紫癜性肾炎诊治策略

过敏性紫癜诊治策略,过敏性紫癜概述,以坏死性小血管炎为主要病理改变的全身性疾病紫癜样皮疹、腹痛 紫癜性肾炎、关节炎发病率国外:20.4 /10万台湾:12.9/10万46岁高: 70.3 /10万,过敏性紫癜概述,多见于310 岁儿童,发病高峰56岁男多于女,男:女=2:1 冬春季发病居多,过敏性紫癜的病因,病因不清,可能与遗传、感染、食物及药物等因素有关22.26%因接触过敏原感染:细菌(结核菌,幽门螺杆菌),病毒(腺病毒,柯萨奇病毒),寄生虫感染食物:鱼,虾,蟹,蛋,鸡,奶药物:青霉素,链霉素,头孢菌素,解热镇痛,磺胺类等其它:花粉,尘埃,菌苗,虫咬,受凉,紫癜性肾炎发病机制,引起机体异常免疫应答,激发B细胞克隆增殖,感染源或变应原,遗传背景的个体,免疫球蛋白等沉积于肾小球基底膜或毛细血管襻,肾损害,+,IgA介导的系统性免疫性血管炎,过敏性紫癜的病理,主要病理为小血管壁纤维素样坏死,炎细胞浸润等,血管壁有IgA沉积右下图示急性坏死性小动脉炎(HE 染色,300),过敏性紫癜的临床表现,单纯型(紫癜型):最多见腹型(Henoch型)关节型(Schonlein型)肾型:危害最大, 是影响预后的重要因素混合型,皮 疹,多以典型紫癜皮损为首发多为瘀点呈棕红色斑丘疹,也可为荨麻疹及瘀斑可单独或互相融合,对称,分批出现,颜色深浅不一,以四肢伸侧及臂部多,微痒,重者:紫癜可融合成大血疱,中心坏死病理:白细胞破碎性血管炎表现,腹 部 表 现,多为腹部阵发性绞痛或持续性钝痛,多位于脐周和(或)上腹部,部分有易与阑尾炎相混淆的右下腹痛52%有不同程度胃肠道出血,多自限性, 严重肠道出血发生率为0-8.2%肠套叠发生率1.0 g/d),紫癜性肾炎的病理-1977年国际儿童肾脏病研究会病理分类,I 度:微小病变 II 度:仅有系膜增生III 度:(a)局灶性和 (b)弥漫性系膜增生或硬化,新月体75 VI 度:膜增生性病变,2000年中华儿科学分会:将节段性病变(硬化,黏连,血栓,坏死)列入(b)和(b)中,紫癜性肾炎的病理,I 度:轻微病变型(PASM染色,400),紫癜性肾炎的病理,II 度:系膜增生型(PASM染色,400),紫癜性肾炎的病理,III 度(光镜PAS染色,x150):肾小球有局灶节段性肾小球系膜细胞增殖,毛细血管腔有白细胞(箭头),紫癜性肾炎的病理 -新月体的意义,新月体是影响预后的重要因素, 新月体50%预后差过敏性紫癜是儿童新月体性肾小球肾炎最常见的原因 40%的患者活检有新月体,其中,新月体75%罕见,紫癜性肾炎的病理 -免疫荧光,有特点的是:颗粒状系膜IgA,常伴C3、纤维蛋白原和轻链,较少有IgG和或IgM增生损害明显者:毛细血管壁常有节段性IgA下图:系膜区颗粒状及毛细血管壁节段性IgA沉积(x160),紫癜性肾炎的病理 -电镜,系膜区电子致密物沉积,常为小而分散活动明显者,系膜区可有大而多的沉积,伴毛细血管壁受累(包括小的内皮下和散在的小到大的驼峰样上皮下沉积)图:系膜有电子致密物沉积, 内皮下有节段性电子致密物 沉积(x3250),紫癜性肾炎的临床表现,主要为短暂或持续血尿(镜下或肉眼)和(或)蛋白尿部分患儿可表现为急性进行性肾衰竭、高血压和不同程度肾损害数周内可恢复,但易复发与成人相反的是,儿童患者较易出现终末期肾病,在终末期肾病中的比例为2.21%-5.1%,紫癜性肾炎的临床表现,2000 年中华儿科学分会临床分6型孤立性血尿或孤立性蛋白尿血尿和蛋白尿急性肾炎型肾病综合征型急进性肾炎型慢性肾炎型,病理和临床的相关性,3/4患儿病理损伤的程度与临床表现的轻重一致： 