药源性疾病及其防治终稿

药源性疾病及其防治,江苏省人民医院 欧 宁,药物是治疗各种疾病的重要武器，但是药物具有二重性，也可成为主要的致病因子。近年来，随着新药不断涌现，药品不良反应与药源性疾病的发生率逐年上升。已成为政府、药品生产经营企业、医疗机构、社会公众十分关注的问题。,药源性疾病概述药源性疾病的影响因素药源性疾病的分类药源性疾病的诊断和防治原则常见的药源性疾病,一、药源性疾病概述,（一）相关概念药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）是指：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。,这一定义将ADR限定为质量合格药品，排除了：错误用药引起的反应，超剂量用药引起的反应，滥用药物导致的意外事故。,药源性疾病（Drug Induced Diseases，DID）是指：在预防、诊断、治疗或调节生理功能过程中，因用药引起人体功能异常或组织损伤而出现各种临床症状与体征的疾病。与ADR不同的是，引起药源性疾病并不限于正常用法和用量，还包括过量和误用药物所造成的损害。,药品不良反应与药源性疾病的关系,（二）重大药害事件100年来，国际上先后发生10多起大规模药害事件,国外100年来重大药害事件,国外100年来重大药害事件,,19661969年Vincent纪念医院7例阴道癌患者，1522岁女青年 类型异常；时间、地区分布异常集中；年龄分布异常 这些分布的差异（属于描述性流行病学范畴）提示了线索：该地区有某种/些因素与阴道腺癌异常发病有关。,年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用己烯雌酚的关系,,Herbst进行了病例对照研究：选病例组：8例，均经病理确诊； 选对照组：每个病人配4个对照，共32个对照，选自与病例同一医院（病房）出生、出生日期与病例前后不超过5天的女青年。 调查：设计几十种有关因素，对病例组、对照组及其她们的母亲进行了调查。 统计学处理：结果 母亲怀孕期用雌激素（已烯雌酚）、母亲怀孕时阴道出血、以往流产史均有统计学意义。,,病人及配对对照者母亲的部分资料摘要,方向的探讨,,Herbst 病例对照研究的结论：母亲妊娠早期开始持续服用已烯雌酚显著地增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。OR=28.0 根据这一研究结果，又鉴于阴道腺癌的严重性，美国FDA撤消了怀孕妇女使用已烯雌酚的批准书。,19世纪中叶“氯仿事件”：当时氯仿被广泛应用于全身麻醉，虽偶有死亡病例发生，但认为该药在很多方面优于乙醚。后来经过对死亡病例的分析，对氯仿作了全面的评价，1877年英国医学协会正式提出报告认为：氯仿是一种危险药物，大剂量可以抑制呼吸，小剂量也会产生心脏毒性。从而开拓了药物不良反应调查研究这一药理学领域。从氯仿的广泛使用到对它作出全面结论，相隔30年，代价沉重。,国内重大药害事件,酮康唑致严重肝损害34人，死亡6人。左旋咪唑等咪唑类驱虫药引起脑炎综合征632例。乙双吗啉治疗银屑病诱发白血病、肝癌、恶性淋巴瘤等300人，半数死亡。亮菌甲素注射液因用二甘醇代替丙二醇造成多人急性肾衰竭。,药 物 性 耳 聋,千手观音21位演员中18人因药致聋,90年代统计，我国聋哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以24万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖苷类占80%。,苯甲醇作青霉素溶媒肌内注射导致儿童臀肌挛缩症，表现为步态异常、下蹲受限，不能翘“二郎腿”，呈“蛙形腿”，其中陕西一家仅有240名学生的小学就有患者28人。,苯甲醇臀肌挛缩,2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁）表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷手术费每人3000元/人，一个乡148.5万元,壮骨关节丸致肝损害110例。