血栓性血小板减少

开封市中心医院血液科,2013.12,血栓性血小板减少性紫癜,匡 霞,开封市中心医院血液科,2013.12,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种临床急重症，以广泛微血管血栓形成和血小板减少为病理特征。作为一种罕见疾病，临床与实验室征象又缺乏特异性，TTP是血液科医生最难做出诊断的疾病之一。,前言,开封市中心医院血液科,2013.12,历史回顾,开封市中心医院血液科,2013.12,历史回顾,1924年Moschcowitz 首次报道该病TTP 死亡率超过90住院患者平均存活时间14 天80在发病后3月内死亡总死亡率在10%22%之间22%45%的患者在30天内出现病情恶化远期复发率在为13%40%,开封市中心医院血液科,2013.12,1976年，Bukowski等人发现血浆置换对该病有效 血浆置换作为TTP 的一线标准治疗方案沿用至今,历史回顾,历史回顾,血管性血友病因子裂解酶( vW F-CP) 20世纪80年代，Moake等发现TTP患者血浆中存在超大分子量的血管性血友病因子(vWF)。血浆中的vWF为多聚体形式，经vWF裂解蛋白酶(vWF-CP)降解成不同大小的多聚体或者二聚体。,开封市中心医院血液科,2013.12,1996 年Tsai 及Furlan 各自独立分离出裂解vWF多聚体的蛋白酶，并于3年后经纯化、克隆，最终命名为ADAMTS13另有试验进一步证实编码ADAMTS13 的基因突变可以导致先天性TTP发生。,历史回顾,病 因,开封市中心医院血液科,2013.12,病因,妊娠、恶性肿瘤、感染、中毒HIV、骨髓移植后、自身免疫性疾病、药物(口服避孕药、噻氯匹定、环孢霉素、丝裂霉素)等,发病机制,发病机制,TTP 的发生与ADAMTS13 缺陷有关。 ADAMTS13存在于正常血浆中，由肝脏合成，用于裂解循环中的vWF 多聚体。vWF 是由血管内皮细胞及巨核细胞合成的一种糖蛋白，贮存于血管内皮细胞WeibelPalade小体以及血小板颗粒中，它的主要功能是连接血小板表面的GPIb 受体和血管内皮下胶原，同时与因子非共价结合，防止因子被过早清除。,发病机制,血管一旦受损，vWF大量释放至外周血，在血流剪切力的作用下延展为线性结构，以最大程度地起到使血小板粘附聚集的作用。vWF 多聚体的大小直接决定了它的这种结合能力的强弱。,发病机制,在正常血浆中，VWF 除了主要的225 kDa亚单位，还能检测到189，176 和140 kDa 的片断，这是由于成熟亚基Tyr842 和Met843 残基间的单肽键劈裂所致；而超大vWF 多聚体（ULVWF）并不是循环血浆中的正常成分，它的存在导致了血小板的过度聚集。ADAMTS13 正是通过裂解vWF 多聚体来达到阻止循环中血小板聚集的目的。,发病机制,ADAMTS13活性降低见于两种情况，一是位于染色体9q34 编码ADAMTS13 的基因突变，该基因突变与先天性TTP 有关，二是机体产生了针对ADAMTS13 的自身抗体，这是导致获得性TTP 的常见原因。因此，当机体存在ADAMTS13 缺陷时，循环中出现巨大甚至超大vWF 多聚体，导致广泛微血管血栓形成以及血小板消耗性减少。,发病机制,由于微血管血栓形成引发脏器缺血而出现相应器官受累的临床症状。红细胞在通过有血栓形成的毛细血管和小动脉时发生破坏，导致红细胞碎片增多和Coombs 试验阴性的溶血性贫血。,开封市中心医院血液科,2013.12,发病机制,发病机制,目前认为获得性TTP 是一种真正的自身免疫病, 除发现直接针对vWF-CP自身抗体之外, 还检出抗F抗体、抗血小板抗体、抗内皮细胞抗体和抗CD36抗体。补体激活可引起微血管内皮细胞损害, 丢失抗血栓能力, 使微血栓持续增长, 造成组织缺血和梗塞,临床表现,开封市中心医院血液科,2013.12,分型,遗传性 先天性TTP（2%3%）: (ADAMST13基因突变， vWF-CP活性降低或缺乏）TTP 特发性TTP（大多数）：无病因可寻，多因为体内存在抗 ADAMST13自身抗体（抑制物）， ADAMST13活性降低或缺乏。 获得性 继发性TTP：如感染、药物、肿瘤、造血干细胞移 植与妊 娠等。发病机制复杂。,开封市中心医院血液科,2013.12,血小板减少微血管性溶血性贫血（MAHA）复杂多变的神经精神症状肾脏损害发热,经典五联征,临床表现,开封市中心医院血液科,2013.12,五联征(20%40%)三联征(血小板减少、微血管病性溶血性贫血及神经精神症状) (60%80%),临床表现,开封市中心医院血液科,2013.12,血小板减少性出血 约90的患者PLT20109/L。由于本病同时有微血管损害，出血通常不与血小板的减少相关，而可能表现的更严重。主要表现为皮肤的瘀点瘀斑，严重者可有内脏或颅内出血。