药物化学第二章

第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,Central Nervous System (CNS) disorders,Alzheimers Disease (阿尔茨海默氏症)Parkinsons Disease (帕金森氏症)Attentiondeficit (抽动秽语综合征)Hyperactivity Disorder(多动症)Depression (抑郁症)Epilepsy (癫痫)Schizophrenia (精神分裂症)Smoking Cessation (戒烟),第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotic drugs第二节 抗精神失常药 Antipsychotic drugs第三节 抗抑郁药 Antidepressant drugs第四节 镇痛药 Analgesic drugs第五节 中枢兴奋药 Central stimulants,内容包括：,第一节 镇静催眠药,睡眠的作用,失眠的危害,失眠怎么办？,作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,特点：不同剂量产生不同作用,镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。,1、巴比妥类（20世纪初） 2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代） 3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）,分类：,（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物,一、巴比妥类,（二）理化性质：,1、弱酸性：溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液,2、水解性： 酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.,水解速度与温度、pH有关 :10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化pH,水解,3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：,a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。,b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中,c. 银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀,（三）构效关系：,作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。,2、与脂水分配系数lgP的关系,3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间的长短。,1、与解离常数pKa的关系,解离度与药效的关系（3个要点）：,体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类,药物发挥作用应有适当的解离度,分子形式透过生物膜离子形式产生作用,解离度和解离率,为什么巴比妥酸无活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02,为什么5，5-双取代巴比妥酸才可能有活性？,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生活性Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,什么是脂水分配系数？,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,脂水分配系数与药效的关系：,应有合适的的脂水分配系数 脂溶性 利于透过细胞膜水溶性 利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,代谢难易与药物持续作用时间,代谢部位：肝脏代谢途径：5位取代基的氧化易氧化 药物作用时间短 不易氧化 药物作用时间长,5位取代基对药效的影响（2个要点）：,饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长,支链或不饱和时，作用时间短,取代基的结构要求,1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用,2) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥钠，起效快,根据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。,（四）分类：,（五）命名：,化学命名：以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体,通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥,加氢,（六）合成方法：以丙二酸二乙酯为原料,（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围窄,使用受限,内容小结,1，结构与命名2，发现3，合成4，理化性质5，作用 和 代谢6，同类药物7，构效关系,基本概念：,根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异性药物和结构非特异性药物。 