龙胆泻肝丸引起肾损害，及其含马兜铃酸中药的肾毒性，目前药材关木通、马兜铃、青木香、寻骨风、广防己、朱砂莲已检出马兜铃酸，其中关木通被取消药用标准。,龙胆泻肝丸-肾衰,龙胆泻肝丸,关木通,马兜铃酸,致癌,马兜铃酸肾病（不可逆肾损害）,肾衰,肾功不全,换肾,透析,死亡,25年药物性肝炎的收治情况,二、药源性疾病的影响因素,（一）药物方面药物固有毒性未被认识，在应用中逐渐发现辅料、附加剂问题药物副产物、代谢物、仓贮条件不符合规定或久储后的分解产物所致药物变质、污染、混淆,药物因素,（1）、药物成分、化学结构、理化性质、剂型的影响手性药物，一些消旋体的左旋、右旋对映体有不同的药理学特性、不同的药代过程、不同的药物效应，在ADR上有重要意义。,药物对华法林异构体清除率的影响,多数缓释剂型的剂量往往高于普通剂型的一次用量，由于个体差异，有病人也可能产生较高的血药浓度，甚至产生不良反应。,治疗指数低的药物易发生。例如抗心律失常药普鲁卡因酰胺：有效血药浓度范围410g/ml 12g/ml毒性明显增加 16g/ml有严重中毒致死可能,（2）、药品赋形剂、溶剂、稳定剂或染色剂等因素,胶囊中色素常可引起固定型药疹。防腐剂对羟基苯甲酸酯可引起荨麻症。1937年美国用二甘醇生产的磺胺酏剂，因溶剂甘二醇有毒造成百余名儿童死亡。2006年我国齐二药用二甘醇生产亮菌甲素致急性肾衰。9人死亡。,（3）、药物副产物、分解产物、代谢物所致的药源性疾病,20世纪60年代，丹麦曾发生服用非那西汀，出现发绀致死的药源性疾病。试验证实非那西汀中副产物，对氯乙酰苯胺，有引起发绀的作用。阿司匹林中的副产物，乙酰水杨酰水杨酸和乙酰水杨酸酐，能引起哮喘、慢性荨麻疹等药源性疾病,据报道其发生率约为4%。,阿司咪唑代谢物去甲阿司咪唑引起致死性心律失常。青霉素生产、发酵过程中产生微量青霉烯酸、青霉噻唑酸引起过敏反应。,（4）、药物污染物、异物所致的药源性疾病,合成或提取中带入的杂质；生物制剂中的微量蛋白；血液制品引起的艾兹病、乙型肝炎、丙型肝炎；输液中颗粒物引起的不良反应。 刺五加事件,（二）机体方面种族、特异性体质、性别、年龄、体重及个体差异同一个体在不同情况、不同时间用药妊娠、哺乳和病理状态等,（1）免疫异常,药物引起免疫反应,（2）遗传学性差异,指少数病人由于先天遗传性的药物代谢异常或反应变异，用药之后发生异常反应。不同种族、民族的人有不同的遗传特点，有色人种与白色人种之间对药物毒性敏感程度明显不一致。酮康唑肝损害欧洲2 ，亚洲3%。遗传控制的药物不良反应可以是量性异常，也可以是质性异常，发生与正常药理作用无关的反应。许多患者的遗传异常是在发生了不良反应后才暴露出来。,乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡因胺和肼屈嗪等许多药物的主要代谢途径。乙酰化有快（强）代谢和慢（弱）代谢两种表型，主要受遗传基因控制。黄种人快代谢型较多，白种人慢代谢型较多。慢代谢型者如果长期服用异烟肼，约23的人会发生多发性外周神经炎等A型不良反应，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合征。异烟肼的肝损害也与乙酰化快慢有关，80以上的肝损害发生于快代谢型者。,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺陷者，服用某些磺胺类药物、阿司匹林、非那西丁、伯氨喹易出现溶血。维生素环氧化物还原酶变异者对华法林的抗凝血作用出现耐受现象。红细胞生化异常，对氧化剂药物（如止痛片）特别敏感，易引起高铁血红蛋白血症。,服用相同剂量的安替比林或保泰松，单卵双胎的兄弟（或姐妹）血药浓度下降的速度几乎完全一致，而双卵双胎的兄弟（或姐妹）间却有相当大的差异，说明遗传基因相同的人对药物处置的能力相同，遗传基因不同的人，即使是双胎，对药物处置的能力也不相同。,遗 传 的 影 响,遗传的影响,口服奥美拉唑后，正常代谢和慢代谢患者的血浆药物浓度差异,(3)药动学因素,药物的吸收：多数药物口服后在小肠被吸收。非脂溶性药物在小肠吸收不完全、个体差异较大，如果用药不当可能引起A型不良反应。例如抗高血压药物胍乙啶的剂量范围为1050mg/d，而吸收率为327不等。 影响药物吸收的因素：药物的制剂、胃肠内容物及PH值、胃肠运动、药物相互作用及首关消除等。