芷若研究进展

化疗相关性呕吐研究进展,The treatment of Chemotherapy- Induced Nausea and Vomiting,2,呕吐对病人生活质量影响,轻微 ：不适感严重 ：脱水、电解质紊乱、营养不良、 胃肠道粘膜撕裂出血治疗依从性降低中止有效治疗贻误治疗,化疗诱发呕吐可能机制,化疗,大脑皮层,延髓,小肠,化学诱导区呕吐中枢,神经冲动传入至化学诱导区和呕吐中枢,细胞破坏,释放神经递质,激活迷走神经和内脏神经,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.,参与呕吐的神经递质,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.,与呕吐相关的其它神经递质与药物,多巴胺 甲氧氯普胺、氯丙嗪 组胺 苯海拉明、异丙嗪 乙酰胆碱 阿片类物质、受体,皮质类固醇、苯二氮卓类？,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,7,急性恶心/呕吐迟发性恶心/呕吐预期性恶心/呕吐突破性恶心/呕吐难治性恶心/呕吐,化疗所致恶心/呕吐的分类,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐 Delayed,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,化疗,24小时,突破性呕吐,难治性呕吐,解救性止吐,预防性止吐,治疗失败,治疗失败,CINV防治药物的发展历史,止吐药物的机理和分类,止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以 对所有种类化疗呕吐提供全面保护。,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006.,第一代,5-HT3受体拮抗剂的作用机制,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.,NK1（P物质）受体拮抗剂,P物质：P物质存在于中枢神经系统的孤束核和极后区里P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞P物质参与了致吐过程。P物质通过NK1受体发挥作用NK1（P物质）受体拮抗剂：阻断P物质的结合位点与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效常用药物包括阿瑞吡坦，福沙吡坦，卡索匹坦,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.,Aprepitant: on phase III trial,在标准治疗（5-HT3RA+糖皮质激素）的基础上加入阿瑞匹坦（aprepitant）能明显降低急性和延迟性呕吐,NCCN推荐：NK1受体拮抗剂剂量,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.,皮质类固醇激素,止吐机理不明地塞米松最常用NCCN止吐指南：5-HT3受体拮抗剂基础上添加地塞米松能够显著增加止吐疗效。MASCC止吐指南：对于中高致吐性化疗，总是在化疗前同时给予地塞米松和5-HT3受体拮抗剂预防化疗所致急性呕吐，足量地塞米松 + 5-HT3受体拮抗剂预防顺铂所致急性呕吐：地塞米松20mg IV + 昂丹司琼 8mg IV副作用: 体液潴留, 情绪改变, 失眠, 胃溃疡, 血糖升高,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March 2008.Italian Group for Antiemetic Research.J Clin Oncol 2004;22:725-730.,* 地塞米松与阿瑞吡坦联用剂量12mg，是目前唯一经多项大型临床随机试验测试过的剂量。,Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Antimetic Guidelines. Perugia International Cancer Conference VII. March 2008.,地塞米松剂量用法,CINV治疗策略的发展,肿瘤患者止吐原则,目的是预防恶心呕吐的发生 具有高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续4天 中度致吐则持续3天需要采取措施使患者度过整个危险期给与止吐关注口服和静脉给予止吐药效果一样考虑止吐药的毒性止吐药物的选择取决于抗肿瘤治疗的催吐潜能以及患者本身的因素肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因,CINV处理步骤,评估 化疗方案致吐风险评估 患者个体因素评估 病史评估预防方案选择解救措施,肿瘤病人可能导致呕吐的其他因素,部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移电解质紊乱:高钙血症,高血糖症,低钠血症尿毒症其他伴随治疗，如阿片类化疗药物（如长春新碱）导致胃肌轻瘫精神生理学的因素，如焦虑,高致吐化疗止吐治疗,NCCN Guidelines Version 2.2014 Antiemesis,化疗前给药5-HT3受体拮抗剂 帕洛诺司琼（优先） 昂丹司琼 格拉司琼 多拉司琼地塞米松 阿瑞匹坦/福沙匹坦劳拉西泮 H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,预防卡铂 300mg/m2、环磷酰胺 60-1000mg/m2、阿霉素50mg/m2引起的呕吐为1类证据。