结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关 结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。 药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。,二、苯二氮杂卓类,发展：20世纪60年代发展的第二代镇静催眠药，疗效好，安全作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物， 有些也用作抗癫痫药,（一）基本结构：,卓 氮杂卓 苯并氮杂卓 1,4-苯并二氮杂卓,苯二氮卓类药物的通式,氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（安定）。,（二）发展及常用药物,氯氮卓（利眠宁）,地西泮（安定）,地西泮的代谢产物,地西泮的取代基改变产物,R1 R2 R3 R4,在4,5位并入四氢恶唑环，可使作用增强。,在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:,【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效.,小结：苯二氮卓类药物的结构类型,母环：1，4苯并二氮杂卓,恶唑类,（三）苯二氮卓类药物的构效关系,1、结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 2、1位N上引入长链烃基可延长作用时间； 3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性 很低。 7位引入吸电子基团（如-NO2 ）能增强生理活性; 5位苯环的2位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。3、在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或咪唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。,（四）化学命名,地西泮化学名：,7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-benzoe1,4diazepin-2(3H)-one,（五）地西泮的性质:,1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解 -水解性,酰胺水解-1,2开环亚胺水解-4,5开环,在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度,可逆性水解,如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）。硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,硝西泮 三唑仑,在肝脏进行 去甲基（NHCH3）C-3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出,药物代谢,补充知识葡萄糖醛酸的轭合葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应，生成的轭合产物含有可解离的羧基（pKa3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排除体外。葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物轭合。轭合反应是亲核性取代反应。,对于新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全，代谢慢，导致药物在体内聚集产生毒性，如新生儿在使用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴综合症”。-临床表现为腹胀,呕吐,呼吸抑制乃至皮肤灰白,紫绀,最后循环衰竭,休克. 40%病人在症状出现后2-3天内可死亡.因此,早产儿和新生儿两周内禁用氯霉素或每日量不超过25mg/kg, 出现上述症状应立即停药.,3、药物作用,作用靶点：中枢的苯二氮卓受体发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用,优点：安全范围大 （目前已完全取代了巴比妥类等传统药物）缺点：依赖性、较严重的停药反应、失眠反跳现象,掌握,三、新型镇静催眠药,1、酒石酸唑吡坦,2、阿吡坦,3、佐匹克隆,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用其酒石酸盐,掌握,唑吡坦的介绍,选择性地与苯二氮卓1受体亚型结合 与2、 3受体亚型亲和力很差,作用特点：具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,作用靶点：,内容小结,1，基本结构2，发展及常用药物3，化学命名4，构效关系5，典型药物：地西泮,又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药不影响意识 -控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 -激活精神，改善退缩、淡漠等症状,第二节 抗精神病药（了解部分）,antipsychotics,阳性症状指精神功能的异常亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状指精神功能的减退或缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。