,药物的分布：药物在体循环的分布量与分布范围受局部组织的血流量和药物穿透力的直接影响。 利多卡因主要经肝脏代谢、受肝脏血流量的影响。当心衰、大量出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利多卡因的消除率降低，血浆半衰期延长，可能引起A型不良反应 。,血浆蛋白结合率：多数药物吸收入血后与血浆蛋白结合，蛋白结合率的多少对药物效应和不良反应有重要的影响。当机体缺乏血浆白蛋白或药物与血浆白蛋白结合率减少时，游离药物的浓度提高，药效增强，容易产生A型不良反应。,药物与组织结合：药物与机体各器官、组织、细胞的亲和力是不均匀的，可能引起药物的不良反应。 氯喹与黑色素的亲和力很强，在黑色素的眼组织中大量分布，导致视网膜变性。 四环素和新形成的骨螯合，生成四环素钙正磷酸盐络合物，可引起新生儿骨生长抑制及幼儿牙齿变色和畸形。,药物的生物转化：药物主要在肝脏进行代谢。第一阶段是氧化、还原和水解反应。第二阶段是结合反应，主要进行葡萄糖醛酸化、乙酰化和甲基化等。氧化反应是最为重要的代谢途径,主要在肝细胞内质网经肝细胞微粒体氧化酶催化。 氧化反应的速率主要取决于遗传基因，因此个体差异很大。例如每天口服苯妥英钠300mg，血药浓度可达440g/mL范围内。当血药浓度超过20g/mL时，会产生运动失调、眼球震颤等A型不良反应。,巴比妥类、苯妥英钠、保泰松、多西环素等酶诱导剂，能加快某些药物的代谢，使其疗效下降。一旦停用酶诱导剂，又可使其血药浓度增高，产生A型不良反应。例如长期服用苯巴比妥者，需用三倍常用量的双香豆素，才能维持抗凝效果。停用苯巴比妥时，双香豆素就应该减量，否则可引起自发性出血，严重时可致死。氯丙嗪能够抑制普萘洛尔的生物转化，增强了对心血管系统的抑制作用，引起严重低血压；磺胺能抑制苯妥因钠的生物转化，使苯妥英钠的血药浓度升高，导致中毒。,肝疾患使药物代谢能力降低，引起血浆药物浓度升高，也可引起对某些药物敏感性增高，导致不良反应。肝硬化时利多卡因的代谢受损，引起严重的中枢神经系统毒性。肝硬化患者地西泮的平均半衰期为105小时，而正常人46小时。,肾排泄：许多药物主要经肾脏排泄。婴儿、老年人、低血容量休克和肾功能不全者，肾小球滤过率降低，药物的血浆半衰期延长，血药浓度升高，引起A型不良反应。同时也可引起对药物敏感性增加。 肾功能严重不足的患者，庆大霉素半衰期可长达24小时，正常人约2.3小时。 地高辛、氨基苷类抗生素和多粘菌素E等药物毒性较大，治疗指数低，须特别注意。,(4)靶器官的敏感性,药物受体异常由于某些靶器官代谢改变，药物受体出现异常，引起受体敏感性改变，导致不良反应，如呼吸抑制或垂体功能减退时，催眠药可引起过度中枢抑制。受体的数目和敏感性有个体差异，而且也受药物的影响。例如乙诺酮本身无抗凝作用，但与华法林合用时，可增强华法林对肝受体部位的亲和力，使华法林的抗凝作用明显增强而引起A型不良反应 。,年龄一般儿童和老人因靶器官敏感性增强极易发生不良反应。老年人肝肾功能降低，使药物代谢清除能力降低，药物的血浆半衰期长，且老年人的血浆蛋白低，结合药物的能力低，血浆中有活性的游离药物增加，加上老年人用药品种多，时间长，所以老年人易发生不良反应。幼儿药物代谢酶活性不足，代谢和排泄药物能力均慢，与血浆蛋白结合能力差，对药物的敏感性高，也易发生不良反应。,年 龄 的 影 响,老年人和年轻人口服普萘洛尔的血浆浓度-时间曲线,（三）药物使用方面盲目改变给药途径、剂量、疗程、适应症用药时间间隔、药物浓度、滴速不当忽略禁忌症、配伍用药问题联合用药,案例,患者 女 呼吸道感染，1.8克林可霉素加入250毫升生理盐水中静滴，30分钟滴完，心跳停止过浓、滴速过快说明书要求每0.6克溶于不少于100毫升的溶液中，滴注时间不少于1小时,药物相互作用的影响,临床试验时是严格使用一种被试验药品，而上市后可能同时使用其它药物，某些药物通过影响另一些药物吸收、分布、代谢、排泄，与血浆蛋白结合率等机制，使药效变化产生毒性。,联合用药与ADR发生率,药物相互作用的影响,利尿药（双克、速尿）与洋地黄合用，可使体内失钾，而增加洋地黄的毒性。速尿或利尿酸与氨基糖苷类合用，易发生耳聋。奎尼丁与洋地黄合用，洋地黄宜减量，否则血浆中洋地黄浓度增加，毒性增加。