哮喘防治规范

哮喘防治规范,前 言,哮喘是最常见的慢性疾病 全球有3亿患者 哮喘的发病率和死亡率在升高 我国哮喘患病率约为0.5-5%,1985-1994年美国不同年龄哮喘的流行趋势,美国1977-1993年哮喘死亡率,全球哮喘防治创议（GINA）,哮喘定义,哮喘是一种气道慢性炎症的疾患， 多种细胞和细胞组分起到重要作用，并伴有气道反应性的增加。由此而导致反复发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特别是夜间和清晨出现，这些症状常伴有广泛的、可逆性的气道阻塞，此种阻塞可以自行缓解或经治疗后缓解。,病 理,气道粘膜充血、水肿，形成皱襞；多种炎性细胞浸润；上皮细胞脱落、崩解；粘膜杯状细胞增多，粘液腺增生；支气管平滑肌肥厚，基底膜变厚，使支气管壁增厚，重建；支气管腔内可见粘液或粘液栓，引起肺泡膨胀，过度充气或肺不张。,对哮喘的新认识,哮喘引起反复发作性咳嗽、喘息、胸闷和呼吸困难，哮喘发作可以威胁生命哮喘是一种气道的慢性炎症性疾病。慢性炎症导致气道反应性增高哮喘触发因素包括：病毒或细菌感染、变应原、化学刺激、烟草烟雾、空气污染、冷空气或运动、剧烈的情绪表达等哮喘发作是突发性的，但气道炎症是长期存在的，哮喘是一种需要长期管理的慢性疾病哮喘尚不能治愈，它可以被治疗和控制重视气道重建在哮喘中的作用,发生哮喘的危险因素,有哮喘病家族史,特应性：已确认发展为哮喘的最有力的危险因素,过敏原的暴露及化学致敏物,诱发因素可增加易罹者发展为哮喘的敏感性,哮 喘 发 作 的 危 险 因 素,易罹患因素,特应性,致病因素,室内致敏原,室内螨动物过敏原蟑螂过敏原真菌,室外致敏原,花粉真菌,职业致敏原,触发因素,呼吸道感染出生低体重儿饮食空气污染,户内污染户外污染,吸烟,被动吸烟主动吸烟,病史及病人的症状体格检查肺功能测定和气道反应性测定评价过敏状态,哮 喘 的 诊 断,咳嗽变异性哮喘诊断标准,1.咳嗽持续或反复发作1月，常在夜间和（或清晨）发作、痰少、运动后加重。临床无感染症象，或经较长期抗生素治疗无效。2.气管舒张剂治疗可使咳嗽发作缓解（基本诊断备件）。,3.有个人过敏史或家族过敏史，变应原皮试阳性可作辅助诊断。 4.气道呈高反应性特征，支气管激发试验阳性可作辅助诊断。5.除外其他原因引起的慢性咳嗽。 以上诊断标准由全国儿童哮喘防治协作组1998年修订,肺 功 能 检 查,肺功能表现为阻塞性通气功能障碍，呼气流速下降，最常选用的参数为FEV1和PEFR，,FEV1是判断气道阻塞严重程度的最好指标，PFER（呼气峰流速）可随时测得，简单方便，与FEV1有良好的相关性，适用于门诊、急诊、家庭对哮喘病的监测。,气道反应性测定,气道反应性是指气道对于各种物理、化学、药物或生物刺激的收缩反应，是支气管哮喘的重要特征之一，是气道炎症的间接反应。常用组织胺或乙酰甲胆碱作激发试验。 以PC20-FEV1或PD20-FEV1来表示。,支气管舒张试验,比较吸入200400g2激动剂前及吸药后15分钟，FEV1改善情况。FEV1改善率= 吸药后FEV1 吸药前FEV1 吸药前FEV1 如改善率12%则认为试验阳性,100%,用力呼气峰流速值PEFR,为医生提供疾病的严重程度和病人对治疗反应的客观指标。* 辅助诊断哮喘；* 监测哮喘病情；* 观察药物的治疗反应；* 哮喘阶梯治疗的重参考指标。,峰流速值的具体应用,个人最佳值：在很好控制哮喘两周以上，没有任何哮喘症状，病人自我感觉良好情况下，认真测量两周所吹得最高PEFR值。个人预计值：该身高段应吹得的峰流速值。 最高PEFR值-最低PEFR值 日间变异率= 100% 最高PEFR值+最低PEFR值 2 正常情况下，每日测得PEFR值不能低于个人最佳值（或预计值）的80%及日间变异率不能大于20%。