,治疗作用,不良反应,药品不良反应的定义和分类,药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR) WHO：为了预防、诊断、治疗疾病或调节人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。我国：质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应。,药物过量药物滥用不依从用药用药差错假劣药,不包括：,药品不良事件 (Adverse Drug Event, ADE)指药物使用期间所发生的任何不利的医疗事件。,包括：ADR药物过量/用药差错药物滥用不依从用药假劣药,药品不良反应与事件的关系, 药品不良事件 药品不良反应 ADE ADR 因果关系： 未必一定有 肯定有 原因： 不限定于药品 仅限定于药品 样本量： 近期、突发、群体 迁延、散发、个体 性质： 假劣药、超适应征、 超剂量、疗程 潜在的、正常的 影响： 极大 较小 责任： 有 无 可预知性： 可预警 可防范 ,药源性疾病,药源性疾病（ drug induced disease,DID ） 是指人们在应用药物预防、治疗和诊断疾病时，因药物的原因而导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，产生各种体征和临床症状的疾病。,ADR与药源性疾病的关系,药源性疾病和药品不良反应，难以划分。抽象地说，前者是后者一定条件下形成的“终产物”。一般说来，ADR出现较快，消退也快,药源性疾病的分类,1.按照病因学分与剂量相关的药源性疾病与剂量不相关的药源性疾病2.按照病理学分功能性药源性疾病器质性药源性疾病,新的药品不良反应：（New adverse drug reactions ） 是指药品说明书中未载明的不良反应。即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反应的唯一依据。,药品严重不良反应/事件： （Serious Adverse Event ，SAE ） 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应： 引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。,药品群体不良反应/事件,是指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。同一药品：是指同一生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品。,药物不良反应发生频率 国际医学科学组织委员会(Counsil for International Organization of Medical Sciences ，CIOMS)推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率: 10%：十分常见(very common) 1 % ,10 %：常见(common, frequent)0.1 % , 1 % ：偶见 (uncommon, infrequent)0.01 % , 0. 1 % ：罕见 (rare) 82.1%其中24种药物合用者为最多，个别用到6种以上合并用药发生ADRs明显高于单独用药(4.6:1)5种药物并用时，ADRs发生率为4.2%610种药物并用时，ADRs发生率7.4%20种药物并用时，ADRs发生率为40%,不良反应的合并用药分布,（二）机体方面的原因1）种族和民族：代谢酶的多态性2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房发育；氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍3）年龄：老年人、婴幼儿等4）个体差异：遗传异常,男性47.3%，女性52.7%15岁以下14.3%；1630岁11.6%3145岁18.8%；4660岁20.5%61岁以上34.8%除61岁以上组外，各年龄段均为女性略高于男性,不良反应的性别、年龄分布,5）病理状态：腹泻时，口服药的吸收差，作用小；便秘者，口服药物在消化道内停留的时间长，吸收量多，容易引起不良反应肝肾功能减退时，显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒 患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱发神经系统的不良反应 有中耳炎病史的，小剂量的氨基糖苷类抗生素即可引起的听神经损害患慢性气喘病的患者中，对阿司匹林的过敏反应发生率达28%,（三）其他,生产生活环境：直接影响人体的生理功能，也可影响药物的体内过程或与药物发生相互作用。饮食：富含脂肪的食物促进脂溶性药物的吸收；富含酪胺类食物增强儿茶酚胺类药的作用等。 生活习惯：饮酒、吸烟等也影响药物的作用。