,头孢曲松钠与钙,美国FDA与罗氏制药公司发出通告：当头孢曲松钠与钙或含钙的溶液共用时，对所有年龄的病人都有潜在的危险。即使通过不同的静脉通路也不可以。罗氏芬和静脉含钙溶液也不能在48小时内先后用于任何病人,辛伐他汀联合胺碘酮增加横纹肌溶解风险,国外药品管理部门发现，辛伐他汀与胺碘酮联合使用，或大剂量使用可增加横纹肌溶解发生风险FDA批准对辛伐他汀的说明书进行修订，警告华裔患者不要联合使用80 mg的辛伐他汀与调脂剂量的烟酸产品，并提出联合使用40 mg或更小剂量的辛伐他汀与烟酸产品也应慎重,辛伐他汀的剂量限制包括：辛伐他汀不能与伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮联合使用；与吉非贝齐、环孢素、达那唑联合用药，辛伐他汀的剂量不应超过10 mg；与胺碘酮、维拉帕米联合用药，辛伐他汀剂量不应超过20 mg；与地尔硫联合使用，辛伐他汀的剂量不应超过40 mg,2009年1月1日至2010年5月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到有关辛伐他汀的不良反应（事件）病例报告1447例，不良反应表现共计1868例次。1447份报告中，肌痛报告101例次，其次是横纹肌溶解24例次、关节痛22例次辛伐他汀合用胺碘酮出现不良反应病例共5例，其中2例为肌酸激酶升高或横纹肌溶解， 3例表现为肝功能异常,SFDA建议：医师应详细了解辛伐他汀的禁忌证、不良反应、注意事项、相互作用等安全性信息，在处方辛伐他汀前应详细询问患者的既往病史和联合用药情况，认真与患者交流辛伐他汀的治疗效益和风险对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力时及时就诊对正在接受胺碘酮治疗的患者，在处方辛伐他汀或含辛伐他汀的药物时，辛伐他汀日剂量不能超过20 mg。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物,食物、营养状态,长期低蛋白饮食或营养不良，对药物作用敏感，对ADR耐受性也差，可使肝细胞微粒体酶活性下降，药物代谢速度减慢，易引起不良反应。体内脂肪多的人，脂溶性药物易在脂肪中储存和再释放，使半衰期延长。,食物中脂肪多脂溶性药物吸收的多，吸收快，食物中缺乏VB6，服用异烟肼后发生神经系统损伤的多，饮酒可加速某些药物的代谢转化。,葡萄柚汁抑制CYP3A4葡萄柚汁可使特非那定的血药浓度成倍增加而引起心脑血管损坏不宜同服：环孢素、辛伐他汀、钙离子拮抗剂、胺碘酮等,食物对药物吸收的影响,三、药源性疾病分类,（一）病因学分类A型不良反应引起的药源性疾病B型不良反应引起的药源性疾病长期用药引起的药源性疾病后遗效应引起的药源性疾病,A型不良反应引起的药源性疾病,临床上最为常见，约占药源性疾病的80左右，是由于药物在吸收、分布、代谢与排泄等方面的个体差异与靶器官的敏感性增强引起的。氨基糖苷类抗菌药物引发的耳聋抗凝血药引发的出血,B型不良反应引起的药源性疾病,主要与药物的异常性、机体的遗传或免疫异常性有关，发生率约20。青霉素注射引起休克反应伯氨喹引起的溶血,长期用药引起的药源性疾病,由机体的适应性反跳现象引起应用氯丙嗪诱发迟发性运动障碍麻醉镇痛药的戒断症状 突然停用可乐定加重高血压,后遗效应引起的药源性疾病,菌群失调药物的致癌、致突变性药物的生殖毒性抗生育致畸性乳汁中药物的不良反应,（二）病理分类,功能性改变抗胆碱和神经节阻断药引起无力性肠梗阻利血平引起心动过缓,器质性改变炎症型：药物性皮炎增生型：苯妥英钠引起牙龈增生萎缩型：注射皮质激素使局部皮肤萎缩，表皮变薄，乳突消失血管水肿和血管栓塞型：药物变态反应引起的血管神经性水肿、造影剂引起的血管栓塞赘生型：药物致癌变,（三）按受损器官系统分类,如药源性肾脏疾病、药源性肝脏疾病等药源性疾病除了发生在重要脏器外，还可引起血液系统、精神神经系统、内分泌系统、骨骼肌肉、皮肤、五官等损害,四、药源性疾病的诊断及治疗原则,（一）药源性疾病的诊断目前诊断药源性疾病主要参考病史、用药史、临床表现、病理组织学检查及生化学检查。,判断ADR的主要依据,在动物实验或临床研究和应用中已肯定的反应。不良事件是否发生在所疑药物应用之后。