,皮 肤 点 刺 试 验,1、操作简便，快速、反应明显；2、对皮肤几乎无痛苦，小儿亦易接受；3、特异性高，对皮肤刺激极微，很少出 现假阳性；4、可同时进行多至数十种变应原的点刺，操作约3-5分钟，结果半小时可完成,皮肤点刺项目,1.屋尘 8.香烟烟 15.多价真菌2.尘螨 9.春季花粉 16.多价真菌3.棉 10.春季花粉 17.多价真菌4.枕垫料 11.春季花粉 18.多价昆虫5.多价羽毛 12.夏秋花粉 19.蟑螂6.多价兽毛 13.蒿草花粉 20.蛔虫7.桑蚕丝 14.豚草花粉 ,皮肤点刺注意事项,应进行阳性对照及阴性对照：如阴性对照有反应，应在点刺阳性直径中减去，若阳性对照为阴性反应，则考虑操作不当或最近曾用过抗组胺类药物。 在作此试验前3天停服抗组胺类(非那根,扑尔敏等)、美喘清、强的松等类药以免出现假阴性结果。 注意变应原的标准化和纯化。,分期,急性发作期慢性持续期缓解期：经过治疗或未经治疗症状、体征消失， 肺功能恢复到急性发作期水平，并维 持4周以上。,病情严重度分级分三个部分：,治疗前哮喘病情严重度的分级治疗中哮喘病情严重度的分级哮喘急性发作时病情严重度的分级,治疗前哮喘病情严重度分级,分级 临床特点间歇发作(第1级) 症状 2/m 30%重度发作(第4级) 每日有症状，频繁发作 FEV130%,治疗中严重度分级,急性发作期严重度分级,根据症状和动脉血气分为： 轻度、中度、重度、危重,治 疗哮 喘 的 药 物,控制药物,缓解药物,吸入皮质激素全身应用皮质激素色甘酸钠尼多酸钠缓释茶碱长效受体兴奋剂抗过敏药抗白三烯药物,短效吸入用的受体激动剂全身应用皮质激素抗胆碱能药短效口服用的受体激动剂短效氨茶碱抗白三烯药物,哮喘药物给药途径,全身给药口服注射吸入给药,吸入疗法的优点,作用直接迅速局部药物浓度高疗效好所用药物剂量小避免或减少全身用药可能产生的副作用,几种常见的定量气雾吸入剂、干粉剂,pMDI吸入技术,摇开呼,摒吐漱,吸揿,气雾剂的四步吸入法(一),1.移开喷口的盖，如图所示拿着气雾剂，并用力摇匀。,气雾剂的四步吸入法(二),2.轻轻地呼气直到不再有空气可以从肺内呼出，然后立即.,气雾剂的四步吸入法(三),3. 将喷口放在口内，并 合上嘴唇含着喷口。在开始通过口部深深地，缓慢地吸气后，马上按下药罐将药物释出，并继续深吸气。,气雾剂的四步吸入法(四),4. 屏息10秒，或在没有不适的感觉下尽量屏息久些，然后才缓慢呼气。若需要多吸一剂，应等待至少一分钟后再重做第二、三、四步骤。用后，将盖套回喷口上。,吸入糖皮质激素,吸入糖皮质激素是治疗哮喘的第一线药物,发作频度（症状，急性发作） 生活质量 死亡率 防止气道功能下降,糖皮质激素,结构细胞,炎症细胞,嗜酸性细胞,-淋巴细胞,肥大细胞,巨噬细胞,树突状细胞,上皮细胞,内皮细胞,气道平滑肌,腺体,细胞因子介质,渗漏,受体,腺体分泌, 数量（凋亡）, 细胞因子, 数量, 细胞因子, 数量,糖皮质激素针对气道炎症反应的所有环节,糖皮质激素作用过程,皮质类固醇分子必须穿过细胞膜并与糖皮质受体（GR）上结合位点结合，激活受体，形成一种二聚体复合物皮质类固醇-受体复合物可进入细胞核内与靶基因上糖皮质激素应答因子结合，影响基因转录，或者影响抑制前炎症过程或使内源性抗炎症因子抑制加强GR复合物与转录因子间、直接相互作用也是决定糖皮质激素的抗炎作用机制之一,吸入糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1,脂皮素 -1-受体内核酶中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应分子,PJ Barnes. Am Rer Respir Dis 1990,吸入糖皮质激素(GCS)的作用机制,全身循环,全身性副作用,(Barnes, N. Eng. J. Med.1995),全身生物活性,80-90%咽下,10 - 20 % 在肺部沉积,胃肠吸收,经“肝脏首过效应”失活,吸入皮质激素的代谢途径,影响吸入激素局部和全身作用的因素,局部作用全身作用肺部沉积率全身分布容积脂溶性/水溶性肝脏首过代谢率激素受体亲合力血浆半衰期长短局部抗炎强度(皮肤变白实验),亲脂性可使激素易被肺及全身摄取并储存，加强对GR亲和力肝内完全的首过代谢使激素变成无活性，就可减少对HPA的抑制，FP在肝内首过代谢较为完整，使其成无活性的17-羟酸，所以HPA抑制轻,GCS 水溶性 受体 半衰期 清除率 分布容积 皮肤变 经胃生物 (g/ml) 亲和力* （h） （L/Kg） （L/Kg） 白强度* 利用度（%） BDP/BMP 0.1 0.5/13 ND ND ND 0.6/0.4 20？BUD 14 94 2-3 0.9-1.4 2.7-4.3 1.0 6-13FP 4 220 8-14 0.9-1.3 3.7-8.9 1.0-1.7 2,药效学有关参数比较,仅有BUP在儿童中作过研究*：以Dx为1ND：为检测,From: Pedersen S. Allergy1999；54-44,常用的三种吸入型糖皮质激素,二丙酸倍氯米松Beclomethasone dipropionate (BDP)布地奈德 Budesonide (Pulmicort) (BUD)氟替卡松Fluticasone propionate (FP),常用吸入激素剂量互换,吸入激素应用的安全性,对生长发育及身高的影响对HPA轴抑制的情况对骨代谢的影响局部副作用(声音嘶哑，局部真菌感染)其他,吸入皮质激素局部副作用,口腔鹅口疮(2-5%病人) - 同用抗生素时更严重 - 如用储雾罐和吸药后漱口可降低发生率 声音嘶哑(20mg/L时出现胃肠道症状， 40mg/L时，可能出现心律紊乱甚至猝死；严重反应有癫痫发作；尤其在血浓度30mg/L和快速静脉注射时更易发生。,由于茶碱类治疗量安全范围狭窄及药物的动力学复杂，应用中应注意： 强调个体化方案； 静脉给药前应了解近期茶碱使用情况； 熟悉影响茶碱消除率的因素（增加或降低消除 率的药物，饮食习惯，疾病，年龄等）,抗白三烯药物,白三烯在哮喘发病中的作用,白三烯与哮喘气道的许多病变有关，如粘液生成增加、粘液纤毛清除作用降低和血管通透性改变。另外，在动物模型中，白三烯通过与平滑肌上的结构特异的高亲和力白三烯受体相互作用，可以引起平滑肌收缩。正常人吸入LTD4气雾剂引起的支气管收缩方面效力比组胺强1000倍。,作用机理,膜磷脂,花生四烯酸,前列腺素G2,前列腺素H2,血栓素A2,血栓素B2,5-过氧羟基-花生四烯酸,白三烯A4,白三烯C4,白三烯D4,白三烯E4,5脂氧化酶，FLAP,环氧化酶,5脂氧化酶，FLAP,白三烯B4,白三烯受体拮抗剂抑制这些白三烯的作用,前列腺素D2，E2，F2,前列环素,酶抑制剂,常用药物,白三烯受体拮抗剂：安可来、顺尔宁5脂氧化酶抑制剂：齐流通,抗组织胺药物,作用机理,本类药物均能选择性阻断组胺H1受体、拮抗组胺的作用而产生抗组胺效应。此外，抑制炎性细胞趋化、抑制炎性介质的释放和拮抗其他炎性介质如白三烯、血小板激活等。本类药物对过敏性鼻炎有非常良好疗效，但仅部分药物对治疗过敏性哮喘有一定疗效。,常用药物,第一代抗组胺药：酮替酚 第二代抗组胺药：开瑞坦、仙特敏等,抗胆碱药,作用机理,与乙酰甲胆碱竞争毒蕈碱受体（M-受体）上的相同结合部位而发挥拮抗胆碱能神经的效应，抑制细胞内cGMP的转化和提高cAMP的活性来降低细胞内钙离子浓度，抑制肥大细胞的活性，从而松弛气道平滑肌和引起支气管扩张。