研发成功的天然药物实例青蒿素类

马建苹,Tel:(O) E-mail:,青蒿素类化合物的研究进展,青蒿素及其药用价值,青蒿：菊科植物黄花蒿 Artemisia annua L.的干燥地上部分 大部分地区有分布 清热解暑，除蒸，截疟。用于暑邪发热，阴虚发热， 夜热早凉，骨蒸劳热，疟疾寒热，湿热黄疸。 2000年前已作为药物使用，长沙马王堆出土文物 五十二病方 治疗痔疮 1500年前，晋朝葛洪肘后备急方 “青蒿一握，以水二升渍，尽服之” 本草纲目中也有记载20世纪60年代江苏高邮流行用青蒿汤治疗疟疾,青蒿含有的化学成分,(1) 挥发油,青蒿酮,异青蒿酮,月桂烯,柠檬烯,-蒎烯,樟脑,-甜没药烯,-杜松油烯,(2) 倍半萜内酯类,青蒿素，artemisinin,氢化青蒿素，hydroartemisinin,黄花蒿内酯，annulide,青蒿含有的化学成分,青蒿酸，artemisic acid,青蒿酸甲酯，methylartemisinate,(3) 香豆素类,东莨菪素,滨蒿素,青蒿含有的化学成分,(4) 黄酮类,中国蓟醇，cirsilineol,去甲中国蓟醇，cirsiliol,泽兰黄素，eupatorin,鼠李素，rhamnetin,山萘酚，kaempferol,槲皮素，quercetin,木犀草素，luteolin,青蒿含有的化学成分,青蒿素的发现和结构测定,青蒿水、醇或苯提取物不显示抗疟活性 70年代初，中国中医研究院中药研究所 乙醚 山东省中医药研究所 丙酮 云南省药物研究所 石油醚 三家研究机构几乎同一期间提取得到青蒿素 根据元素分析、质谱、核磁共振谱推断 相对分子质量 282、分子式为C15H22O5，属倍半萜类化合物,青蒿素，artemisinin,1975年，鹰爪甲素（yingzhuasu A）含有过氧基团的结构被测定,鹰爪甲素（yingzhuasu A）,1976年，中国科学院生物物理研究所用X射线晶体衍射法确证了结构,青蒿素的反应和合成研究,青蒿素的还原反应,青蒿素的电化学还原反应,由强还原剂氢化铝锂参与的青蒿素还原反应,青蒿素的反应和合成研究,青蒿素的还原反应,青蒿素的还原反应,青蒿素的反应和合成研究,青蒿素的酸性降解反应,青蒿素在冰乙酸和浓硫酸混合物中的反应,青蒿素的反应和合成研究,青蒿素的酸性降解反应,甲醇参与的青蒿素酸性降解反应,青蒿素的反应和合成研究,青蒿素的其他反应,青蒿素的碱性降解反应和热分解反应,青蒿素的反应和合成研究,青蒿素的生物转化,Nocardia corallinaz,Penicilliam chrysogenum,Mucor polymorphosporus,Aspergillus niger,Cunninghamella echinulata,青蒿素的化学合成及生物合成,青蒿素的化学合成,乙烯基硅烷和臭氧反应获得过氧基团的反应,新方法、新路线的出现仍然是青蒿素研究所期待的！,青蒿素的生物合成,青蒿素的生物合成,青蒿素衍生物和类似物的合成研究,醚类、羧酸酯类和碳酸酯类青蒿素衍生物,C12的衍生物,O-苷类,N-苷类,C-苷类,O-苷类,青蒿素的两个新的碳酸酯类衍生物,化合物36的抗疟活性不如蒿甲醚，而化合物37的活性很高 