紫癜性肾炎的诊治

紫癜性肾炎的诊治,2,过敏性紫癜,一组以小血管炎为主要病变的临床综合征,臀部、四肢为主的出血性皮疹胃肠道症状关节炎肾损害,3,过敏性紫癜的发病情况,国外报道年发病率为20.4/10万,46岁间的发病率为70.3/10万,台湾地区年发病率为12.9/10万,发病高峰在56岁,内地尚无大规模的发病率调查资料，儿童过敏性紫癜的文献报道并不少见,4,病因目前病因尚未明确,30%50%的病人有前驱上呼吸道感染史,25%有过敏史，但缺乏确切证据,鱼、虾、蟹、蛋、鸡和牛奶等富含动物蛋白的食品,花粉吸入、尘螨、昆虫叮咬、预防接种,细菌和病毒感染是引起本病最常见原因,5,病因感染,EBV 感染,HP感染 患者急性期抗HP-IgG、IgA明显升高,乙肝疫苗接种,6,病因感染,链球菌 感染者发生过敏性紫癜的风险增加10倍，且肾受累比例显著增加,流感嗜血杆菌 紫癜性肾炎的肾小球系膜区该菌抗原呈弥漫性分布（34% vs 4%）,7,病因感染,微小病毒B19与成人的发病相关 但在儿童并不支持这一结论,8,病因遗传易感性,HLA-I类抗原 DW35 、B27、B18是最早发现与过敏性紫癜相关的等位基因HLA-II类抗原 HLA-DRB1*01 HLA-III类抗原 C4基因丢失是易感因素,9,病因遗传易感性,ACE 基因 DD型易发生中至大量蛋白尿，且有持续存在蛋白尿的可能IL-1受体基因 紫癜肾炎IL-1RN*2频率增多，与严重肾损害和肾脏后遗症相关,10,病因其他,其他诱发因素如寒冷刺激、外伤、结核杆菌试验以及精神因素等,11,C4等位基因与紫癜的关系,C4AQ0基因与汉族儿童过敏性紫癜易感性有关C4AQ0基因并不增加过敏性紫癜患儿肾损害的风险C4AQ0基因组血清C4水平低于无C4AQ0组，提示C4AQ0基因可能引起补体C4蛋白缺乏、参与了 HSP的发病,12,发病机理,IgA免疫复合物介导的血管炎IgA、C3和纤维蛋白沉积于血管壁和系膜区,IgA克隆的活化， 部分病人血清IgA水平升高，沉积的IgA多为IgA1，而少有IgA2,炎症因子的参与：TNF-、ILs,13,发病机理感染后免疫异常,尽管感染为常见的诱因，但多数研究未能证明某种特定感染原是明确的损伤抗原,不是感染直接作用的结果，可能是感染的抗原触发的免疫异常所致：超抗原直接活化T、B细胞因抗原的相似而发生自身免疫损伤免疫活性细胞中DNA低甲基化，凋亡减少,14,紫癜性肾炎,过敏性紫癜病程中出现血尿和（或）蛋白尿等肾损害的表现,全国105所医院的调查：紫癜性肾炎仅次于急性肾炎、原发性肾病综合征，居第3位部分紫癜性肾炎患儿病程迁延，严重者可进展至终末期肾病,15,过敏性紫癜的肾损害,肾损害的报告率相差也较大，20%100%Brogan PA等,依据临床表现诊断，紫癜性肾炎发生率为40%50%,建议取消“过敏性”字样，统一使用紫癜性肾炎作为疾病名称（Henoch-Schonlen purpura nephritis， HSPN）,16,紫癜的肾损害,我国不同医院和地区的回顾性研究依据临床表现紫癜性肾炎的发生率为29.156.5%北儿（ 1992年29.1%）、协和（ 1998年56.5%）南儿（ 2003年 43.8% /39.6%） 湘雅 (2006年55.1%)占儿童肾脏疾病的9.6%19.3%，在儿童继发性肾脏疾病中占40%70%,17,肾损害的危险因素,大于4岁的儿童伴有胃肠道出血的病人皮疹持续时间超过1个月XIII因子活性低于正常的80%，和/或经XIII因子治疗的病人,年龄的增长，皮疹分布范围广泛、腹痛、消化道出血是肾脏受累的危险因素实用儿科临床杂志，2004, 19（1 ) : 2324,18,成人因紫癜性肾炎引起终末期肾病的比例较小，但在儿童终末期肾病中其比例可达5.1%我国91所医院慢性肾功能衰竭住院患儿的回顾性资料也显示，慢性肾功能衰竭患儿中由紫癜性肾炎引起的占2.21%紫癜性肾炎的合理诊治应引起临床医师的重视,紫癜性肾炎预后,19,规范诊治,2000年11月中华医学会儿科学分会肾脏病学组在珠海制定了紫癜性肾炎的诊断和治疗方案(草案)2008年儿科肾脏病学组在原有诊疗常规的基础上，按照循证医学的原则，制定儿童紫癜性肾炎的诊断和治疗指南,20,主要来自英文和中文文献Pubmed (19632008.06)EMBASE（19822008.06）中国生物医学数据库（19942008.06）中国期刊网（19782008.06）,文献来源,21,文献检索,至2008年6月，检索到国内外已发表的有关儿童HSPN诊断、治疗、预防的文献，计2387篇通过文献评阅，按证据分级原则对文献进行分级，确定最终入选文献125篇其中：系统综述2篇，Meta分析4篇，RCT 