抗结核药物副反应及处理

1,抗结核药物的不良反应及处理,肖和平,2,背 景,纠纷率,治愈率/完成治疗率,耐药率,3,不良反应分类,4,WHO分类,TOXCIC EFFECT,SIDE EFFECT,SECONDARY EFFECT,ALLERGY REACTION,依赖性/成瘾性,IDIOSYNCRATIC REACTION,致畸作用,THE OTHERS,致癌作用,5,我国习惯分类,过敏反应,胃肠道反应,肝损害,血液系统反应,神经系统反应,骨关节反应,呼吸系统反应,其他：内分泌，糖代谢，电解质,肾损害,6,轻 中 重,IUATLD分类,不常见,常见,罕见,7,药物分类,8,第一线抗结核药物,异烟肼,链霉素,利福平,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,氨硫脲,9,第二线抗结核药物,氨基糖苷类,硫胺类,利福类,氟喹诺酮类,对氨基水杨酸,环丝氨酸,大环内酯类,砜类,结核放线菌素N,-内酰胺类抗生素+酶抑制剂,紫霉素,异烟腙,10,主要是毒性反应和过敏反应。药物性肝损多属毒性反应，是最为常见的不良反应；药物性皮疹则为过敏反应中的主要类型。大多数抗结核药物同时具有毒性反应和过敏反应，往往以其中某一类型为主。抗结核药物不良反应多发生于老年、营养不良、酗酒、慢乙酰化型以及严重结核病患者，不良反应发生后继续给药可导致严重后果。因此，掌握抗结核药物不良反应及处理不仅可减轻病人的痛苦，甚至拯救其生命，还可以提高病人的依从性，进而有利于结核病的控制。,11,各种抗结核药物的不良反应,12,（1）过敏反应，如皮疹、 发热甚至过敏性休克。（2）急性毒性反应，如麻木、 头晕、耳鸣等，重者可出 现呼吸困难和意识不清等。（3）慢性中毒 1）神经毒性：主要为听觉障碍，可造成终身耳聋。 2）肾毒性：多为管型尿和蛋白尿。 3）骨髓受抑：如粒细胞缺乏，血小板减少等。,SM,13,INH,1、神经炎,四肢感觉异常,腱反射迟钝,肌肉痉挛,视神经萎缩,肌肉轻瘫,视神经炎,14,2、中枢神经系统症状：欣快感、反射亢进、幻觉、抽搐、 排尿困难、记忆力减退、注意力不集中、头晕、失眠、 疲倦、嗜睡甚至昏迷或精神失常。3、过敏：发热、皮疹，或其他表现。4、内分泌失调：男性乳房发育、阳痿，泌乳、月经不调。5、胃肠道症状：食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、便秘。6、肝损：肝功能异常，极少数病人可发生肝细胞性黄疸。7、血液系统症状：贫血、白细胞减少、嗜酸细胞增多， 引起痰血、咯血、鼻出血或眼底出血等。,15,RFP,1、发生率较少但应引起注意的症状有： 畏寒、呼吸困难、头昏、发热、头痛、 肌肉骨骸疼痛、寒战(流感样综合征)， 采用间歇疗法者易发生，也可产生急性溶血 或肾功能衰竭，目前认为产生的机制是免疫反应所致。2、发生率极少的有尿液混浊或血尿、尿量或排尿次数显著减少(间质性 肾炎)、食欲减退、恶心呕吐、异常乏力或软弱(肝炎前驱症状)、咽 痛、异常青肿或出血(血液恶液质)、眼睛或皮肤黄染(肝炎)。3、不良反应持续存在需引起注意者有：腹泻，尿、唾液、粪便、痰、 汗液及泪液呈梧红或红棕色，胃部痉挛。发生率较少者有瘙痒、发 红或皮疹(过敏反应)、口舌疼痛(真菌生长)。,16,EMB,1、球后视神经炎：发生率较高， 每日剂量25mgkg以上时易发生。 表现为视力模糊、眼痛、红绿色盲或视力减退、 视野缩小。视力变化可为单侧或双侧的。2、胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等，一般较轻， 病人多能耐受。3、过敏反应：发生率较少，表现为畏寒、关节肿痛 (尤其大趾、髁、膝关节)、病变关节表面皮肤发热拉紧感 (急性痛风、高尿酸血症)；极少出现皮疹、发热、关节痛， 或麻木、针刺感、烧灼痛或手足软弱无力(周围神经炎)。