病理型常见于 临床1型 病理型常见于 临床2、3、4型 病理型以上临床常见于5、6、7型约1/4的HSPN患儿临床症状的轻重与肾脏的病理损伤程度不一致,紫癜性肾炎的实验室检查,毛细血管脆性试验:半数以上阳性毛细血管镜:毛细血管扩张,扭曲及渗出性炎性反应尿常规:血尿,蛋白尿,管型尿血小板计数、功能及凝血均正常无特异性血清学试验指标, IgA, IgA-RF, 含IgA的免疫复合物可增高,紫癜性肾炎的诊断标准 -2000年中华儿科学分会肾脏病学组,过敏性紫癜病程中(多数在6个月内) ,出现血尿和(或)蛋白尿注意血小板计数、功能及凝血检查正常小部分患儿即使多次尿常规正常,肾活检已有肾小球及小管间质病变,诊断标准(诊断指南)(过敏性紫癜6个月内出现血尿和蛋白尿),血尿和蛋白尿诊断标准:1、血尿：肉眼血尿或镜下血尿RBC5/HP2、蛋白尿：满足以下任何一项者： 1）一周内3次尿常规阳性 2）24h尿蛋白定量150mg 3）尿微量白蛋白高于正常值高限3、大量蛋白尿：尿蛋白+到+,一周内3次 24h尿蛋白定量 50mg/kg,紫癜性肾炎临床分度,解放军肾脏病研究所学术委员会。肾脏病与透析肾移植杂志，2004，13：358-359,紫癜性肾炎的早期诊断,尿微量清蛋白增高:提示肾小球滤过膜屏障损伤 尿N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶(NAG) 、尿视黄醇结合蛋白、尿2 微球蛋白增高:肾小管早期损伤指标,肾活检病理诊断重要性,因为：约1/4的HSPN患儿临床症状的轻重与肾脏的病理损伤程度不一致而且通常是：临床表现较肾病理损伤轻，若以肾活检出现病理变化为准，99%的紫癜患儿都有不同程度的肾脏受累肾活检病理变化较临床症状更能确切地反映肾损害的轻重和预后,紫癜性肾炎与IgA肾病的比较,紫癜性肾炎 IgA肾病,仅18.6%完全缓解,48.6%留无症状性血尿和(或)蛋白尿,多,均有皮肤紫癜,59.2%胃肠症状,46.7%有关节痛,肾外症状,少,仅3.2%有腹痛,光 镜,46.2%有球性硬化、40.0%节段硬化, 12.9%节段内皮增生,4.5%球性硬化, 7.5%节段硬化, 56.7%节段内皮增生,电 镜,电子致密物稀疏、松散,沉积部位分布较广泛,位于肾小球系膜、内皮下甚至基底膜内,电子致密物成密集团块状,主要局限于系膜区及旁系膜区,62.7%肾小球免疫沉积物中含IgG,8.1%肾小球免疫沉积物中含IgG,多为IgA伴IgM和(或)C3沉积,随访2年预后,62.7%完全缓解,免疫荧光,张启东, 等.临床和实验医学杂志,2005,3,紫癜性肾炎的治疗 -消除致病因素,防治感染清除局部病灶(如扁桃体炎等),驱除肠道寄生虫切断过敏原接触途径,避免可能致敏的食物及药物等,紫癜性肾炎的治疗 -皮肤损害,荨麻疹样皮疹和血管神经性水肿用抗组胺药氯雷他定(开瑞坦)5 mg( 30kg),每日1次,也可用扑尔敏(氯苯那敏)或异丙嗪改善血管通透性药:维生素C,芦丁等,紫癜性肾炎的治疗 -皮肤损害,荨麻疹样皮疹和血管神经性水肿静脉用钙剂H2 受体阻滞剂西咪替丁竞争性拮抗组胺,改善血管通透性,减轻皮肤粘膜及内脏水肿及出血2040mg/(kgd),分2 次静滴,12周后改1520mg/(kgd),分3次服,持续12周,紫癜性肾炎的治疗,对尿常规轻度改变(即镜下血尿,轻微蛋白尿) 、肾功正常、肾活检仅轻微或呈局灶性系膜增生者, 