I型精神分裂症阳性症状生物学基础是多巴胺功能亢进；II型精神分裂症阴性症状脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能没有特别变化,脑内多巴胺的分布及主要功能 ：黑质-纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的70%以上，是锥体外系 运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。中脑-边缘系统： 调控情绪和感情表达活动 中脑-皮层系统： 调节认知、思想、感觉、理解和推理能力 结节-漏斗系统： 调控垂体激素的分泌和体温调节 延髄化学感受区： 调控呕吐反应,具有不同程度的镇静作用 不产生成瘾性,药物作用特点,作用机制,I型精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,按化学结构分类：,分类,典型药物 氯丙嗪 、氯氮平,抑郁症属精神失常的一种，发病率逐年增高,临床表现：情绪异常低落常有强烈的自杀倾向,第四节抗抑郁药 Antidepressants,抑郁症患者像打碎自己脑壳的海明威和川端康成,所谓外源性，通常是指由外部环境事件所引起的抑郁症，是对挫折、生活中的不幸事件、工作和学习的压力等精神刺激事件反应的结果。内源性则是由躯体内部因素所引起的抑郁症，带有明显的生物学特点，如遗传成分比较突出，是抑郁症的一种常见类型。,抑郁症的机制,与脑内神经递质浓度的降低或受体功能低下有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）多巴胺,抗抑郁药分类,按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）提高NE和5-HT的浓度，起效慢，有心脏毒性。单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）延缓NE和5-HT的降解选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）,盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride,乙撑基替代吩噻嗪的硫,发现,1940s 合成的二苄亚胺化合物之一动物试验 -作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后被用作抗抑郁药,代谢途径,在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明） Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障,作用,本品适用于治疗内源性抑郁症外源性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿,氟西汀,Fluoxetine百忧解 S构型为有效药物,作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比疗效相当 较少心脏毒性等副作用,第五节 镇痛药 Analgesics,掌握,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦危及生命血压降低呼吸衰竭甚至导致休克,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能，许多疾病的常见症状,锐痛钝痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛,疼痛,解热镇痛药 镇痛药作用部位 外周神经 中枢神经作用靶点 环氧合酶 阿片受体,掌握,比较:解热镇痛药与镇痛药,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等,掌握,镇痛药的作用,来源分类,阿片生物碱类：吗啡合成镇痛药：哌替啶半合成镇痛药：埃托啡内源性阿片样肽类,掌握,镇痛药缺点：麻醉性,麻醉止痛（Narcotic Analgesics)“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,掌握,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾” 大剂量使用 则 可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,珍爱生命，拒绝毒品,阿片是罂粟未成熟果实的浆汁的干燥物。阿片中含有生物碱、三萜和甾类等多种复杂成分，其中至少含有25种生物碱，而吗啡的含量最高（917%），其他成分如可待因（0.3% -4%）、蒂巴因（0.1% -0.8%）等。吗啡和可待因为临床应用的镇痛药和镇咳药蒂巴因为半合成吗啡衍生物的原料。,吗啡的研发史,1803年德国药师Derosne从阿片中提取分离得到纯品吗啡1926年Robinson确定其化学结构1952年Gates完成吗啡的全合成工作1968年完成其绝对构型的研究70年代后逐渐揭示其作用机制。