镇静催眠药和抗癫痫药=

神经系统,中枢神经,周围神经,中枢抑制药,中枢兴奋药,传出神经系统药,传入神经,传出神经,镇静催眠药等抗癫痫,咖啡因等,局麻药,感受器,中枢神经,效 应 器,传入神经,传出神经,局麻药,传出药物,交感副交感 运动神经,影响神经活动类药物,第五章 镇静催眠药和抗癫痫药 （ sedative-hypnotic and antipileptics)(P74),第一代：巴比妥类(耐药性和依耐性，精)第二代：苯二氮卓类（20/60）第三代：咪唑并吡唑类（欧美，2090）其它： 喹唑酮类，吡咯酮类，氨基甲酸类,中枢神经系统抑制药物镇静药物催眠药药物全身麻醉,第一节 苯二氮卓类催眠镇静药,一、1,4-苯二氮卓类药物的发现,1、预设计为苯并庚噁二嗪类催眠类化合物,二、苯二氮卓类药物的作用机制,GABA及其受体（一）GABA(-氨基丁酸)：为中枢的重要抑制性神经递质，广泛而非均匀地分布于脑内。它由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶脱羧而生成。通过与 GABA受体结合而产生作用。,（二）GABA受体 GABA实际是一种微管蛋白（Tbulin），三种亚性： GABAA、GABAB、GABAC，而脑内主要是GABAA。 GABAA受体由5种亚基(、)组成（主要存在于脑部）。5种亚基围绕成中空的氯离子通道。在亚基上有GABA结合点，在其它部位有调节GABA受体氯离子通道的其它结合点(苯二氮卓类、巴比妥类、印防已毒素、类固醇、兴奋剂)。,二、苯二氮卓类药物的作用机制,当上述物质与相应结合点结合后，可引起受体构象变化，从而影响受体与GABA的亲和力及氯离子通道的氯电导。 BZ位点在亚基上，BZ类药物与其结合后，可增强GABAA受体与GABA的亲和力，增加氯通道的开放频率，从而增强GABA的作用。 巴比妥类结合位点在氯通道上。当巴比妥类与相应位点结合后，即可使氯通道开放，又可延长氯通道开放时间。 印防已毒素与位于氯通道上的相应位点结合后则可阻塞氯通道。,3 苯二氮卓类药物的作用机理,中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制苯二氮卓受体与GABA受体复合 GABAA受体激动剂，当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，氯离子内流，神经细胞超极化而产生中枢抑制的药理作用。,苯二氮卓类药物的代谢,早期该类药物的作用特点：,低受体亲和力消除缓慢,三、苯二氮卓类药物的发展和构效关系,1、3位引入手性碳产生活性的差别,苯二氮卓类药物的构效关系,2 A环上7位有吸电子基团增加活性, A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2Br CF3 Cl；在6、8或9位引入这些取代基则活性降低；,C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到3或4位，均使活性降低。,3 C环上2位取代基对活性的影响,B环 B环是活性必需结构; 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团; 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降; 1, 2位拼合三唑杂环，代谢稳定性提高，与受体亲和性提高，药物活性显著提高。 3位引入羟基使毒性下降;,4 1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性,B环 4, 5位双键是药效团，双键饱和后，活性下降; 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低; 4, 5位双键是药效团，拼合杂环形成前药，减慢开环代谢，可提高活性。,6、生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用, 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性。,代表性药物西泮和唑仑类,地西泮 硝西泮 氯硝西泮劳拉西泮,艾司唑仑阿普唑仑三唑仑,奥沙唑仑卤沙唑仑美沙唑仑,地西泮（Diazepam）（精II）,7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,口服后，胃液中4,5位水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性,二氮卓类药物的理化性质,水解开环：空气中稳定，酸、碱中受热水解4,5位间水解是可逆的，特别是在7位和1,2位有吸电子基时（胃肠道反应）。地西泮溶于硫酸，在紫外灯下显黄绿色荧光，鉴别药物。,合成方法,地西泮（Diazepam）的合成路线,3-苯-5-氯嗯呢,盐酸乌洛托品,奥沙西泮（Oxazepam）（精II）,5-苯基-3-羟基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮去甲羟安定,水解反应,合成方法,艾司唑仑（Estazolam）（精II）,6-苯基-8-氯-4H-1,2,4-三氮唑并4,3a1,4苯并二氮唑,舒乐安定,理化性质,思考题： 该药物的决定方法是什么？,合成方法,第二节 非苯氮卓类GABAA受体激动剂（Nonbenzodiazepine GABAA Agonists,作用机制GABAA受体激动剂,吡咯酮类（Pyrrolidones） 咪唑并吡啶（Imidazo Pyridines）,类别,吡咯酮类（Pyrrolidones）,作用特点 1、作用位点与苯二氮卓的结合位点完全不同， 2、催眠迅速，提高睡眠质量， 3、代谢物可从同业派出，有苦味感，改变味觉,佐匹克隆（Zopiclone）,4-甲基-1-哌嗪羧酸-6-（5-氯-2-吡啶）-6,7-二氢-7-氧-5H-吡咯并3,4-b哔嗪-5-醇酯,突然停药会产生戒断症状， 白色结晶，微溶于水,佐匹克隆（Zopiclone）,手性影响,S型=右旋短效催眠作用,R型=左旋引起毒副作用主要原因,合成方法,二、咪唑并吡啶类,吡唑旦作用特点,1、与GABA受体无高的亲和力，但选择性高2、对苯二氮杂卓受体（BZR1）的亲和力强于BZR2，并且在受体上另有特殊的结合位点，调节氯离子的通道。