,17,（1）对肝脏有损害，可能与药物 排泄缓慢以及肝脏蓄积有关， 每日口服3克，肝脏损害者达 15，出现黄疸者占23。（2）关节痛，发生率为17。这是因为吡嗪酰胺的 代谢产物吡嗪酸抑制了尿酸在肾的排除，尿酸积 聚，出现高尿酸血症，所以出现“痛风样发作”或 关节痛。（3）过敏反应如发热、皮疹和其它皮肤反应。由于光 敏感性，病人如在阳光下暴露皮肤，皮肤可呈棕 红色，和日光晒伤一样。（4）其它不良反应还有神经过敏，排尿困难,PZA,18,（1）胃肠道反应， 如上腹不适、 胃纳减退、恶 心、呕吐、腹泻等。（2）皮肤损害，如过敏性皮炎、皮疹。（3）肝毒性，如肝功能异常、黄疸等。（4）白细胞和血小板减少。,PAS,19,（1）食欲下降，恶心，返酸。（2）腹痛，腹泻。（3）舌炎，口腔炎。（4）肝功能异常，黄疸。,PTH,20,胃肠道功能失调： 厌食、恶心和呕吐。中枢神经系统症状： 眩晕、头疼、情绪变化和罕见的抽搐。光敏反应：占用药患者的00.04， 光敏毒性的危险性为SPFX CPFX OFLX。肝功能异常：多为血浆转氨酶一过性升高。有碍于生长或对正在生长的软骨产生损害。其他：嗜红细胞增多、白细胞减少、血尿等， 通常轻微，且发生率很低。,FQ,21,表1 治疗成年人MDR-TB的第二线抗结核药物*,治疗成年人MDR-TB的第二线抗结核药物*,药 物 简写 每日用药 主要毒副反应 剂量(mg),氧氟沙星 OFLX（O） 600-800 胃肠功能紊乱，头疼，焦虑， 震颤，鹅口疮，皮疹， 发育中的软骨损害 环丙沙星 CPFX（Ci） 1000-1500 同上 左氧氟沙星 LVFX（V） 400-500* 同OFLX，较轻 司氟沙星 SPFX（Sp） 300-400 光敏反应，余同OFLX 丙硫异烟胺 PTH（Pt） 600-800 胃肠反应，肝功能损害，关节 疼痛，口感金属味 对氨基水杨酸 PAS（P） 8000-12000 胃肠反应，肝毒性 对氨基水杨酸 Pa 800-1200 同INH和PAS 异烟肼,22,阿米卡星 AK（A） 400-600 听神经和肾脏损害 卷曲霉素 CPM（Cm） 500-1000 血电解质异常，余同AK 环丝氨酸 CYC（Cy） 500-750 中枢神经系统毒性反应 利福布汀 RFB 300-450 中性白细胞减少，血小板 减少，肝炎，葡萄膜炎， 狼疮综合症。 克拉霉素 CTM 1000-1500* 胃肠道反应远低于红霉素， 可有口感金属味。 氯苯吩嗪 CFM 200-300 恶心，头晕，皮肤红染, 皮肤瘙痒,治疗成年人MDR-TB的第二线抗结核药物* (续),药 物 简写 每日用药 主要毒副反应 剂量(mg),23,药物过量,24,INH,抽搐、神志不清、昏迷，甚至急性肝坏死。,25,RFP,精神迟钝；眼周或面部水肿；全身瘙痒；红人综合征(皮肤粘膜，及巩膜呈红色或橙色)。有原发肝病，嗜酒者或同服其他肝毒性药物者可能引起死亡。,26,EMB,视觉,精神,过敏,低钙,27,药物的相加 与交互作用,28,- 组别 选例 肝炎例数 % - A.INH（单个） 38257 2100.55 B.INH（无RFP+其它药）2053 331.61 C.INH（+RFP,其它药）6105 1562.55 D.RFP（无INH,+其它药）1264 141.11-,INH+RFP,29,RFP,CY-P450通道,HIV,PI,加快,CPFX,减缓,减缓,RFP,30,不良反应小结,31,各种抗结核药物不良反应发生率,32,标准短化不良反应,33,肝脏损害,较易引起肝损,INH,RFP,PZA,PTH,PAS,较少引起肝损,EMB,RFT,FQ,34,胃肠道反应,反应明显,PTH,PAS,PZA,RFP,轻度反应,EMB,RFT,FQ,RFPco,35,关节病,主要药物,PZA,EMB,36,神经系统反应,CN8,EMB,CN,INH,FQ,EMB,SM,AK,CPM,OPTIC