停用所疑药物或应用特异性对抗药后不良反应得到改善。是否药物以外的可疑因素引起此种反应。,应用安慰剂后，此反应是否仍发生。血液或体液中能否检测到可引起毒性的药物浓度。患者以前用同一药物或类似药物是否有相同的反应。再次应用所疑药物后，这种不良反应又发生。不良反应是否被客观证据证实。,ADR判断注意点,仔细询问病人用药史、遗传特征及药物过敏史，防止遗漏致病药物。原有疾病引起并发症的可能性。原有疾病的诊断方法可能产生的影响。手术及其它治疗方法可能产生的后果。,某些生活习惯，如吸烟饮酒等引起反应的可能性。患者精神作用的可能性。ADR由单一药物引起，还是由药物互相作用所致。上述几种因素综合作用的可能性。,（二）药源性疾病治疗原则,药源性疾病的处理，原则上是怀疑出现的病征是由于药物引起，临床治疗允许时，首先停止所用的一切药物。多数药源性疾病有自限性的特征，一般停药后无需特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解。症状严重时须对症治疗，使用糖皮质激素，如致病药物已很明确，可选用特异性拮抗药。若是药物变态反应，应将致病药物告知病人避免使用。,（三）药品不良反应和药源性疾病的预防,加强宣传和教育加强监管加强研究合理用药,合理用药,选药要有明确的指征，不仅要针对适应症，还要排除禁忌症。要有目的联合用药，可用可不用的药物尽量不用，联合用药时要排除药物之间相互作用可能引起的不良反应。,应用新药须预先熟悉其药效学、药动学与安全性，制订合理的用药方案，切忌盲目使用。用药前要了解病人的基础疾病史及药物过敏史、家族过敏史。老年人病多，用药品种也较多，更要把握用量，防止可能出现的不良反应；至于小儿、尤其新生儿，其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察。,孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少剂量，必要时调整给药间隔时间。,应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。,应注意药物的迟发反应，这种反应常发生于用药数月或数年后，如药物的致癌、致畸作用。要提高识别ADR的能力，了解常用药物的常见、不常见ADR，用药过程中密切观察病情，及时发现病情变化，注意发现ADR的早期症状，以及时停药和处理，防止进一步发展。,在疾病诊断过程中，要警惕药物可能是致病因子，参与发病。应及时排除药物的危害。按说明书用药，不盲目改变给药途径、剂量、疗程、适应症。对病人进行科普教育。,了解食物、饮料对所用药物的影响，避免药物-食物不良的相互作用。如使用头孢哌酮等第3代头孢菌素类药物应避免饮酒，否则可致双硫仑样反应；服用单胺氧化酶抑制剂禁食奶酪，否则可致血压升高；葡萄柚汁可增加一些药物的吸收，使血药浓度升高。,案例：双硫仑样反应,省第二中医院急诊中心一晚连续接诊了两位病人。第一位喝了二两白酒后突感心慌胸闷。经医生询问，两天前因感冒，他连续用了3天头孢类药物。另一位病人更严重一些，在宴会中途突然摔倒在地，晕了过去。经医生抢救后苏醒。医生询问得知，他也是在饮酒前吃了头孢类药物。女，7 月龄。因肺炎静点头孢哌酮 0. 7 g ，随后静点氢化考的松50 mg 加100 ml 液体1h滴完，约1h患儿出现烦躁，出汗，呕吐，面色潮红，口唇苍白，躯干皮肤潮红与苍白相间，手掌、足底潮红，呼吸困难伴酒味，精神萎靡，心率增快，考虑双硫仑样反应，立即给吸氧，地塞米松静注，0.5h后缓解。,氢化考的松为稀乙醇溶液，婴幼儿静点可出现一过性皮肤潮红等，类似饮酒的症状，多可自行缓解。但与头孢哌酮合用， 会加重，甚至危及生命。双硫仑样反应又称双硫醒样反应，实质是乙醛中毒反应。可表现为：面部发热，面色潮红，搏动性头痛，恶心呕吐，心动过速，血压下降，烦躁不安，幻觉。严重者可导致呼吸抑制，心肌梗死，急性心力衰竭，惊厥及死亡。双硫仑反应的严重程度与头孢菌素剂量及摄入乙醇量成正比，并有持续性。儿童、老年人、心脏病患者及对乙醇过敏者反应更为严重。,双硫仑样反应机制,乙醇在体内被乙醇脱氢酶（ADH）转化为乙醛,再由乙醛脱氢酶（ALDH）分解为乙酸，最后转变为水和二氧化碳排出。 