肺部真菌感染的治疗

侵袭性肺部真菌感染的治疗2016年 4月 6日概述n 侵袭性肺部真菌感染（ invasive pulmonary fungal infections,IPFI)的发病率明显上升n 造血干细胞移植（ HSCT）n 实体器官移植的广泛开展n 高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用n 各种导管的体内介入、留置等n IPFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一糖尿病 慢性气道疾病定义n 侵袭性肺部真菌感染（ invasive pulmonary fungal infections, IPFI）n 是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染n 引 起 IPFI常见的真菌主要是 :n 念珠菌属n 曲霉属n 隐球菌属n 接合菌（主要指毛霉）n 肺孢子菌等临床真菌感染概念多样n 以往的 “深部真菌感染 ”或 “系统性真菌感染 ”，现在统称为 “侵袭性真菌感染 ”（ IFI)n 真菌的菌名也在统一，对于霉菌，在具体论及种数的名称时，不再用菌字，即不再称 “曲霉菌 ”， “毛霉菌 ”，而直接称做 “曲霉 ”， “毛霉 ”。真菌分类 临床习惯真 菌霉菌双相真菌 皮肤癣菌酵母菌念珠菌隐球菌毛孢子菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌曲霉镰刀菌结合菌发癣菌小孢子菌表皮癣菌白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黄曲霉烟曲霉黑曲霉构巢曲霉土曲霉曲霉菌 VS毛霉菌n 毛霉菌：取病变组织直接镜检，可见 无隔菌丝 ，与曲霉菌比较， 菌丝 较粗大，分枝少， 孢子 亦不多，标本接种于 沙保氏培养基 上生长的菌落，开始为白色，以后渐变灰黑色，菌丝体可长出孢子柄，末端生有孢子囊孢子，有时偶可看到 接合孢子 。曲霉菌 VS毛霉菌曲霉菌 VS毛霉菌IPFI的诊断因素宿主因素宿主因素 临床特征临床特征 微生物学检查微生物学检查 组织病理学组织病理学临床诊断临床诊断 IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。宿主因素n 外周血中性粒细胞减少，n 中性粒细胞计数 0.5109/L, 且持续 10 d；n 体温 38 或 36 ，并伴有以下情况之一：n 之前 60d内出现过持续的中性粒细胞减少（ 10d）；n 之前 30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；n 有侵袭性真菌感染病史；n 患有艾滋病；n 存在移植物抗宿主病的症状和体征；n 持续应用类固醇激素 3周以上；n 有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住 ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。临床特征：n 主要特征：n 侵袭性肺曲霉感染的胸部 X线和 CT影像学特征为：n 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，n 数天后病灶周围可出现晕轮征，n 约 1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；n 肺孢子菌肺炎的胸部 CT影像学特征为：n 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。n 次要特征：n 肺部感染的症状和体征；n (2)影像学出现新的肺部浸润影；n (3)持续发热 96 h，经积极的抗菌治疗无效。 微生物学检查：1. 合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养 2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；2. 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；3. 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；4. 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；5. 血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称 GM）（ ELISA）检测连续2次阳性；6. 血液标本真菌细胞壁成分 1,3-D葡聚糖（ G试验）连续 2次阳性；7. 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。血液标本各种真菌诊断。血液标本各种真菌 PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时测定方法，包括二步法、巢式和实时 PCR技术，技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。