,吗啡结构确认全过程:Laurent十1847年做出了第一次正确的元素分析C17H19NO3;Wright做出了海洛因(吗啡的双乙酰化产物)从而确定了吗啡含有2个羟基;Grimaux通过单甲基化合成codeine推测了其含有一个酚羟基;又通过氧化codeine成codeinone确认了分子中有一个二级羟基;而最后一个氧原子因为缺少活性被认为是一个醚键氧;钯催化氢化吗啡消耗一当量的氧气,所以推测其含有一个孤立双键；由于其碱性以及Vonbraon降解和Hofmann降解使得吗啡被确认为是一个环三级胺;锌粉粗减压蒸馏实验又可以推测其分子中含有加氧的菲结构;有了上述的粗略的推测,Robinson又结合自己的实验推测出吗啡的分子结构,并由随后Gates的全合成工作证实;1955年,Hodgkin发表了吗啡的氢碘酸盐二水化合物的单晶结构研究;Kartha通过研究Codeine的氛溴酸盐二水合化合物最终确定了吗啡的绝对构型.,公元前1500年时人类已经有使用鸦片的记录确切的来说,在荷马的奥德赛中就有详细的记载鸦片被用来平息人的疼痛并可以让人“忘记所有的烦恼”的记录,而且至今,仍然没有一种天然或者合成的药物能完全代替吗啡。吗啡的名字则来源于它本身具有很强的镇定作用可以使人嗜睡,因此被法国化学家泽尔蒂纳使用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯(Morpheus)的名字将其命名为“吗啡(Morphine)”。,Gates的合成（31步，0.06%）,Rice的合成(14步，29%),一、阿片生物碱类,盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）,结构特征：1、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式,性质：,1、酸碱两性2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，氧、日光、紫外线或铁离子催化易氧化变色，生成毒性大的双吗啡（伪吗啡）,3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。,4、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色,吗啡作用：为阿片受体强激动剂，镇痛作用强。 副作用：不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。按国家颁布的麻醉药品管理条例管理。,掌握,3位的酚羟基6位的醇羟基7，8位间的双键17位氮原子上的甲基,二、半合成镇痛药,吗啡结构中官能团的改变,（1) 3位酚羟基烷基化，镇痛活性降低，成瘾性降低。 药例1：可待因（Codeine）的镇痛活性是吗啡的1/6一1/12，镇咳作用是吗啡的1/4，呼吸抑制、耐受性、成瘾性等均较吗啡轻，是临床最有效的中枢麻醉性镇咳药之一。 口服或肌注均吸收良好。,实验1：体外实验显示可待因的活性仅为吗啡的0. 1 % 实验2：体内实验显示其活性为吗啡的20% 实验3：将可待因直接注入中枢神经系统，没有观察到生理活性。 研究结论： 1、可待因在体内转化为吗啡 2、3位酚羟基-药效团。,(2）6位醇羟基酰化，镇痛活性和成瘾性均增加。 6位醇羟基甲基化，活性是吗啡的5倍； 6位醇羟基去羟基化，活性较吗啡略强。 研究结论：6位羟基不是活性必需基团。,3位和6位的两个羟基乙酰化海洛因（Heroin)，镇痛作用是吗啡的5-10倍，曾用于临床，但更易成瘾、产生耐受性和依赖性，所以被列为禁用的毒品。,(3) 7，8位双键氢化还原，6位羟基氧化成酮药例1:双氢吗啡酮（Hydromorphone），镇痛作用较吗啡强8倍。药例2:14位引入羟基羟吗啡酮（Oxymorphone），镇痛作用10倍于吗啡缺陷：二者的成瘾性均较吗啡更高。,药例3：双氢吗啡酮的5位引入甲基美托酮镇痛作用与成瘾性分离显著镇痛作用比吗啡强3倍，而且成瘾性小好的镇痛药。制备困难，妨碍应用。,(4）17位氮原子上的甲基被不同的基团取代后可以决定其为激动剂还是拮抗剂药例1：苯乙基取代苯乙基吗啡，镇痛效力为吗啡的14倍。烯丙基、环丙烷甲基或环丁烷甲基等3-5个碳的取代基取代导致吗啡对受体的作用发生逆转，镇痛作用减弱成为拮抗性占优势的药物。,药例2：烯丙吗啡（Nalorphine）是阿片受体的部分激动剂，镇痛作用极弱，有较强的拮抗吗啡的中枢抑制作用，几乎无成瘾性吗啡中毒解救剂。药例3：纳洛酮（Naloxone）和纳曲酮（Naltrexone）是阿片受体完全拮抗剂，拮抗作用为烯丙吗啡的10-20倍研究阿片受体的重要工具药解救吗啡类药物中毒，解除呼吸抑制并使血压上升。,(5)蒂巴因(Thebaine )阿片中天然存在的生物碱，具有较强的镇痛活性，同时产生惊厥副作用。应用：镇痛药的半合成原料,药例1：埃托啡（Etorphine )蒂巴因和单烯烃合成的化合物实验1：动物实验中镇痛作用为吗啡的1 000-10000倍实验2：人体实验中为吗啡的200倍，但其治疗指数低(LD50)，未能用于临床应用研究阿片受体的工具药物以及大动物的捕捉和控制。,药例2：埃托啡氢化双氢埃托啡（Di-hydroetorphine），其镇痛作用比埃托啡更强动物实验表明其戒断症状及精神依赖性均明显低于吗啡，但成瘾性强，滥用危害大。,改变N取代基拮抗性镇痛药药例1：环丙烷甲基丁丙诺啡（Buprenorphine )为长效拮抗性镇痛药，其镇痛作用为吗啡的30倍，作用时间为吗啡的2倍，无成瘾性和明显的副作用应用：缓解晚期癌症疼痛或手术后疼痛,三、全合成镇痛药,1）吗啡烃类,吗啡结构中基本骨架的改变-得到四个结构类型,结构改变：4，5位氧桥（E环）除去吗啡烃。结构中B/C环呈顺式，C/D环呈反式，与吗啡立体结构相同。药例1：左啡诺（Levorphanol）的镇痛作用约为吗啡的4倍，可以口服，作用时间可维持8 h，已用于临床。,药例2：改变N-取代基布托啡诺（Butorphanol）是受体拮抗剂、 受体激动剂拮抗性镇痛药，镇痛作用10倍于吗啡，减轻中度至重度疼痛作用安全而有效，并具较低依赖性和滥用倾向。,拮抗性镇痛药一种药物对阿片受体某一亚型有激动作用，而对另一种亚型有拮抗作用，即具有激动-拮抗双重作用的药物，此类药物优点成瘾性很小.