,临床表现,开封市中心医院血液科,2013.12,微血管病性溶血 40的患者出现溶血，间接胆红素增高，网织红细胞增多，外周血涂片见破碎红细胞，有核红细胞易见。多数患者有不同程度的贫血。约有1/2的病例出现黄疸、20%有肝脾肿大，少数情况下有雷诺现象。,临床表现,开封市中心医院血液科,2013.12,临床表现,神经系统症状 典型病例的临床表现首先见于神经系统，其严重程度常决定血栓性血小板减少性紫癜的预后 神经系统表现的发作性多变性为血栓性血小板减少性紫癜的特点之一。 初期为一过性，50%可改善，可以反复发作。患者均有不同程度的意识紊乱，30%有头痛和(或)失语、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹。45%有轻瘫，有时有偏瘫，治疗及时可以恢复。 这些表现与脑循环障碍有关。,开封市中心医院血液科,2013.12,肾脏损害 约45的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表现，少数可发生肾皮质坏死导致急性肾衰。,临床表现,开封市中心医院血液科,2013.12,临床表现,发热 90%以上患者有发热，在不同病期均可发热，多属中等程度。其原因不明，可能与下列因素有关：继发感染，但血培养结果阴性；下丘脑体温调节功能紊乱；组织坏死；溶血产物的释放；抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性致热原。,TTP的临床症状和出现几率,临床症状 实验室检查 发生几率血液学异常 PLT20109/L 95 Hb1%， 溶血和组织缺血造成的血清LDH升高） 血小板减少特异性检查 ADAMTS13活性和抗原的检测 ADAMTS13抗体检测,开封市中心医院血液科,2013.12,开封市中心医院血液科,2013.12,实验室检查,开封市中心医院血液科,2013.12,开封市中心医院血液科,2013.12,实验室检查,血常规不同程度贫血，外周血涂片可见异形红细胞及碎片（%）显著血小板减少（20109/L）网织红细胞计数大多增高,开封市中心医院血液科,2013.12,血液生化检查血清游离血红蛋白间接胆红素 血清结合珠蛋白LDH尿胆原阳性血尿素氮肌酐肌钙蛋白T,实验室检查,开封市中心医院血液科,2013.12,凝血功能APTTPT纤维蛋白 大多正常偶有纤维蛋白降解产物轻度升高Coombs试验阴性,实验室检查,实验室检查,ADAMTS13活性及其抑制物检测采用残余胶原结合试验或FRET-VWF荧光底物试验方法。遗传性TTP患者ADAMST13活性缺乏（活性 50109/L)时，推荐使用低剂量的阿司匹林 (75 mg qd) (2B)，对减少复发有一定作用。,开封市中心医院血液科,2013.12,红细胞输注 应根据临床需要使用，特别是合并有心脏疾病的患者需特别关注(1A)活动性溶血的病人需补充叶酸(1A) 一般不予血小板输注，除非发生致命性出血(1A),治疗,开封市中心医院血液科,2013.12,有神经和心脏病变的TTP患者死亡率高，可考虑抗CD20单抗联合血浆置换及类固醇的治疗(1B)环孢素A可作为二线药物用于急性或慢性复发的患者(1C)。脾切除很少使非急性期的TTP患者受益(2C),治疗,开封市中心医院血液科,2013.12,先天性TTP的治疗S/D血浆输注及VIII因子适用于先天性TTP(1C)根据患者的不同亚型采取不同的治疗方案 (1A),治疗,开封市中心医院血液科,2013.12,合并妊娠的TTP治疗妊娠期TTP需与其他TMA相鉴别，一旦确诊，需及早进行血浆置换治疗（2B）如果母亲是先天性TTP患者，在整个怀孕及产后期都应定期补充ADAMTS13（1A）需有经验的产科医生参与治疗（1A）获得性TTP的妊娠患者，在妊娠期需监测ADAMTS13，以帮助判断预后及是否需要支持治疗（1B）,治疗,开封市中心医院血液科,2013.12,恶性肿瘤相关性TTP和骨髓移植后相关性TTP的治疗血浆置换不被推荐(1A)肿瘤相关的TTP，注重原发病的治疗(1A),治疗,HIV相关TTP监测病毒量，HIV医生参与管理（1A）一旦确诊，及早开始血浆置换联合鸡尾酒疗法（1B）鸡尾酒疗法应在血浆置换后立即给予，以使药物吸收时间最大化（1A）鸡尾酒疗法在缓解后应继续给予以防止TTP复发(1B)难治的HIV相关TTP考虑予抗CD20单抗治疗(2B),开封市中心医院血液科,2013.12,治疗,治疗,基因重组蛋白酶和基因治疗：由于vWF-CP- c-DNA 已成功克隆, 可采用基因工程的方法大量生产rh-vWF-Cp 对TTP患者进行补充治疗则给我们展示了一个更加美好的治疗前景。它不仅可以产生良好的治疗效果, 还可以避免因输血而出现的不良反应及疾病传播的危险。ADAMTS13基因在人类基因组的位置已经确定,提示人们可以采用与治疗血友病相似的方法对这种疾病进行基因