NEURITIS,PERIPHERAL NEUROPATHY,INH,E+PTH,SM,PTH,37,变态反应,主要药物,SM,RFP,PAS,38,血液系统损害,主要药物,INH,RFP,CPM,39,肾脏损害,主要药物,SM,KM,CPM,40,其他不良反应,呼吸道,哮喘、呼吸困难、过敏性肺炎、狼疮综合征,代谢、内分泌,糖代谢紊乱、电解质紊乱、甲状腺功能减退、男性乳房增大,少见反应,SM-口腔粘膜糜烂，P+H-急性肝坏死,41,不良反应的处理,42,不良反应的一般性处理,43,常用治疗方法,脱敏,抗过敏,神经(耳鸣、耳聋、眩晕),肝脏,血液系统,皮肤,44,链霉素、PAS、异烟肼等药均可引起皮疹、发热等一般过敏反应。在确知致敏药物而反应又不严重时，可试用脱敏治疗，争取重新使用。脱敏时，开始量和递增量都应很小，以免在脱敏过程中出现反应。如在脱敏前已知反应严重，则不宜试用脱敏治疗，仍以换用药物为妥。,一、脱敏治疗,45,1、立即用11000肾上腺素0.3 毫升注射在TB药物注入的局部肌肉， 另以0.3毫升注射于上臂。如病情危 急，可每隔10分钟再注射0.3毫升。小儿酌减；2、吸氧，或在病情危急时作气管插管给予人工辅助呼吸；3、血压过低时，立即以去甲肾上腺素1毫克混入5葡萄糖液 200250毫升中静脉滴入，必要时可提高浓度，或用氢化 考的松100200毫克静滴，或使用血浆。4、肌肉瘫痪软弱无力、呼吸困难者，可皮下注射新斯的明 0.51毫升(1毫升=0.5毫克)，小儿0.20.5毫升；5、抢救中，不得使用氯丙嗪等中枢神经抑制剂。,二、过敏性休克的抢救,46,三、药物性肝损的判断与处理,1肝损害标准 血清丙氨酸转氨酶（ ALT）2正常值上限（ULN）时即可认为存在肝功能损害。血清天冬氨酸转氨酶（AST）2ULN、伴有AST/ALT（即R）5时提示肝细胞损害。血清碱性磷酸酶（ALP）2ULN，同时R2ULN，但2R5时为混合性肝损害。如果出现黄疸、肝性脑病或凝血酶原性时间在治疗过程中降低50%则为严重肝损害。,47,2肝损害的诊断依据 应用抗结核药物史。治疗前肝功能检查正常。有肝损害的症状及体征。血清学检查显示肝功能异常达到以上标准。除外其他原因引起的肝病，特别是病毒性肝炎。在诊断过程中，尚需考虑是否同时应用其他可导致药物性肝炎的药物。,48,ALT2ULN而3ULN， 有肝损害的症状或肝损害促发因素应停药。肝功能异常伴皮疹、关节炎等过敏反应应停药。肝功能异常伴有黄疸时停药。ALT3ULN、ALP1.5ULN 及血清胆红素（TB）2ULN时停药。,3.停药指标,49,4. 肝损害处理（1）一般处理 卧床休息， 给予易消化和营养丰 富的饮食及多种维生素。（2）支持治疗 静脉补充氨基 酸、白蛋白等。（3）改善肝功能 还原型谷胱甘肽；门冬氨酸钾镁、熊去 氧胆酸等促进黄疸消退。（4）拮抗剂 若确定肝损害为INH引起，应经静脉途径给 予大量的维生素B6。（5）过敏性肝损害 肾上腺皮质激素。（6）急性、亚急性肝功能衰竭处理，包括肝性脑病及脑水 肿治疗，感染、出血的预防及治疗，肾功能衰竭和电 解质紊乱的治疗。,50,5. 肝功能恢复正常后的抗结核治疗 肝功能恢复正常后，原则上避免使用已确定的致肝损害的 药物，更改治疗方案，避免肝损害的激发。（1）轻度结核病可选用对肝脏影响小的药物，如INH、EMB、 SM，不必冒险再发生肝损害。（2）重度结核病可试用含利福喷汀的联合药物治疗。（3）具有明显的肝损害因素及严重肝损害者，可选用对肝脏 无明显影响或影响小的药物，如EMB、氨基糖苷类、 氟喹诺酮类等。