头孢菌素类药物, 因其母核7-氨基头孢烷酸( 7-ACA) 环的3 位上有甲硫四氮唑( 硫代甲基四唑)侧链, 抑制肝脏线粒体内的乙醛脱氢酶, 使乙醇在体内氧化为乙醛后不能再继续氧化分解, 导致乙醛在体内的蓄积, 引起乙醛中毒反应。,可引起戒酒硫（双硫醒）反应的药物有：甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、酮康唑、氯霉素、丙卡巴肼、呋喃妥因、灰黄霉素、妥拉苏林、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯乙双胍、格列本脲、格列吡嗪、阿的平、及母核的3位上有硫甲基四氮唑取代基的头孢菌素类-如：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢孟多、拉氧头孢、头孢替安、头孢替坦、头孢甲肟、头孢美唑、头孢他啶、头孢唑肟、头孢米诺、头孢呋辛等。,因肝线粒体内的乙醛脱氢酶一旦被抑制，通常要3-5天才能恢复，故应用以上药物期间必须禁止饮酒和应用含乙醇的药物及饮料，儿童避免用酒精物理降温，停药后45天内仍需禁酒。对于一般的戒酒硫样反应不需治疗，可自行消失。严重反应者可给予相应的抢救措施，对症治疗，行催吐, 洗胃等处理。,五、常见的药源性疾病,(一) 药物的变态反应是指已致敏的机体对某药或结构相似的药物发生的不正常的免疫反应。致敏原可能是药物本身，或药物在体内产生的代谢产物，也可能是制剂中的杂质。这种反应的发生与药品剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。药物变态反应是药物不良反应的一种特殊类型，约占全部ADR的1/10-1/4，病死率约万分之一大约5%的成年人至少对一种药物过敏。,致病机制,免疫机制：型变态反应（速发型）型变态反应（细胞毒型）型变态反应（免疫复合物型） 型变态反应（迟发型）非免疫机制：药物直接刺激肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放过敏介质，药物直接激活补体系统，药物作用于靶器官,药物引起免疫反应的四种途径：药物为蛋白质，或者有潜在的免疫原性；药物或其代谢产物作为半抗原，和内源性蛋白结合后形成抗原；药物或代谢产物参与，或加强变异性自身抗原和抗体的反应；药物或代谢产物引起自身抗体的合成，但随后发生的抗原抗体反应无需药物或代谢产物的参与或存在。,影响因素,药物完全抗原的形成：某些药物本身为大分子物质，它们既具有免疫原性，又具有免疫反应性。但大多数药物的分子量口服(如磺胺类、抗组胺药)注射口服(如抗生素)环境因素：病毒感染紫外线(光毒与光敏),临床类型,荨麻疹及血管性水肿型药疹 固定型药疹 麻疹样或猩红热样药疹 多形红斑型药疹 大疱性表皮松解坏死型药疹 剥脱性皮炎或红皮病型药疹 湿疹型药疹 紫癜型药疹 光感性药疹 痤疮样药疹 其它,荨麻疹/血管性水肿型药疹,多由型、型变态反应引起。皮疹以风团样损害为主，量多色红，可持续数小时或24小时以上。常伴发热、关节痛、淋巴结肿大等全身症状。血管性水肿可以单独发生，也可以与荨麻疹同时出现引发药物 血清制品、青霉素、痢特灵、水杨酸盐、磺胺、普鲁卡因、右旋糖酐、造影剂等。,固定型药疹,起病急，皮损为孤立或数个境界清楚的圆或椭圆形水肿性红斑，一般不对称，14cm直径大小，重者红斑上可出现大疱。有痒感而一般无全身性症状。皮损可发生在皮肤任何部位。位于唇、口周、龟头、肛门等皮肤粘膜交界部位者，常易出现糜烂或继发感染而引起疼痛。皮损历1周不退，留有灰黑色色素沉着斑，经久不退。再服该药时，于数分钟或数小时内在原处发痒，继而出现同样损害并向周围扩大，致使表现为中央色素加深而边缘潮红的损害。复发时，其他部位可出现新皮损。引发药物 磺胺类、解热止痛类、催眠镇静类、四环素、酚酞等,麻疹样或猩红热样红斑型药疹,较常见，属轻型药疹，可能由型变态反应引起。突然发疹，常同时伴有轻或中度发热，中或重度瘙痒。皮肤损害与麻疹酷似，为散在或密集的红色帽针头样疹，以躯干为多，可泛发全身。初起为细小红斑，从面、颈、上肢、躯干顺序向下发展，于23天可遍布全身并相互融合。面部四肢可出现肿胀，以皱褶处及四肢屈侧为明显。鉴别诊断 应与麻疹、猩红热相鉴别。引发药物 青霉素类、解热镇痛药、头孢菌素、巴比妥、链霉素、磺胺。