非小细胞肺癌治疗策略的思考

全军继续医学教育项目 307医院,非小细胞肺癌治疗策略的思考,全军继续医学教育项目 307医院,一、NSCLC治疗原则(Principle of Management in NSCLC),Stage I and IIOperable: surgeryMedically inoperable: conventional fractionated radiation or stereotactic radiationStage IIIFavorable IIIA: chemo-radiation+surgeryStage IIIB:Concurrent chemo-radiation for good KPS ptsSequential chemo-radiation for poor KPS ptsStage IVChemotherapy, palliative RT, Targeted therapy,全军继续医学教育项目 307医院,二、NSCLC治疗结果 (Results of Management in NSCLC),全军继续医学教育项目 307医院,Results* of Surgery for NSCLC,2002 and 1997 AJCC System (Mountain, Chest 111:1710;1997) -Rationale for moving T3N0 to IIB: Patterson (Ann Thor S 82) showed that lesions with chest wall involvement and pN0 that received postop RT had a 40% S (addition of RT appeared to improve OS).,全军继续医学教育项目 307医院,Results of CRT for Medically Inoperable Stage I/II NSCLC (50-70Gy),Author Year n age stage CT Dose Technique MST 5-y OS 5-yCSS (y) TPS (Gy) (mo) (%) (%) Morrison 63 28 (-) operaple (-) 45 Linac 7Smart 66 40 58 operaple (-) 40-55 Co-60 24 22 -Coy 80 141 (-) T1-3Nx (-) 50-57.5 Co-60 - 10Haffty 88 43 64 T1-3N0-1 (-) 54-60 Linac 28 21Zhang 89 44 57 T1-2N0 (?) 55-70 Linac 36 32Ono 91 38 (-) T1N0 (-) 39-70 Linac 40 42Dosoretz 92 152 74 T1-3N0-1 (+) 50-70 Linac 17 10Graham 95 103 67 T1-2N0-1 (+) 18-65 ? 16 14Gauden 95 347 70 T1-2N0 (+) 50 Linac 28 27Krol 96 108 74 T1-2N0 (+) 60-65 Linac 24 15 31Sibley 98 141 70 T1-2N0 (+) 50-80 Linac 18 13 32,全军继续医学教育项目 307医院,Results of SRT for Medically Inoperable Stage I/II NSCLC,*mixed with operable patients. fx = fraction, bed = biologic equivalent dose in Gy, dfs = disease-free survival,全军继续医学教育项目 307医院,Results of Sequential Chemo-radiation and Radiation Alone for Stage III Disease,全军继续医学教育项目 307医院,Results of Concurrent Chemo-radiation and Sequential Chemo-radiation,全军继续医学教育项目 307医院,Stage and 5 years survival,Stage I: 55-70%(?) Stage II:25-55%(?)Stage III: 5-25% (?)Stage IV: 1-2% (?)All stages:10-15%,We need to improve or change it !,三、NSCLC治疗策略的思考,全军继续医学教育项目 307医院,思考 1: 目前治疗结果为什么差,早期病例发现少, 占20%左右,早期手术治疗结果也没有达到最好癌细胞浸润性生长和远处转移早的生物学特性使手术优势不明显常规放疗技术落后, 照射面积过大,剂量提不高,副作用大,疗效差化疗方案多,有效不多,缓解期短,副作用大,生活质量低,治疗费高药物靶向治疗近期缓解率高, 有高选择性,价格贵,很难广泛应用,2007年ASCO多学科综合治疗NSCLC的5年生存率仅改善2%2006 USA Cancer Statistics2006 Lung CancerNew cases 174,470 Deaths 162,460,全军继续医学教育项目 307医院,思考2:常规放疗不能作为 