3、药理作用不同苯二氮卓类药物4、半衰期为2.5h，作用维持1.6h5、撤药是无反弹，副作用小，对呼吸无抑制作用,二、咪唑并吡啶类,作用特点,1、恒定的脂水分配系数（lgP=1.23），2、与BZR1受体相互作用，形成中枢神经GABAA受体-Cl-通道复合物。3、药理作用不同苯二氮卓类药物4、半衰期短，在1-7h，5、首过效应强，生物利用度为30%,酒石酸吡唑旦（ZolpidemTartrate，精II）,N,N,6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑并1,2-a吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐,白色结晶，溶于水，固体状态对光，热均较稳定,唑吡旦代谢,CYP3A4催化下进行代谢,合成方法,酒石酸唑吡旦（Zolpidem Tartrate）,第三节 抗癫痫药（Antiepileptics),癫痫：脑内异常放电导致的神经性疾病。GABA含量降低！三种：全身性发作，部分发作，非典型发作。,1 抗癫痫药的作用机理：四方面靶点1）离子通道（ion channel） ：阻断Na离子通道（电压依赖型），阻止去极化放电。2）提高脑内组织的兴奋阀；3）GABA系统调节；4）异常 信号。,抗癫痫药种类Antiepileptics,巴比妥类及其同型物乙内酰脲类及其同型物苯二氮卓类二苯并氮杂卓类脂肪羧酸类磺酰胺类其它类型,3 药学性质1）作用：镇静，催眠，抗惊厥，抗癫痫；2）副作用：有药物依赖和成瘾性； 耐药性：用量不断增加； 过量：呼吸抑制作用,1.巴比妥类药物作用机,药物作用于GABA（-羟基丁酸）受体，延长氯离子通道时间而增加氯离子内流，引起超极化，产生中枢神经抑制作用。,神经细胞兴奋传导,钠离子内流或氯离子外流,神经细胞去极化,神经细胞两侧电位差减小,二、巴比妥类及其同型物,2）弱酸性，成钠盐，溶解在NaOH中3）水解：碱性or高温：制剂为粉针4）与AgNO3成难溶盐（P107）5）与吡啶和CuSO4溶液生成络合物-显色巴比妥：紫色；硫巴比妥：绿色,4 巴比妥类药物的一般性质1）互变异构成烯醇式,1）C-5上两H必须被取代，才有效。2）R1，R2可以为烷烃，烯烃，芳烃等， CR1+ CR2=48，比较合适，有较好的LgP；3）在-NHCO-引入甲基，脂溶性增加；4）2位C=O变为S=O，脂溶性增大，起效快，作用时间短。,5.2 构效关系,6、合成方法,通用方法： 2，5位取代基引入：先小基团，在引入大基团。 环化,为什么不先环化，再引入烷基？,代谢,5、代表药物,苯巴比妥5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-ethyl-5-phenyl-2，4，6-（1H，3H，5H）pyrimidinetrione副作用：1）长期服用成瘾 2）大剂量时可抑制呼吸和造成中枢死亡。,苯巴比妥(phenobarbital),合成：特殊。课本P88,2. 巴比妥类同型物（Homotypical Drugs of Barbiturates）,2 乙内酰脲类及其同型抗癫痫药,乙内酰脲类 Hydantoins,苯妥因（钠） Phenytoin (sodium) 1938年上市 大发作，精神运动型发作 诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性,美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin，毒性小， 1947年 口服吸快， 1957年,苯妥英钠(Phenytoin Sodium) 化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 5,5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione,苯妥英钠水溶液呈碱性，因苯妥英酸性弱于碳酸，露置时吸收空气中的二氧化碳而析出游离的苯妥英，呈现混浊。苯妥英钠及其水溶液都不稳定，应密闭保存或新鲜配制。苯妥英钠水溶液与硝酸银或硝酸汞试液反应，均生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色（巴比妥类显紫色），这些反应可用来鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物。,三、二苯并氮杂卓类抗癫痫药亚氨氏类（Iminostilbenes）,奥卡西Oxcarbazepine,1974年上市，主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作。卡马西平-10,11-环氧化物为其活性代谢产物。还具有广谱抗惊，抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常；肝、造血系统毒性。,卡马西平 Carbamazepine,5H-二苯并b,f氮杂卓-5-甲酰胺,卡马西平的合成路线,代谢,四、GABA类似物（Analogues of GABA),脂肪羧酸类（Carboxylic Acid),Na+和Cl-关系,磺酰胺类抗癫痫药,化学名： 7-氯-1,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,奥沙西泮(Oxazepam) ：地西泮的体内活性代谢物，副作用小，用作抗焦虑药。,思考题：1 掌握结构式和名称：巴比妥酸、苯巴比妥、异戊巴比妥、地西泮、奥沙西泮、羟安定、艾司唑仑、三唑仑、苯妥英钠和卡马西平。2 地西泮在体内胃肠