先对症处理(水肿、高血压者,予利尿及降压),随访观察,定期监测症状较明显:用激素,激素对大多数患者有效,紫癜性肾炎的治疗 -激素适应证,临床表现为肾炎综合征或肾病综合征,急进性肾炎病理为弥漫性系膜增生性肾炎伴局灶或弥漫性细胞新月体形成或呈膜增生性肾炎者,紫癜性肾炎的治疗 -激素用法,泼尼松12 mg/(kgd) ,疗程3 个月,必要时可适当延长甲泼尼松龙冲击1530mg/(kgd),每日或隔日1 次,3 次为1 疗程静滴1.52h,防止心脏传导抑制、心脏停搏,治疗前常规做心电图冲击间隙及完成后,继续泼尼松1mg/kg, 渐减量停用,目前几乎没有确切的证据证实除激素以外的其他免疫抑制治 疗对HSPN是有效的,也表明激素在HSPN治疗中的地位难以 被取代。临床上常选用泼尼松12mg/ （kgd），显效后逐步减量停 药；也可选用甲基泼尼松龙冲击治疗。在一项随机双盲对照试验 中，171例HSP患儿被随机分成泼尼松治疗组和安慰剂组，结果显 示在伴发有肾损害的患儿中，泼尼松治疗组的有效率达到61%，而 安慰剂组仅34%，有显著差异，表明早期口服泼尼松疗法能有效治 疗HSPN16。 但是在激素是否能够预防HSPN发生这一问题上，国外学者多 持否定意见17-19。一项来自意大利的研究提出，使用激素治疗的 HSPN患儿更易复发17。另一项双盲随机对照试验也认为，激素的 早期应用并不能降低1年后蛋白尿的发生率18。因此对于HSP患 儿并不主张积极使用激素来预防肾损害的发生，但若出现关节疼 痛、胃肠道症状及中、重度肾损害等表现时，则应及早使用以改善症 状，避免病情进展。,紫癜性肾炎的治疗 -免疫抑制剂,适于一般治疗无效的肾炎综合征、肾病综合征和急进性肾炎与激素联用,使肾功能和组织学改善,尤其对有明显新月体形成并肾功不全和(或)高血压、少尿的肾病综合征,紫癜性肾炎的治疗 -免疫抑制剂,霉酚酸酯(骁悉)重症基本药及时有效地控制急性血管炎,缩短病程,改善预后口服1530mg/(kgd),至少6 个月,一般12 年,霉酚酸酯 霉酚酸酯（MMF）能选择性抑制T、 B淋巴细胞 的浸润和增殖，并通过抑制细胞表面黏附分子的合成而发挥抗 炎作用，从而达到治疗肾脏血管炎性病变的目的。在一项回顾 性研究中， 6例激素不敏感的HSPN患儿在接受霉酚酸酯治疗 后，临床症状在1周内基本消失，且所有患儿最终达到完全缓解 23。国内研究者将霉酚酸酯用于激素治疗失败的HSPN，该12例 患儿在经过口服霉酚酸酯2025mg/(kgd)及ACEI治疗后，蛋白 尿完全消失，且无严重不良反应，并在随访时间内（3.91.6）年未 再复发过24。证实霉酚酸酯联合ACEI能维持肾病持续缓解，且 安全有效。,紫癜性肾炎的治疗 -免疫抑制剂,环磷酰胺(CTX)重症紫癜性肾炎单用激素疗效不佳时2.5mg/(kgd) ,口服(分3 次) 或静滴,疗程812 周总量口服250mg/kg,静注150mg/kg ,减少性腺损害,环磷酰胺是临床上常用的细胞毒药物之一， 用于治疗各种自身免疫性疾病。在一项研究中使用甲基泼尼松 龙、尿激酶联合口服环磷酰胺2.5mg/(kgd)，共12周，治疗重度 HSPN（病理分型均在b以上）， 6个月后对患儿进行随访观察 并重复肾活检，发现肾脏病理改变比单纯使用甲基泼尼松龙及 尿激酶组有改善，且所有患儿均无持续性肾病表现，证明甲基泼 尼松龙、尿激酶联合环磷酰胺的综合疗法对重度HSPN有效20。 但单独使用环磷酰胺治疗HSPN的疗效目前存在争议。