小结：发现了具有新特点的镇痛药，确立了吗啡的碳、氮骨架，对进一步确定吗啡的绝对构型起到了重要作用 由此得出通过简化吗啡结构可以得到高效低毒的镇痛药，提示人们复杂的吗啡结构不是活性必需的。,结构改变：吗啡烃C环打开，保留A, B, D环苯吗喃（Benzomarphans）。小的烃基作为C环的残基立体结构与吗啡相似,2）苯吗喃类,药例1：喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）烯丙基取代的苯吗喃类药物，镇痛作用约为吗啡的1/3，几乎无成瘾性第一个非麻醉性镇痛药，是受体的微弱拮抗剂、 受体激动剂，属于拮抗性镇痛药。,药例2：氮上的取代基为对氟苯丁酮基赛克洛斯(Cyclocine), 氟镇痛新(Fluopentazocine)近年报道的非麻醉性镇痛药，不仅有强效镇痛作用，而且有安定、肌松作用。,哌啶类药物吗啡保留A和D环的类似物。,3）哌啶类,药例1：1939年研究阿托品发现哌替啶（Pethidine）有解痉，镇痛作用临床上使用的第一个合成镇痛药。其镇痛作用仅为吗啡的1/10，但成瘾性亦小，其结构简单，便于合成意义：促进了合成吗啡代用品的发展。,对哌替啶的结构改造主要为：1、氮原子上取代的改变2、酯基的改变3、环上取代基的引入,药例2：-COO-以电子等排体-OCO-代替，哌啶环的3位引入甲基-安那度尔(-Prodine Anadol)和-安那度尔(-Prodine Anadol)镇痛效力均强于吗啡，其中-安那度尔的作用6倍于-安那度尔。缺陷：二者在人体内均发生消除反应，生成具有神经毒性的有害物质，在临床上已停止使用。,研究结论1：哌替啶结构中哌啶环上N-甲基以较大的基团取代，镇痛作用增强药例3：匹米诺定(Piminodine)（去痛定）和阿尼利定(Anileridine)等，均已应用于临床。,研究结论2：在哌啶和苯环之间插入氮原子，得到4-苯胺基哌啶类，为一类强效镇痛药。药例4：芬太尼（Fentanyl)是受体激动剂，镇痛作用为吗啡的80-150倍，为哌替啶的500倍，亦有成瘾性，作用强而快，但持续时间短，可用于手术中辅助麻醉。,药例5：舒芬太尼（Sufentanil）、阿芬太尼（Alfentanil )等强效镇痛药。舒芬太尼的镇痛作用800倍于吗啡阿芬太尼的作用50倍于吗啡，作用快、维持时间短，临床常用于手术中辅助麻醉。,药例6：瑞芬太尼酯键可迅速水解，作用时间短暂，无累积性阿片样效应，停药迅速复原适用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛等。,瑞芬太尼,只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，开链结构的镇痛药 这类药物的发现为合成镇痛药的发展开辟了新领域。,4）氨基酮类,药例1;美沙酮（Methadone)羰基碳原子带部分正电荷氮上孤电子对形成与吗啡中哌啶环相似的构象。,药例 2；右丙氧芬（Dextropropoxyphene达尔丰）是美沙酮的类似物1957年用于临床，副作用与成瘾性较小，适用于由慢性病引起的疼痛。,盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride杜冷丁（Dolantin）,发现：先作阿托品样药物研究（解痉）发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床理化性质：水解性（酯）在酸催化下易水解,合成,肝脏代谢,主要代谢方式-酯水解、去甲基 产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少,起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较吗啡好,作用及特点,四、内源性镇痛物质,镇痛药,阿片受体,内源性镇痛物质,阿片受体最初定义：具有高亲和力、饱和性、在脑膜上与阿片生物碱进行立体化学特异性结合的受体。,脑啡肽,1975年发现 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用,现发现与吗啡作用相似的肽类至少15种，统称内啡肽药物。 缺陷：成瘾性，稳定性问题未能用于临床,内啡肽类药物,五、阿片受体模型,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方,共同的结构特征为：,三点结合的假想受体图象,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方,吗啡和内啡肽类的共同作用强效镇痛药,解释,镇痛药研究方向,一、寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药二、阿片受体和受体亚型的进一步研究三、寻找新的靶点,药例1、镇痛新对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,1.寻找专属性的受体激动,研究结果：受体激动剂镇痛 受体激动剂致幻、成瘾,2. 提高对受体亚型的选择性,研究结果：发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 1受体纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的1受体激动剂可能发现高效低副作用的镇痛药,3. 新镇痛靶点的研究,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点的发现 可望开发新型无成瘾性的镇痛药，减少阿片类药物的用量和阿片类副反应,内容小结,1，镇痛药的分类2，吗啡的结构改造和修饰3，半合成镇痛药的结