17篇,22,肾损害发生时间,Arch Dis Child, 2005;90(9):916-20,23,肾损害发生时间,24,紫癜性肾炎诊断标准,诊断标准:在过敏性紫癜病程6个月内，出现血尿和（或）蛋白尿其中血尿和蛋白尿的诊断标准分别为： (1)血尿：肉眼血尿或镜下血尿； (2)蛋白尿：满足以下任一项者：1周内3次尿常规蛋白阳性；24 h尿蛋白定量150 mg；l周内3次尿微量白蛋白高于正常值亦有过敏性紫癜发病后一年或更长时间发生肾脏损伤的相关报道在临床上对虽有过敏性紫癜史、但肾脏损害发生时间相对较久的患儿仍应慎重诊断，以免造成对其他肾脏疾病的误诊、漏诊,关于临床分型 紫癜性肾炎临床表现不一，其临床分型对认识紫癜性肾炎的临床特征和制定治疗方案、观察疗效和预后都是必要的。该指南对紫癜性肾炎的临床分型定为： (1)孤立性血尿型；(2)孤立性蛋白尿型；(3)血尿和蛋白尿型；(4)急性肾炎型；(5)肾病综合征型(6)急进性炎型；(7)慢性肾炎型。 国内报道131例儿童紫癜性肾炎，临床表现为孤立性血尿型占16.79，孤立性蛋白尿型占8.40，血尿和蛋白尿型22.14，急性肾炎型11.45，肾病综合征型达41.22。以肾病综合征型最多见，急进性肾炎型和慢性肾炎型及肾功能不全病例相对少见。,病理分级：肾活检病理检查是判断肾脏损伤程度的 金标准，近年来对紫癜性肾炎的临床及病理研究发现，肾小管间质损伤与紫癜性肾炎的疗效及转归密切相关。 I级：肾小球轻微异常。级：单纯系膜增生，分为：a局灶/节段b弥漫性级：系膜增生，伴有75的肾小球伴有上述病变， a局灶/节段；b .弥漫性。级：膜增生性肾小球肾炎。,27,尿微量蛋白的诊断价值,过敏性紫癜早期肾损害指标尿微量白蛋白（IIa，B）中国实验诊断学, 2005;9(6): 995-996.实用儿科杂志, 2001;16(4): 207-208. 1-MG、2-MG、RBP、NAG中国当代儿科杂志, 2000;2(4): 250-252. Pediatr Nephrol, 2000;15(1-2):85-9.,28,临床病理联系,中国实用儿科杂志，2009，24(2)：118120,29,肾活检指征,即使轻中度蛋白尿，仍可能存有严重病理损害损伤，故蛋白尿患儿需早期行肾活检（IIa，B）无禁忌证的患儿，尤其是以蛋白尿为首发或主要表现的患儿，应尽可能早期行肾活检，根据病理分级选择治疗方案,30,肾小管间质的评估,近年来对紫癜性肾炎的临床及病理研究发现，肾小管间质损伤与紫癜性肾炎的疗效及转归密切相关（IIb，B） 在现有的病理分级基础上，增加肾小管间质损伤病理分级，以更好地指导治疗及评估预后,31,IgAN肾活检报告必须包括光镜、免疫病理和电镜需列出四项病理指标的积分：系膜增殖，节段硬化，毛细血管内增殖、小管萎缩间质纤维化对以下指标还需进行半定量积分：肾小球炎症和瘢痕，肾小球总数，伴毛细血管内增殖，袢坏死，细胞纤维细胞性新月体，球性硬化和节段硬化的肾小球数,IgAN 2009年牛津标准,Kidney Int,2009,76:534556,治 疗 紫癜性肾炎患儿的临床表现与肾脏病理损伤程度并不完全一致，后者能更准确地反映病变程度。因此对于无禁忌证的患儿，应尽可能早期行肾活检，根据病理分级选择治疗方案。对于无条件获得病理诊断时，可根据其临床分型选择相应的治疗方案。,33,病理I级，临床轻微尿检异常,可不予特殊治疗，但应密切监测患儿病情变化（IV，C）肾脏病与透析肾移植杂志, 2004;13(2): 147-149,34,病理II a级或孤立性血尿、蛋白尿,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和(或)血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物有降蛋白尿的作用，建议可使用。也可用雷公藤多甙 11.5mg/kg/d ，每日三次，最大剂量每日不超3045 mg，疗程36个月，。注意副作用。,35,50例紫癜肾患儿分为两组（Ib，A） 治疗组30例:血尿停颗粒剂加雷公藤多甙对照组予单纯口服雷公藤多甙片总有效率:治疗组100%,对照组80%（P0.05）蛋白尿控制均为100%；尿红细胞控制分别为100%、79%（P0.05）雷公藤单用或联合用药均可减少蛋白尿、减轻血尿。