上市前临床试验的局限性：观察对象样本量有限、观察时间短、病种单一、多数情况下排除老人、孕妇和儿童,药品不良反应/药源性疾病的处理,停用致病药物排除致病药物拮抗致病药物调整治疗方案对症治疗,药源性耳聋,我国有5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3，其中60-80%与药物有关,氨基糖苷类抗生素是致耳聋的主要药物,“千手观音”21位演员中18人因药致聋,药品不良反应/事件的危害,震惊世界的化学药物中毒 “反应停(thalidomide )事件”,震惊世界的化学药物中毒:反应停(thalidomide)事件,1957年德国研制专利药沙利度胺，商品名称“反应停”，作为镇静药治疗妊娠初期的恶心、呕吐等，以非处方药销售，先后有20多个国家应用。但以后陆续出现畸胎儿。,本世纪国外发生的重大药害事件,年代 地区 药物 用途 毒性表现 受害人数1890 欧美亚 甘汞 通便、驱虫、 汞中毒 死亡儿童1950 制牙粉 585人1900 欧美 蛋白银 消毒、抗炎 银质沉着症1949 100人1930 各国 醋酸铊 头癣 铊中毒 半数用药者1960 死亡(1万人)1922 各国 氨基比林 退热、止痛 粒细胞缺乏 死亡2082人1970 1940 各国 硫代硫酸 风湿病、哮喘 肝、肾、骨髓 约1/3用药者 金钠 损害1935 欧美 二硝基酚 减肥 白内障 近万人失明1970 死亡9人1937 美 磺胺酏 抗菌消炎 肝肾损害 358人中毒 (含甘二醇) 107人死亡1953 欧美加 非那西丁 止痛退热 肾损害、溶血 肾病2000人 死亡500人,年代 地区 药物 用途 毒性表现 受害人数1954 法 二磺二 疥、粉刺 神经毒性、 中毒270人 乙基锡 脑炎、失明 死亡110人 1956 美 三苯乙醇 高血脂症 白内障、阳痿、 1000人， 脱发 占11956 欧南美 反应停 妊娠反应 海豹样畸胎 1万人1961 日本 死亡5000人1967 欧 氨苯 减肥 肺动脉高压 70用药者 唑啉1960 英美澳 异丙肾 止喘 心率失常、 死亡3500人 气雾剂 心衰 1963 日本 氯碘喹啉 肠炎 脊髓病变、 中毒7856人1972 失明 死亡51933 美 乙烯雌酚 保胎 阴道腺癌(女) 300人1972 1968 美 心得宁 抗心率失常 眼、粘膜损害 2257人1979共计 16种 死亡2.2万人18901980 伤残1.1万人,近年的药品不良反应/事件,2000年苯丙醇胺（PPA）召回事件2001年西伐他汀（拜斯亭）事件2001年马兜铃酸（关木通）事件 用木通代替关木通2004年罗非昔布（万络）事件2006年鱼醒草注射液致过敏性休克死亡事件2006年克林霉素注射液（欣弗）事件（死亡11人） 灭菌温度不达标2006年亮菌甲素注射液（齐二药）事件（死亡13人）二甘醇（代替丙二醇）草酸肾衰2010年上海阿瓦斯汀事件眼内炎 假药,根据WHO调查发现，各国住院病人ADR发生率10-20%，其中5发生严重ADR。药源性死亡占住院死亡人数的3.6%-25%。 美国每年住院病人发生的严重ADR占6.7%，致死ADR占0.32% ；药源性死亡高居美国人口死亡的第4-6位，仅次于心脏病、癌症、中风和肺部疾病。我国是药品不良反应的重灾区，住院病人ADR发生率10-30%，每年约有500-1000万住院病人发生ADR，其中严重的ADR可达2550万件，约有20万人死于ADR。远远超过传染病的死亡人数。每年因药物不良反应住院的人数为250万，其中有1/5为严重反应（轻者致残，重者致死）。急症患者中约有14是由于用药不当所致。,全球人口主要死因分析,全球人口非正常死因排序和人数排序 非正常死因 死亡总数(万人次) 1 药品不良反应和不良事件 201.0 2 工伤 110.0 3 自杀 101.0 4道路交通事故 99.9 5 暴力冲突与事件 56.3 6 战争 50.2 7 艾滋病 31.2 8 职业事故 21.0,另据中国新华社2005年数据显示： 全国因交通事故死亡10.7万人，工伤事故死亡2.97万人,包括矿井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。 由药品不良反应和事件所致死近50万人,是上述诸多因素的4倍,谁是最大的杀手？药品安全性问题成为首虑！,药品不良反应报告和监测,ADR的发现、报告、评价和控制过程,通过药品安全性监测，在不同环境（不同状况、不同事件、不同社会、经济背景、不同药品）对药品风险/效益的综合评价，采取适宜的策略与方法，将药品安全性风险降至最低的一个管理过程。,药品风险管理,上市后安全性监测（四期临床）,批准上市,药品的风险管理贯穿于始终,药学结构筛选；毒理学研究；临床前研究；制剂的稳定性研究；质量标准的确定；上市后监测,美国1906年纯净食品药品法 针对假冒伪劣药品、食品等，要求药物纯净无污染，并未对上市后药品的有效性和安全性作进一步要求。美国1938年食品、药品、化妆品法 规定上市前必须进行毒性试验，提高了上市前的审批标准。,药品不良反应（ADR）监测的起源,美国1954年 、英国1964年 、瑞典1965年、法国1973年 、日本1967年建立ADR报告制度，较早建立ADR报告制度的还有澳大利亚、加拿大、 荷兰、新西兰、德国等国家。 例如：美国医学会建立了针对某些药物的重症血液病报告制度，英国药品安全委员会的黄卡制度（自愿报告制度）。,药品不良反应（ADR）监测的起源,“反应停事件”后，各国政府开始对药品安全性高度重视，ADR监测报告制度在各国相继建立。 此事件可以被视为药品不良反应监测史上的分水岭，由此药品不良反应监测跨出了其历史性的一步。,WHO国际药品监测计划-乌普萨拉监测中心（UMC）：于1968年正式成立，只有10个成员国。