,化疗前给药5-HT3受体拮抗剂 帕洛诺司琼 (1类优先推荐) 昂丹司琼 (1类推荐) 格拉司琼 (1类推荐) 多拉司琼 (1类推荐)地塞米松 阿瑞匹坦/ 福沙匹坦 劳拉西泮H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,第1天,第2-3天,5-HT3受体拮抗剂(第一天应用帕洛诺司琼的除外) 昂丹司琼 格拉司琼 多拉司琼地塞米松 阿瑞匹坦 地塞米松 （如第一天应用阿瑞匹坦）劳拉西泮H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,中致吐化疗止吐治疗,轻度/轻微致吐化疗止吐治疗,化疗前给药化疗期间每日剂量 地塞米松 12 mg PO or IV daily 或 丙氯拉嗪10 mg PO or IV 每4或6h PRN 或 胃复安 10-40 mg PO or IV 每4或6h PRN 或劳拉西泮 0.5-2 mg PO or IV 每4或6h prnH2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,轻度,轻微,突破性恶心/呕吐的管理原则,预防比治疗更重要。总的治疗原则：添加一个其他种类的止吐药。一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合。多种止吐药同时应用时，可能需要更换方案或给药途径。确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的电解质异常。下一周期化疗前应进行再评估，注意可能引起呕吐的非化疗因素：脑转移电解质失衡肠道肿瘤浸润或其他胃肠道异常其他并发症下一周期化疗前，应重新调整止吐方案。患者出现消化不良症状，考虑抗酸治疗（H2受体阻断药或质子泵抑制剂）,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.,预期性恶心呕吐的防治,预防：在每周期抗肿瘤治疗中使用最佳止吐治疗方案行为疗法： 放松和系统脱敏法 催眠和诱导联想 音乐疗法针灸/穴位按压阿普唑仑 0.5-2 mg PO tid，治疗前晚劳拉西泮 0.5-2 mg PO，治疗前晚和当日早晨参见预防化疗引起的恶心呕吐的初步治疗和解救性治疗,预期性恶心呕吐,连续多天化疗的管理原则,连续多日化疗期间，急性和迟发性呕吐有可能重叠发生，故在制定每日止吐方案较为困难。中高致吐性化疗，5-HT3受体拮抗剂应该每天化疗开始前给药。中、高致吐性化疗，应该给予地塞米松每日一次，并在化疗结束后持续应用2-3天，以预防可能的迟发性恶心/呕吐。阿瑞吡坦可以用于高致吐性药物的多日化疗，以预防延迟性恶心/呕吐。阿瑞吡坦应该在化疗前1小时给药，需同时给予5-HT3受体拮抗剂与地塞米松。,NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009.,临床常用的5-HT3受体拮抗剂及上市时间,第2代5-HT3R拮抗剂帕洛诺司琼,与5HT相似的吲哚环,融合的三环结构,Rojas C, Anesth Analg,2008;107:469 478.,经典结合位点,帕洛诺司琼特有新结合位点,5-HT3受体3D构型,帕洛诺司琼 3D构型,帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基础,诱发5-HT3受体内陷，受体结合位点减少54%，从而发挥长效拮抗作用,第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。半衰期9h,止若与5-HT3受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少54%，止若既使与5-HT3受体分离仍可长时间抑制,从而发挥长效止吐作用。半衰期=40h,止若变构效应诱发受体内陷发挥长效止吐效应,第一代 VS 第二代5-HT3受体拮抗剂,5-HT3RA的疗效-第一代与第二代比较,呕吐全程控制,急性呕吐,延迟性呕吐,恶心程度,2010年NCCN指南：2B2A级证据推荐,category 2A recommendation,2012年NCCN指南：增加“优先”推荐,Added preferred to palonosetron 0.25mg,国际：PALO重复给药的探索,Support Care Cancer. 2007 Nov;15(11):1293-300.Cancer. 2010 Dec 15;116(24):5659-66.Bone Marrow Transplant. 2010 Jan;45(1):123-7.Ann Oncol. 2011 Apr;22(4):939-46.,帕洛诺司琼重复给药具有良好的疗效和耐受性。,多日使用帕洛诺司琼预防CINV随机对照研究 两种不同的用法,J Clin Oncol 27, 2009 (suppl; abstr e20008),40,针对以顺铂为基础的多日化疗方案，帕洛诺司琼应和地塞米松联合使用，在第1，3，5日0.25mg静脉