（4）减少药物剂量 取按体重计算的治疗量低限或间隙用药。（5）鉴于用药后，若又引起肝损害，则肝功能异常会出现得 更早、更严重，因此在用药后必须密切监测肝功能，1周 检测1次，必要时72h检测1次。（6）过敏性肝损害者可采取逐个先给予过敏几率较少的药物 方法，一旦确定过敏药，不再应用，并以其他药物取代。,51,药物过量的处理,52,INH,（1）停药。（2）保持呼吸道通畅。（3）采用短效巴比妥制 剂和维生素B6静脉内给药。维生素B6 剂量为每mg异烟肼用mg维生素B6， 如服用异烟肼的剂量不明，可给予维生 素B65g，每30分钟一次，直至抽搐停止， 患者恢复清醒。（4）洗胃应在服用异烟肼后的23小时内进行。,53,（5）立即抽血测定血气、 电解质、尿素氮、血糖等。（6）立即静脉给予碳酸氢钠， 纠正代谢性酸中毒，需要时 重复给予。（7）采用渗透性利尿剂，并在临床症状已改善后继续 应用，促进异烟肼排泄，预防中毒症状复发。（8）严重中毒患者应及早配血，做好血液透析的准备， 不能进行血液透析时，可进行腹膜透析，同时合 用利尿剂。（9）采取有效措施，防止出现缺氧、低血压及吸入性 肺炎。,54,RFP,1、停药。2、洗胃。 因患者往往出现恶心、 呕吐，不宜再引吐；洗胃后给予活性炭糊， 以吸收胃肠道内残余的利福平；3、有严重恶心呕吐者给予止吐剂。4、静脉输液并给予利尿剂，促进药物的排泄。5、对症和支持疗法。,55,EMB,停药,洗胃,对症,56,SM,耳毒性,解毒：VitA,Bco,能量+低右,iv.gtt,高压氧；5%碳酸氢钠，70ml, v, qd to tid；,纠正肾衰,抗休克,57,预 防,58,禁忌,精神病,癫痫病,肝病,肾病,慎用或剂量酌减,INH,59,交叉过敏,PTH,其它,PZA,烟酸,注意,INH,60,用药前、疗程中应定期检查肝功能，包括血清胆红素、AST，ALT，疗程中密切注意有无肝炎的前驱症状，一旦出现肝毒性的症状及体征时应即停药，必须待肝炎的症状、体征完全消失后方可重新应用异烟肼，此时必须从小剂量开始，逐步增加剂量，如有任何肝毒性表现应即停药。,INH,61,肾功能减退但血肌酐值低于6mg100ml者，异烟肼的用量不需减少。如肾功能减退严重则需减量，以异烟肼服用后24小时的血药浓度不超过1mg为宜。在无尿患者中异烟肼的剂量可减为常用量之半。,INH,62,本品可穿过胎盘，导致胎儿血药浓度高于母血药浓度。大鼠和家兔实验证实异烟肼可引起死胎，在人类中虽未证实有问题，但孕妇应用时必须充分权衡利弊。异烟肼与其他药物联合时对胎儿的作用尚未阐明。异烟肼在乳汁中浓度可达12mgL，与血药浓度相近；虽然在人类尚未证实有问题，哺乳期间应用仍应充分权衡利弊后决定是否用药。如用药则宜停止哺乳。,INH,孕妇及哺乳期,63,新生儿肝脏乙酰化能力较差，本品的消除半衰期可能延长，新生儿用药时应密切观察不良反应。50岁以上患者用本品引起肝炎的发生率较高，故老年人接受异烟肼治疗时更需密切注意肝功能的变化，必要时减少剂量或同时酌情使用保肝制剂。,INH,老人与儿童,64,INH,避免不良组合,含酒精饮料,热带鱼,麻黄碱、颠茄,65,禁用,过敏患者,妊娠三个月以内,慎用,肝病患者,黄疸史,酒精中毒者,RFP,66,1、利福平可穿过胎盘，对啮齿类动物的研究证实： 每日给予利福平150250mgkg可引起腭裂和 脊柱裂，虽然在人类末证实对胎儿的有害作用， 孕妇用药应充分权衡利弊。目前认为患有结核病 的孕妇仍可接受包括本品在内的抗结核联合治疗。2、利福平可由乳汁排泄，应对新生儿密切观察不良 反应的出现。虽然在人类未证实有问题，但哺乳 期妇女用药应充分权衡利弊后决定是否用药。,RFP,孕妇及哺乳期,67,RFP,RFP与饮酒,服用利福平时每日饮酒可导致利福平性肝毒性发生率增加，并增加利福平的代谢，需调整利福平剂量，并