2003年发展为84个成员国，中国于1998年参加该国际药品监测计划，实行资源共享。,我国ADR监测的发展历史,我国不良反应监测工作始于80年代。药品毒副反应报告制度，后改为药品不良反应监察报告制度 上世纪八十年代末九十年代初，卫生部药政局和医政司先后在北京、上海等地区共十四个医疗单位进行药品不良反应监测工作试点1989年，卫生部药品不良反应监察中心成立1998年3月，加入WHO国际药品监测合作计划组织1999年，卫生部药品不良反应监察中心并入国家食品药品监督管理局药品评价中心，改为国家药品不良反应监测中心1999年11月，法规依据的颁布药品不良反应监测管理办法（试行）,2001年11月，国家药品不良反应信息通报制度和各地药品不良反应病例报告情况通报制度建立2001年12月1日开始实施新修订的药品管理法第71条明确提出“国家实行药品不良反应报告制度” 2003年8月18日，药品不良反应信息通报正式面向社会公开发布2003年11月，在5个地区测试成功的基础上，国家药品不良反应远程信息网络开通，目前正在部分地区开展试运行2004年3月4日，修订后的药品不良反应报告和监测管理办法正式颁布实施,药品不良反应报告和监测体系,国家药品不良反应监测机构省（区、市）药品不良反应监测机构设区的市级及县级药品不良反应监测机构,药品不良反应报告程序,个例药品不良反应药品群体不良事件境外发生的严重药品不良反应,ADR可逐级、定期报告，必要时可以越级报告。,药品生产企业,药品经营企业,医疗机构,市县监测机构,严重: 7个工作日评价,死亡: 评价,SFDA,省级监测机构,国家监测中心,一般：30日新的：15日严重的：15日死亡：立即,在线直报逐级评价,严重: 3个工作日内审核评价其他: 15个工作日内审核评价,报告的程序,监测期内,监测期满,每5年汇总报告一次严重、新的不良反应,每年汇总报告一次所有可疑不良反应,国内药品,进口药品,满5年,5年内,药品不良反应监测报告范围,药物不良反应的监测方法,自愿报告制度处方事件监测医院集中监测系统药物流行病学研究计算机监测,自愿报告制度 优点：药物上市后ADR监测最简单最常用的形式，检测范围广，参与人员多；不受时空限制，是ADR检测的主要信息来源 缺点：漏报率高；不能计算ADR的发生率，缺乏暴露人群的资料；报告的随意性易导致资料的偏差,处方事件监测 是指收集新上市药品的处方，要求处方医生回答患者的一系列问题（诊断、可疑的药物反应等）。优点：对所发生药品不良反应高度敏感，费用低等。缺点：随机性差。,医院集中监测系统 是指在一定时间、一定范围对某一医院或某一地区，进行药品不良反应的监测。优点：这种方法针对性强，准确性高。能反映一定范围内某些药品的不良反应发生率。缺点：覆盖面较小，代表性差，缺乏连续性，费用高。,队列研究 定期跟踪随访暴露组与非暴露组ADR的发生率，分析“因”“果”关系回顾性研究：收集过去药物治疗时发生的特定反应前瞻性研究：事先设定用药与不用药人群，有目的的收集全部资料.,药物流行病学研究队列研究病例对照研究,病例对照研究 调查一组发生了某种“特定疾患”的人群(病例)和过去同时期未发生该“特定疾患”的人群(对照)，比较两组应用药物的差异，判断可疑药物与该疾患的相关性.如不良事件确由这种药物引起，则有这种反应的病人会有更高的该药使用率.,病例对照研究曾用于发现反应停和海豹肢畸形之间的联系,用计算机收集、贮存、处理与可疑药品不良反应有关的患者信息，应用记录联结将分散在各数据库内的相关信息联结起来，从中询查与药物有关的ADR，效率高，不影响正常医疗活动,中心计算机,分中心,计算机监测,（我国SFDA,ADR中心推荐的关联性评价）1.时间相关性 ：开始用药的时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系2.文献相关性：所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型3.撤药结果：停药或减量后，反应是否减轻或消失4.再次用药结果：再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应5.影响因素甄别：所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用、病人的临床状态或其他疗法的影响来解释,药品不良反应的因果关系评定依据,不良反应的因果关系评定方法,标准 肯定 很可能 可能 可疑 不可能时间合理性 Y Y Y Y N 文献合理性 Y Y Y N N 撤药结果 Y Y y/n y/n N再次用药结果 Y y/n y/n y/n N 影响因素甄别 N N y/n y/n Y,五级评定标准：肯定，很可能，可能，可疑，不可能,例1：女，34岁，因流行性腮腺炎采用注射用阿昔洛韦钠250mg，加入生理盐水注射液100ml，静滴，qd。用药8h后（另1例为12h）患者出现肉眼可见血尿，终末呈血滴状，尿样本分析红细胞+，白细胞+，少量鳞状上皮细胞及粘液，为排除月经或阴道分泌物干扰、留取中段尿确认，并停用阿昔洛韦，4d后，血样本恢复正常。按五项标准分析：,结论：很可能为注射用阿昔洛韦的不良反应,药品不良反应监测的意义,防止严重药害事件的发生、蔓延和重演弥补药品上市前研究的不足，为上市后再评价提供服务促进临床合理用药为遴选、整顿和淘汰药品提供依据促进新药的研制开发,严重的药害