化合物37的抗疟效果超过了蒿甲醚，还具有预防和治疗血吸虫病的作用,O-苷类,12-二氢青蒿素的芳香醚的合成,N-苷类,青蒿素的N-苷类衍生物的合成,C-苷类,12-烯丙基脱羰青蒿素及其类似物的合成,C-苷类,12-乙醇基脱羰青蒿素及其醚和酯的衍生物合成,C-苷类,由12-F-脱羰青蒿素开始合成C-苷类衍生物,C-苷类,亲电试剂与芳香烃在催化条件下生成C-苷类衍生物,C-苷类,制备C-苷的新合成路线,C-苷类,含F的C-苷类化合物的合成,水溶性青蒿素衍生物,酸性青蒿素类衍生物,两种酸性青蒿素衍生物,水溶性青蒿素衍生物,酸性青蒿素类衍生物,青蒿琥酯和蒿苄醚酸的12位碳-碳键的类似物的合成,水溶性青蒿素衍生物,碱性青蒿素类衍生物,几种含氨基的青蒿素类化合物,水溶性青蒿素衍生物,碱性青蒿素类衍生物,国外报道的青蒿素类化合物,C13的衍生物,C3位和C13位青蒿素衍生物合成,13-取代脱羰青蒿素的合成,C4的衍生物,C4的青蒿素衍生物,内酰胺类化合物,N-烷基氮杂青蒿素和N-烷基氮杂脱氧青蒿素的合成,碳杂青蒿素类似物,碳杂青蒿素类似物,其他类型,其他类型的青蒿素衍生物和类似物,含有甾体骨架的青蒿素衍生物和类似物,其他类型的青蒿素衍生物和类似物,二聚物与三聚物,12位碳-碳键相接的双分子青蒿素,二聚物与三聚物,青蒿素的二聚、三聚、四聚衍生物的合成,青蒿素结构的简化物,三恶烷类（1,2,4-trioxanes）,部分活性较好的三恶烷类化合物,青蒿素结构的简化物,四恶烷类（1,2,4,5-tetraoxanes）,部分四恶烷类化合物的化学结构式,青蒿素结构的简化物,环状过氧化合物,部分环状过氧化合物,青蒿素结构的简化物,臭氧化合物,双螺环取代的臭氧化合物,青蒿素类化合物的抗疟药理研究和临床研究进展,青蒿素类化合物的抗疟药理研究 青蒿素水悬剂口服疗效较差 水悬剂肌注 效价提高2.5倍 水悬剂静注 效价提高12倍 蒿甲醚油溶液肌注 效价提高52倍 最高 青蒿琥酯钠盐水溶液肌注 效价提高15倍 青蒿琥酯钠盐水溶液静注 效价提高8倍 杀虫速度最快 研究表明青蒿素对红内期以裂殖子形式存在的疟原虫有强 大的杀灭作用，对红前期、红外期的原虫几乎无效 动物试验（鼠和猴）和临床上发现青蒿素类对配子体有作用,青蒿素类化合物的抗疟药理研究和临床研究进展,青蒿素类化合物的毒性 20世纪90年代初，美国研发蒿乙醚时，存在剂量依赖的神经毒性， 主要是脑干神经核的损伤，最易受损是橄榄核核斜方体核 蒿甲醚蒿乙醚 二氢青蒿素 青蒿素，青蒿琥酯中国，临床前毒性研究，高剂量时抑制动物的造血系统和损伤胃、肠、肝等 长期、大规模的临床应用中，未见明显毒性 生殖毒性实验研究，有明显的胚胎毒性，可使早期胚胎吸收或死亡，对存活 胚胎无致畸作用,青蒿素类化合物的抗疟药理研究和临床研究进展,青蒿素类药物治疗疟疾的临床研究 疟原虫产生抗药性的速度几乎超过了人类创制新药的速度，合理使用1998年在法国举行会议，总结在东南亚、非洲的大量临床验证工作 蒿甲醚油针剂、胶囊 蒿乙醚油针剂 青蒿琥酯的片剂、栓剂、水针剂 二氢青蒿素片剂 青蒿素类复方如蒿甲醚苯芴醇，蒿甲醚甲氟喹等 与奎宁和甲氟喹相比，杀虫速度快，退烧快，副反应少，耐受性良好,青蒿素类化合物的抗疟药理研究和临床研究进展,恶性疟原虫对青蒿素类药物的敏感性测定 氯喹被大规模使用20余年后出现了抗性甲氟喹上市几年，就不能治病新型青蒿素类抗疟药 目前未发现抗青蒿素药物的疟原虫株生成 个别地区的恶性疟原虫对青蒿素类药物的敏感性有所下降,青蒿素类化合物的其他生物活性和医疗用途,抗其他寄生虫病 预防血吸虫病 焦虫病 肺吸虫病 利什曼原虫病和其他 治疗艾滋病的相关病 鹅口疮 弓形虫病