在一项 研究中将56例重度HSPN患儿分成对照组和治疗组，两组均给 予支持性治疗（仅限于饮食控制、利尿剂、维生素等），而治疗组 加用环磷酰胺90mg/(m2d)，共42d，随访结果表明两组在预后 及结局上并无差异21。因此有学者认为，对于HSPN特别是其他 治疗方法无效的HSPN，单独使用环磷酰胺并不能取得疗效,紫癜性肾炎的治疗 -抗凝剂,血液粘稠度增高,易使免疫复合物沉积, 血小板粘附聚集增加,而激素又加重高凝,以致疾病不易缓解高凝状态诊断标准: 血浆白蛋白 6g/L, 抗凝血酶原1mg/L,紫癜性肾炎的治疗 -抗凝剂,肝素:120150u/kg+GS静滴,1/日,12 周低分子肝素速避凝: (60-100)抗因子Xa 活性单位/(kgd),皮下注射,12次/d ,连用710d,Ccr2.5g/dl），结果显示所有患儿蛋白 尿均得到缓解，并能维持肾功能正常30。其他研究也表明，ACEI/ ARB联合免疫抑制治疗能有效改善肾功能，缓解蛋白尿31；另外在 该项研究中并未考虑患儿血压值而均予以选用ACEI/ARB，最终所 有患儿均能耐受，并未出现严重不良反应，表明ACEI/ARB类药物 比较安全。但谨慎起见，在临床应用中必须要注意监测患儿血压 变化，随时调整药物剂量。,紫癜性肾炎的治疗 -抗氧化剂,对消除迁延性镜下血尿有效常用维生素E或维生素C,6 周为1 疗程维生素E: 0.10.2g,12/日,不宜太大剂量,防止血液高凝状态,紫癜性肾炎的治疗 -免疫球蛋白,用于治疗难治性及重症者,尤其是激素抵抗者对消除症状,缩短病程,预防复发疗效显著有出现急性肾功衰竭或持续肾损伤个案报道仍处于试验阶段,缺乏大组病例的统计和对照研究,避免盲目用,血浆置换能够有效地清除免疫复合物、细胞因子、补体以及其 他炎症递质，降低纤维蛋白原和凝血因子水平。血浆置换联合免 疫抑制剂治疗可迅速缓解症状，减少蛋白尿并减轻肾组织损伤32。 2007年欧洲一项多中心对照试验将肌酐500mmol/L的抗中性粒 细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎患儿分成血浆置换组和甲基 泼尼松龙组，结果显示血浆置换能更快缓解症状，而两组的不良事 件发生率相似33。在此基础上，Davin等23指出对于血清肌酐500mmol/L的HSPN患儿，先给予3次甲基泼尼松龙冲击治疗以及血浆 置换，后口服泼尼松的治疗方案值得选用。还有研究也指出，对于 重度HSPN，早期单独使用血浆置换可明显改善患儿预后34。因此 认为血浆置换能够用于治疗重度HSPN，尤其是多次复发且对激素 治疗不敏感的患儿，采用血浆置换往往能取得较好的疗效。另外 鉴于血浆置换缓解率高且较安全的特性，对于新月体性肾炎或急 进性肾炎，可以适度放宽指征，在肾功能恶化早期阶段即可采用，以 减少疾病发展成为慢性肾脏病的风险。,紫癜性肾炎的治疗 -中成药,雷公藤多甙较强抗炎和免疫抑制作用,可改善肾小球毛细血管壁通透性,消除尿中蛋白和红细胞,减轻肾损伤激素疗效不佳者,可试用1 mg/ (kgd) ,分23 次口服,疗程36个月,雷公藤多苷为雷公藤根芯提取物，其作用 机制尚不明确，可能与雷公藤多苷片能改善凝血功能、调节免疫 应答反应等有关。2009年紫癜性肾炎诊治循证指南解读建 议雷公藤多苷可选用于孤立性血尿、轻中度蛋白尿及病理分型 在a以下的患儿27，但目前国内缺乏雷公藤多苷片的临床大样 本研究，且存在白细胞减少、胃肠道反应、加重肾功能损害及影 响生殖功能等不良反应，限制了其在儿科的应用，其疗效也一直 未被国际认可。,紫癜性肾炎的治疗 -中成药,大黄素抑制系膜细胞增殖和炎性细胞因子产生对成人疗效明显