也有激素联合免疫抑制剂治疗的报道，如激素联合环磷酰胺治疗,病理II b、III a级 或非肾病水平蛋白尿,36,病理II b、III a级 或非肾病水平蛋白尿,国内现有研究多集中于采用雷公藤治疗且多依据临床表现治疗，缺乏病理证据参照2000年珠海会议紫癜性肾炎诊治指南及现有文献, 仍建议：雷公藤多甙 （1mg/kg/d，分3次口服，最大剂量每日不超60 mg，疗程36个月）,37,病理II b、III a级 或非肾病水平蛋白尿,1项无对照临床研究:糖皮质激素+环磷酰胺冲击治疗对4例病理为IIb级的有效率达100%3项关于激素联合环孢素A的无对照临床研究:12例病理分级为II级（5例）或IIIa级（7例）的患儿予联合治疗后临床好转对蛋白尿显著的患儿可采用激素和/或免疫抑制剂（IIb，B）,38,病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合征、肾病水平蛋白尿,糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗（Ia，A）Meta分析显示该疗效最为肯定激素联合CTX治疗紫癜性肾炎的有效率、治愈率均比单用激素高，泼尼松+CTX病重时，可选用甲泼尼龙冲击治疗，1530mg(kgd) ，每日最大量不超过1 g，每天或隔天冲击，3次为一疗程,39,病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合征、肾病水平蛋白尿,糖皮质激素+硫唑嘌呤（IIa，B） 4项研究共纳入患儿72例,60例接受联合治疗，10例单用硫唑嘌呤治疗，2例单用激素治疗联合治疗组治愈率60%，有效率100%；单用药物组治愈率40%，有效率60%联合治疗对于改善临床症状及病理损伤均有明显疗效，且疗效优于单用激素或硫唑嘌呤治疗,40,病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合征、肾病水平蛋白尿,糖皮质激素+环孢素A （IIb，B）3项非对照临床研究 ，共纳入患儿21例16例均为首次接受治疗，随访19年示患儿尿蛋白显著降低另5例患儿因予强的松、甲强龙和/或环磷酰胺治疗无明显疗效，改用环孢素联合激素治疗12例重复肾活检示病理损伤好转平均用药1.4月后，病情出现好转，4例持续缓解，3例环孢素依赖,41,病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合征、肾病水平蛋白尿,糖皮质激素+霉酚酸酯（IIa，B） 3项国内研究，共纳入患儿56例1项激素联合MMF（19例）与联合CTX冲击治疗（18例）比较，MMF 对肾病综合征有相近的临床缓率, 而在缓解蛋白尿和血尿方面,MMF 较CTX 更为有效临床儿科杂志, 2007;25(4): 271-274 另2项研究,19例患儿在激素常规治疗无效后加用MMF治疗6月，除1例无效外均临床有效， 8例治愈,42,病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合征、肾病水平蛋白尿,激素联合长春新碱 苏州大学学报, 2004;24(5): 767-768 激素联合来氟米特治疗 中国医药, 2006;1(11): 690-691 联合抗凝剂尿激酶（甲强龙30 mg/kg/d 静脉滴注3d；尿激酶5000 U/kg/d，静脉滴注7天；冲击后口服强的松12 mg/kg/d，渐减量，疗程不少于6个月）Pediatrics, 2003;111(4 Pt 1):785-9 临床分型与疗效关系评定欠佳，缺乏病理学依据,43,病理III b、IV级或急性肾炎型、肾病综合征、肾病水平蛋白尿,首先糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗当环磷酰胺治疗效果欠佳、患儿不能耐受CTX时，可更换其他免疫抑制剂但因这些药物在儿童中应用较少，且部分患儿亦可能产生耐药或依赖，如环孢素A，因此临床需慎重选择 Pediatr Nephrol, 2003;18(11):1138-42,44,病理IV、V级或急进性肾炎,37例病理IVb级以上A组20例:甲强龙+尿激酶冲击治疗组B组17人:甲强龙+尿激酶冲击治疗+CTX口服,治疗6月后，B组尿蛋白明显少于A组重复肾活检:活动性病变均好转，慢性病变 B组较A组好, A组有4人表现为持续性肾病,甲强龙+尿激酶冲击治疗+CTX口服可有效治疗重症紫癜性肾炎 （IIa，B）Nephrol Dial Transplant, 2004;19(4):858-64,45,病理IV、V级或急进性肾炎,临床症状重、病情进展快采用三至四联疗法甲强龙冲击12个疗程后强的松口服环磷酰胺（或其他免疫抑制剂）肝素+双嘧达莫（IV，C）,46,病理IV、V级或急进性肾炎,除药物治疗外，近年加用血浆置换治疗有效去除患者血浆中抗体、补体及免疫反应介质等，缓解患儿病情进展（IIb，B）,47,辅助治疗,抗凝剂和/或抗血小板聚集药，多为双嘧达莫5mg/kg/d，肝素1