,重症多形性红斑(Stevens-Johson综合征型),属型变态反应，发病率很低，但死亡率高，病死率5%10%。临床表现 发病急，伴高热、头痛、关节痛、咽痛等全身中毒性症状。皮损分布广泛，以水疱、大疱、糜烂与结痂为主。常位于腔口周围，并严重地侵及粘膜。可出现肝、肾功能障碍并伴发肺炎等合并症，与TEN不同，其尼氏征阴性致病药物：磺胺类特别是长效磺胺、卡马西平、别嘌呤醇、苯妥英钠、异烟肼、保泰松、青霉素类、头孢菌素类、钙拮抗剂等,重症多形红斑特点,1.药物引起占10，多与疱疹病毒或支原体感染有关。2.中青年易罹患；男女。3.皮损具典型靶样皮疹或高起的非典型靶样皮疹。4.肢端躯干。5.伴眼、口腔及/或外生殖器粘膜损害。6.病理示真皮炎症显著，表皮坏死(+)。,Stevens-Johnson综合征,1.药物性占50以上。2.中年以上易患；女男。3.皮损以紫癜性斑疹及/或扁平的非典型靶样皮疹为主；表皮剥脱面肢端。5.伴腔口粘膜损害。6.病理示表皮下疱，表皮坏死(+)。7.病死率56。,大疱性表皮松解坏死型药疹,又称中毒性表皮坏死松解型(TEN) ，属迟发型变态反应，病死率25%40%。 临床表现 起病急，伴有高热、关节痛、烦躁、嗜睡、抽搐、昏迷等明显全身中毒症状。皮肤表现为表皮全层坏死及表皮下大疱形成。开始时为大片鲜红斑片，继而紫褐色，12天内斑上出现大疱并扩展，合成几十厘米大小，呈现出多数平行性条状皱纹。大疱极易擦破而出现大片糜烂，类似度烫伤。同时，口、眼、鼻、上呼吸道、阴部、食管处粘膜，可广泛受累。粘膜脱落后出现大片糜烂面。疼痛极著。体温常持续在40上下，历23周不退。心、肾、肝、脑亦常受累。预后严重，多因继发感染、肝肾功能障碍、水电解质紊乱而死亡。致病药物：别嘌呤醇、卡马西平、苯妥英钠、复方氨基比林、磺胺类、青霉素类、保泰松等,大疱性表皮坏死松解型（BENL）药疹临床特点,1.药物性因素占90以上。2.中年以上患者占75；女男。3.皮损以弥漫性紫癜性斑片及松弛性大疱为主；Nikolsky征阳性；表皮剥脱面30BSA。伴灼痛及触痛。4.皮损分布泛发全身。5.腔口粘膜受累占90。6.常伴发热（100）及内脏（肾、肝、心）损害。7.病理示表皮下疱，表皮全层坏死(+)。8.病死率2540。,剥脱性皮炎型药疹,剥脱性皮炎型药疹又称红皮病型药疹，由型变态反应或重金属药物的直接毒性作用引起，属重型药疹。致敏药物 青霉素、头孢菌素、别嘌呤醇、氯丙嗪、巴比妥类、保泰松、对氨基水杨酸钠、磺胺类、利福平、异烟肼、金、砷等重金属等多见,临床特点,发疹前有近期用药史。潜伏期长，多在20日以上。起病呈进行性加剧。皮损全身性，前期以弥漫性红肿、渗出为主；后期以反复脱屑为主常伴发热、浅表淋巴结肿大及内脏损害。病程迁延，多在13月或更长。,临床表现,皮损起初表现为麻疹样或猩红热样型损害，逐渐增重，最终全身皮肤呈现弥漫性潮红、肿胀，皱褶部位出现水疱、糜烂、渗液、结痂、灼痒感重；唇、口腔粘膜潮红、水肿或水疱糜烂、结痂；眼结合膜水肿，分泌物多，畏光。全身浅表淋巴结可肿大。一般于两周后，红肿减轻，全身皮肤开始鳞片状脱屑，手足可呈套状剥脱，头发与甲亦可脱落。病程24周。重者可伴发支气管肺炎，中毒性肝炎，肾炎，皮肤感染，甚至败血症。若处理不当，伴发水电解质紊乱、继发感染时也可危及生命,紫癜型药疹,由或型变态反应引起。轻者双小腿出现瘀点或瘀斑，散在或密集，重者四肢、躯干均可累及，甚至伴有粘膜出血，贫血等。型反应引起者为血管炎的表现，皮损形态可自风团、丘疹、结节，水疱至坏死溃疡等多种成分，但均有可触及紫癜性损害出现。重者可有肾、消化道、神经系统受累，并伴有发热、关节痛等全身症状。引发药物 磺胺类、保泰松、消炎痛、苯妥英钠、巴比妥等。,急性肾功能衰竭致过敏性紫癜和环丙沙星和诺氟沙星,光感性药疹,服药后需经紫外线作用后才出现皮损。分光毒及光过敏性反应两类临床表现 光毒反应性损害，可发生在初次服药的患者，经日晒后28h，暴光部位皮肤出现红斑、水肿或大疱。光过敏反应性损害则于暴光后有520天致敏潜伏期，以后再暴光时，于数分至48h内发病。皮损可为红斑风团性损害，也可为丘疹、水肿性斑块、结节、水疱或湿疹样等多形态性损害。除暴光部位外，非暴光部位也可发生。