诊断 IPFI的三个级别 临床诊断IPFI确诊IPFI拟诊IPFI确诊 IPFIn 至少符合 1项宿主因素n 肺部感染的 1项主要或 2项次要临床特征n 及下列 1项微生物学或组织病理学依据确诊 IPFI的 微生物学或组织病理学依据n 霉菌：n 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。n 酵母菌n 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。n 肺孢子菌n 肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。临床诊断 IPFIn 至少符合 1项宿主因素n 肺部感染的 1项主要或 2项次要临床特征n 1项微生物学检查依据拟诊 IPFIn 至少符合 1项宿主因素n 肺部感染的 1项主要或 2项次要临床特征宿主因素宿主因素 临床特征临床特征 微生物学微生物学 组织病理学组织病理学 确诊确诊 临床诊断临床诊断 拟诊拟诊 注：原发性者可无宿主因素， 肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）诊断 IPFI的三个级别 临床处理程序与策略临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗IPFI防治策略一般预防n 有宿主因素特别是 HSCT者，防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防 IPFI的重要环节n 无发病时应注意保护环境n 一旦有 IPFI发病时应加强监测，评价和改进保护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染源。n 除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用抗真菌药物预防。 靶向预防n 当艾滋病患者n 外周血 CD4 200/l后 3个月。n 当外周血 CD4 80% ，脑脊液中的浓度与血浆相同大多经 P450依赖酶系代谢代谢产物由肾脏排出，尿中原形药物不到 5。泊沙康唑n 新型三唑类抗真菌药 , 抗真菌谱广 ,抗真菌活性与伏立康唑相似n 主要优势是对多烯类化合物和其他三唑类耐药的难治性或侵袭性真菌感染如曲霉 , 镰刀菌属和接合菌 , 球孢子菌有效 ,对接合菌的活性较伏立康唑显著为强n FDA批准用于 预防 侵袭性真菌感染 ,但作为 初始治疗还有待进一步确证。n 仅有口服制剂n 起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少 1周才达到药物稳态n 血药浓度监测相当重要n 剂量： 200mg Qid po唑类药物注意事项n 监测肝功能n 药物相互作用：环孢素、地西泮、他汀、抗 HIV药物（ CYP酶）n 氟康唑：不良反应小n 伊曲康唑：肝毒性、加重心衰n 口服溶液剂型（与食物酸性饮料同服）、胶囊剂型（空腹服用） n 伏立康唑：短暂视觉障碍、幻觉n 妊娠用药等级为 C级 ,伏立康唑为 D级抗真菌药物中的抗真菌药物中的青霉素青霉素 棘白菌素类n 棘白霉素类药物的相对分子质量比较大，口服生物利用度低，故 均不能口服给药 ， 很少透过血脑屏障n 为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂，哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的毒性较低。n 对 念珠菌属 和 曲霉菌属 具有很高的抗菌活性，体外抗菌活性研究表明棘白霉素类对 念珠菌属是杀菌剂，对于曲霉菌属是抑菌剂 ，对 耐氮唑类药物的白色念珠菌 ,光滑念珠菌 , 克柔念珠菌和其他念珠菌具有良好的抗菌活性 。 n 对新型隐球菌 ,毛孢子菌属 ,镰孢属或结合菌无效 。卡泊芬净n 卡泊芬净适用于 确诊 和 对其他药物耐药 的侵袭性念珠菌 ,曲霉菌 感染或联合治疗；n 推荐剂量： 70mg 静脉滴注 D1,继之 50mg/d 静脉滴注。食道念珠菌病： 50mg/d念珠菌血症、念珠菌病： 70或50mg/dn 经验治疗（中性粒细胞减少伴发热一线用药）卡泊芬净n 口服不吸收，静脉用药，蛋白结合率 97，在肝内代谢，尿中排出 41，粪便中 34n 与其他药物之间相互作用少，代谢与 P450 无关 ，但环胞素可增加血浓度。n 老人无需调整剂量；肾功能不良者需调整给药剂量n 应缓慢静脉给药 (约 1 h) ,不能用含葡萄糖制剂稀释米卡芬净n 水溶性半合成脂肽抗真菌n 广谱、仅静脉用药应缓慢静脉给药 (约 1h) 。n 血浆蛋白结合率高 , 99.8%，半衰期 13 15hn 肝脏代谢， 10%左右原形药物经肠道排泄。尿排出量 1%，肾功不良无须调整剂量。n 米卡芬净和阿尼芬净在美国尚未批准用于治疗侵袭性真菌感染。n 食道念珠菌病 :150mg/dn 在骨髓干细胞移植患者念珠菌感染的预防 ： 100-200mg/dn 临床可单独或与其他全身性抗真菌药物合并用于对目前临床常用抗真菌药 不能耐受或已产生耐药菌的病人的治疗阿尼芬净n FDA批准的阿尼芬净的适应证有 :念珠菌血症和其他类型的念珠菌感染 ,食道念珠菌病。n 为静脉注射剂型。肾功不良无须调整剂量n 食道念珠菌病 :初始冲击剂量为 100 mg,随后为50 mg/d,疗程根据患者临床反应。大多数患者要14 d,或症状消失后后再予 7 d。n 念珠菌血症和其他深部念珠菌感染 :第 1天初始冲击剂量为 200 mg,随后为 100mg/d。疗程 :在血培养阴转后 ,继续给药 14 d。棘白菌素类不良反应n 卡泊芬净通常