四环素类及氯霉素类抗生素

四环素类及氯霉素类抗生素,第三十九章,概述 四环素类是由链霉菌产生或经半合成制取的一类碱性广谱抗生素。 基本结构及理化性质本类药物的化学结构中均具有菲烷的基本骨架，为酸碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，临床一般用其盐酸盐。,四环素,四环素类抗生素 天然四环素类抗生素:四环素、土霉素 半合成四环素类抗生素 多西环素 米诺环素 美他环素,四环素,四环素抗菌谱,抗菌谱广，对G+和G-菌均有效，仅作次选药。对立克次体，衣原体，螺旋体有良好效果，作为立克次体引起的斑疹伤寒，衣原体肺炎为首选药。对铜绿假单菌、病毒和真菌无效。四环素类属于快速抑菌药，在高浓度下也有杀菌作用。,四环素体内过程,食物减少吸收，酸性药物（Vc）促进其吸收。碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低四环素的溶解度。Fe2+、Ca2+、Mg2+等金属离子与其形成络合物，影响吸收。能进入胎儿血循环和乳汁，胆汁中浓度高。可沉淀到新生的牙齿和骨骼中。,四环素的作用机制,与核蛋白体30S亚基在A位结合，阻止aa-tRNA在该位联结，阻止肽链延长和细菌蛋白质合成。,使细菌细胞膜通透性改变，使胞内的核酸和其他重要成分外漏，使DNA复制下降。,四环素的耐药机制,促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增加使大肠染色体基因突变产生四环素类药物泵出基因细菌产生灭活酶,四环素的不良反应,胃肠道反应：与食物同服可以减轻二重感染：常见的二重感染有：（1）真菌感染，致病菌以白色念珠菌最多见。表现有口腔鹅口疮和肠炎可用抗真菌药治疗。（2）伪膜性肠炎（葡萄球菌感染）与梭菌引起的伪膜性肠炎，此种情况必须停药并口服万古霉素。,四环素的不良反应,其他：胃肠道反应，长期大量服用造成肝损害，加重原有肾功能不全，另有药热皮疹。,抑制骨牙生长： 四环素类能与新形成的骨、牙中所沉淀的钙相结合。妊娠五个月以上的妇女服用这类抗生素，可使出生的幼儿乳牙釉质发育不全并出现黄色沉淀，引起畸形或生长抑制。,多西环素(doxycycline),抗菌谱与四环素相似，但抗菌活性比四环素强2-10倍，口服吸收好，不受食物影响， T1/2较长， ，16-18小时，具有强效、速效、长效的特点，对四环素耐药金黄色葡萄球菌仍有效，是四环素类适应症中的首选，尤其适于肾外感染伴肾衰者，也是胆道系统感染的首选；服用次数少，不良反应轻。,米诺环素(doxycycline),是该类药物中抗菌活性最强者，口服吸收十分完全，不受食物影响。脂溶性高，在脑脊液的浓度高于其他四环素类。抗菌谱似四环素，某些耐青霉素或四环素的菌株对米诺环素仍敏感；独有的不良反应时前庭反应。,氯霉素(chloromycetin),抗菌特点作用机制不良反应耐药特点体内过程临床应用不良反应,氯霉素的抗菌特点,广谱，抑菌药，抗菌作用较强，对G-菌作用优于G+菌，对脑膜炎奈瑟菌，流感嗜血杆菌、肺炎链球菌为杀菌药，对立克次体，衣原体、支原体也有效，但对G+作用不及青霉素和四环素，特别对伤寒杆菌及沙门氏菌有特效，为治疗伤寒、副伤寒的首选药。,作用机制,与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移，抑制蛋白质合成。氯霉素的结合位点与大环内酯类、克林霉素的作用位点十分接近，如同时应用能互相竞争作用靶点，产生拮抗作用。,耐药性G+、G-菌通过突变、接合或转导机制，获得氯霉素耐药基因，耐药菌产生氯霉素乙酰转移酶，使药物失活。体内过程口服吸收良好，分布广泛，脑脊液中的浓度可达血药浓度的45%-99%，经肾排出，在泌尿系统也能达到有效抗菌浓度。,临床应用耐药菌诱发严重感染伤寒立克次体感染与其他抗菌药伍用治疗腹腔、盆腔炎的厌氧菌感染,不良反应,骨髓抑制可逆性各类血细胞减少：这一反应与剂量和疗程有关，