均伴瘙痒引发药物 磺胺类、四环素、灰黄霉素、酚噻嗪类、萘啶酸、苯海拉明、去敏灵、奎宁、异烟肼、维生素B1、氨甲喋呤等,环丙沙星致光敏性皮炎,痤疮样药疹,药物能引起或加重痤疮。全身性痤疮称为药物疹,呈丘疹脓疱性损害,但通常无粉刺(黑头粉刺)促皮质素、糖皮质激素、雄激素类 (女性使用) 、口服避孕药、异烟肼和锂剂,别嘌呤醇药疹临床特点,多见：26例，占住院药疹的17.2%(19851991)潜伏期长：1436日，平均24.9日。皮疹重：剥脱性皮炎、大疱性表皮坏死松解、重症多形红斑(77%)。 全身症状重：肝、肾损害多(70%)以上。,病程长，易反复：治愈的18例平均2月；病死者中有2例分别达480及1493日。中、老年男性绝大多数：男24，女2，年龄44-82岁，平均62.3岁。 引自王侠生等：别嘌呤醇药疹26例临床分析。 临床皮肤科杂志，1992；21：301,诊断,有明确服药史 对初次使用之药物，一般将分析重点限在两周之内；对再次使用者，可限在3天之内典型临床表现 有一定的潜伏期 全身性发疹 除固定型药疹外多对称性分布 皮损颜色鲜红 瘙痒明显 实验室检查 体内试验：皮肤试验 药物激发试验 体外试验,药疹变态反应的特异性诊断,旨在明确患者的致敏药物。诊断技术不少，但准确率不高(2550%)，病史与实验结果符合率不到50%。常用方法有：皮肤斑贴试验皮肤划痕试验皮肤点刺试验皮内试验眼结膜试验,舌下试验皮窗试验再暴露或激惹试验 皮试对预防过敏性休克有意义，但对预防药疹价值有限。,预防,详询过敏史。掌握用药指征，切忌滥用药物。熟悉药物结构，以防交叉致敏。按规定作皮肤试验注意药物反应的先兆表现。发现反应迹象，立即停用一切可疑致病药物,卡马西平重症药疹预防,卡马西平是治疗癫痫和外周神经痛的常用药，因服用卡马西平引起罕见且极为严重甚至致命的皮肤反应Stevens Johnson综合征（SJS）及中毒性表皮坏死松解症（TEN）的风险明显增高。Nature在2004年刊登文章称人类白细胞抗原等位基因（HLA-B*1502）是卡马西平引起Stevens Johnson综合征的重要标志。亚洲人种更容易携带该基因并在服用卡马西平后产生严重的不良反应 FDA于2007年12月12日发布通知，要求亚裔血统患者开始使用卡马西平前，需进行血液基因检查，检测人类白细胞抗原等位基因（HLA-B*1502）。在用药前行进HLA-B*1502基因检测，提高用药的安全性。,治 疗,停用可疑的致敏药物及结构相似的药物 多饮水或予以静脉输液以促进体内药物的排泄 注意交叉过敏或多原过敏,轻型药疹治疗,抗组胺药 Vc 、钙剂 口服强的松,重型药疹治疗,及早足量使用皮质类固醇激素IVIg 预防和治疗继发感染 加强支持疗法 加强护理 局部治疗,案例：阿莫西林过敏改用青霉素,致失明,患者 因畏寒、发热至乡卫生院住院,诊断为感冒，患者否认有青霉素等药品过敏史，医嘱口服阿莫西林胶囊、双黄连片等治疗，当晚9时，患者左侧手掌内出现2粒小米大小的皮疹，并立即告知医师，医师怀疑是阿莫西林胶囊过敏，嘱咐停用。次日上午患者皮疹发至全身，下午出现高热，为抗感染，医师又开出青霉素560万单位，用前做青霉素皮试为阴性，静滴青霉素后患者皮疹增多，发展到全身可见绿豆至黄豆大小红斑，部分伴有水泡、血泡，部分融合成片。转至上海某三甲医院皮肤科,诊断为重症多形红斑药疹，并确认药疹是由青霉素、阿莫西林引起。重症多形红斑药疹侵犯到患者双眼，最后造成了患者双目失明。有青霉素类过敏史或皮试阳性者禁用青霉素类,(三) 药源性肝损害,药物性肝损害占药物不良反应10%15%。能引起肝损害的药物超过200种，包括处方药、非处方药、中药。,发病机制,药物对肝细胞的直接毒性作用免疫反应介导机体特异性致药物对肝脏的损害干扰胆红素代谢 抑制肝细胞的蛋白质合成影响药酶活性,药物本身或其代谢产物的毒性作用剂量依赖性硫唑嘌呤、氮芥、环磷酰胺、异烟肼代谢产物乙酰肼等，直接造成肝细胞坏死、脂肪变性治疗恶性肿瘤的抗代谢药物、某些抗生素（特别是四环素族）、甲基睾丸酮、苯丙酸诺龙等，干扰或阻断了肝细胞的某项重要代谢途径或胆汁排泄功能，从而引起的肝细胞的损伤或胆汁排泄障碍,变态反应性与剂量无关，与个体易感性有关有相对固定的“致敏期”，常在用药后1-4周内发生再次用药即使剂量很小，也可出现黄疸和（或）肝功能损害的症状常伴有发热、皮疹及嗜酸粒细胞增多，病理可见