M受体至少有5个亚型，目前临床上常用的抗胆碱药并没有选择性。,常用药物,爱喘乐：是溴化异丙阿托品的吸入剂。Thiotropine：相对选择性拮抗M3受体。,肥大细胞稳定剂,作用机理,可部分抑制IgE诱导的肥大细胞释放介质，对其他炎细胞释放介质亦有选择性抑制作用。能有预防抗原引起的速发和迟发反应，以及运动和过度通气引起的气道收缩，可减少肺泡灌洗液中嗜酸性细胞数量。,常用药物,色甘酸二钠、Nodocromil,免 疫 治 疗,传统的过敏原免疫疗法：皮下注射过敏原蛋白新的过敏原免疫疗法：修饰的过敏原肽经口的免疫治疗DNA疫苗强化免疫原性的融合蛋白使用ISS作为佐剂,炎症介质与抑制剂,组织胺 Terfenadine, Loratadine, Cetirizine 白三烯 Zileton, MontelukastLTB4 LY-29311 前列腺素 L745, 337, NS398(Cox-2 inhibitors)血栓素 Ozagrel, VapipostPAF Apafant, Modifant, Bepafant缓激肽 Lcatibant, Win64338腺苷 Thephylline,O-2 N-Acetylcystine, Ascorbic acid NO Aminoguanidine, 1400w内皮素 Bosentan, SB209670肥大细胞Tryptase APC-366嗜伊红阳离子蛋白 肝素TL-1 重组IL-1受体拮抗剂TNF TNF抗体，TNF可溶性抗体IL-4 IL-4抗体IL-5 IL-5抗体,新抗炎药物,糖皮质激素 Mometasone, Cyclesonide, RP106541免疫调节剂 Inhaled Oxeclosporin, Tacrolimus rapamyeinPDE4抑制剂 CDP840, RP73401, SB207499粘附分子阻滞剂 VLA4抗体细胞因子抑制剂 抗IL4，抗IL5，抗TNF抗体抗细胞因子 ILIra，IFN，IL10，IL12抗IgE抗体 免疫治疗用的多肽,哮喘的阶梯治疗,治疗前特征：PEF80%，日间变异率20%,症状:短暂,间歇,每周1次但每月2次,第2级:轻度持续,避免或控制触发因素,长期预防每日吸入皮质激素(200-500g)色甘酸钠,尼多酸钠或茶碱缓释片如果夜间症状,增加吸入皮质激素量(500-800g)或加用长效支气管扩张剂,快速缓解吸入2受体激动剂每天3-4次 Prn.,哮喘的阶梯治疗,治疗前特征：PEF60%-30%症状:每日有症状,影响活动及睡眠,夜间发作每周1次,每日应用缓解药,第3级:中度持续,长期预防每日吸入皮质激素800-2000g每日应用长效支气管扩张剂,尤其对夜间有症状者,或长效吸入型2激动剂,或缓释茶碱,或口服长效2激动剂,快速缓解药吸入2激动剂,每日不超过3-4次,避免或控制触发因素,哮喘的阶梯治疗,治疗前特征:PEF30%症状:频繁发作,症状持续,频繁夜间哮喘症状,活动受限,第4级严重持续,长期预防每日吸入皮质激素800-2000g或更多,每日应用长效支气管扩张剂长期每日或隔日口服皮质激素,快速缓解根据症状按需吸入2激动剂,避免或控制触发因素,哮喘的阶梯治疗,PEF:变异率20%症状:控制,降级治疗,当症状持续控制,降级治疗 监测 注意症状的反复,避免或控制触发因素,哮喘急性发作的急诊室处理,根据病史，体检，PEFR做初始评估,初始治疗 吸入2激动剂，必要时吸氧,疗效欠佳,加用全身皮质激素,疗效满意,至少密切观察1小时,如果稳定 出院,疗效满意,出院