NSCLC循证治疗依据,诊断水平不高,临床分期不准确检查项目不全检查项目不准确放疗技术落后定位不准照射范围大不能实施高剂量照射给肿瘤照射60Gy左右的肺耐受量疗效不隹，副作用大不能治疗早期肺癌以及对肿瘤局控率差的结论只能成为历史,生存率Author Year n age stage CT Dose Technique MST 5-y OS 5-yCSS (y) TPS (Gy) (mo) (%) (%) Morrison 63 28 (-) operaple (-) 45 Linac 7Smart 66 40 58 operaple (-) 40-55 Co-60 24 22 -Coy 80 141 (-) T1-3Nx (-) 50-57.5 Co-60 - 10Haffty 88 43 64 T1-3N0-1 (-) 54-60 Linac 28 21Zhang 89 44 57 T1-2N0 (?) 55-70 Linac 36 32Ono 91 38 (-) T1N0 (-) 39-70 Linac 40 42Dosoretz 92 152 74 T1-3N0-1 (+) 50-70 Linac 17 10Graham 95 103 67 T1-2N0-1 (+) 18-65 ? 16.1 14Gauden 95 347 70 T1-2N0 (+) 50 Linac 27.9 27Krol 96 108 74 T1-2N0 (+) 60-65 Linac 24 15 31Sibley 98 141 70 T1-2N0 (+) 50-80 Linac 18 13 32,全军继续医学教育项目 307医院,(1) 现代影像技术,CT可较准确确定肺内3-5mm大小的靶区PET/CT可鉴别5-10mm病灶的良恶性(+20%)PET/CT可较准确的进行临床分期和预后判断为正确及时寻找目标和临床分期提供了高平台,思考3: 现代放疗为治疗NSCLC 提高剂量提供了技术条件,全军继续医学教育项目 307医院,全军继续医学教育项目 307医院,全军继续医学教育项目 307医院,全军继续医学教育项目 307医院,采用体网或真空负压袋固定体位自主呼吸状态下CT扫描或采用慢CT扫描（层/ 410秒）采用CT和加速器同床在线扫描定位采用呼吸门控或主动呼吸控制减少呼吸对靶区的影响cone-beemCT验证等采用4D-CT定位可提高重复摆位精度和确定靶区移动范围,（2）立体定位和验证技术,全军继续医学教育项目 307医院,常规放射治疗,三维适形及调强放疗,伽马刀治疗,（1）实现放疗的有的放矢：对靶区的准确打击，对正常组织损伤的有效避免（2）实现放疗方案最优化：高剂量集中于靶区，将放射损伤的风险降到最低,（3）治疗计划系统,全军继续医学教育项目 307医院,(4) 多种放疗设备和技术,直线加速器(SRT,3D-CRT,IMRT,IGRT)全身伽马刀(SRT)Cyberknife or TomoTherapy质子加速器或重粒子加速器现代放疗技术的进展为准确打击目标高剂量摧毁目标对5cm以下的目标实施高剂量照射,不会对周围正常组织造成严重放射损伤,全军继续医学教育项目 307医院,思考4:肺组织可接受高剂量放疗,正常肺组织的放射耐受剂量双肺为20Gy100平方厘米为40Gy一定体积范围的肺组织可接受高剂量照射,这是肺内肿瘤可接受高剂量放疗的解剖学基础,1. 肺是体内最大的放射容积效应器官(并行),全军继续医学教育项目 307医院,2.肺组织有较强代偿功能,外科手术切除一叶肺或一侧肺后余肺组织仍能维持正常肺功能常规放疗时代对较大范围照射60-66Gy时,大部分病人可耐受对一定体积的肺肿瘤实施高剂量照射时,尽量保护一侧肺或部分肺不受照射可获得肺功能代偿,全军继续医学教育项目 307医院,思考5:提高剂量可NSCLC局控率,已有大量提高剂量可提高局控率的临床结果鼻咽癌,喉癌,宫颈癌,前列腺癌等NSCLC,胸腺癌,肝癌,肾上腺癌,胰腺癌等改变剂量分割模式是提高剂量的有效手段肿瘤体积比肿瘤部位更影响剂量提高,全军继续医学教育项目 307医院,1. NSCLC需要高剂量放疗,1.82Gy, 60-66Gy,局部复发率30-50%50无复发生存率为84.5Gy60为90Gy70为100GyNSCLC对放疗相对抗拒常规放疗剂量局控率仅为15%25需要高剂量放疗,全军继续医学教育项目 307医院,治疗前,月个5后疗治,治疗后9个月复发,64.8Gy/36f/52dBED=76.46Gy,全军继续医学教育项目 307医院,治疗前 DT=2.5Gyx25f =62.5GyBED=62.5Gyx1.25 =78.1Gy,治疗后3个月,7个月复发,全军继续医学教育项目 307医院,2. 高剂量放疗模式,（1）常规分割、提高总剂量模式不利于局控率和生存率的提高放疗超过30天以后每延长1天，剂量损失0.6-1Gy，生存率将损失1.6与头、颈部肿瘤放疗30天以后每延长1天使局控率受损的比例是一致的采用常规分次剂量，延长总时间来提高总剂量的方式成效不大,全军继续医学教育项目 307医院,（2）高分次剂量、短疗程模式,有利于患者可将67周甚至更长的时间缩短到2周或几天有利于局控率的提高在短期内完成治疗，不存在肿瘤细胞的加速再增值不会产生因时间延长而导致的剂量耗损不利因素晚反应损伤增加有严格的适应症,全军继续医学教育项目 307医院,A. 几种常见高分次剂量分割模式,作者分期总剂量单次剂量 剂量参考点总治疗时间 （Gy） （Gy） （天） Uematsu Ia-Ib 50 10 边缘 5 Arimoto Ia-Ib 60 7.5 等中心 11 Nagata Ia-Ib 48 12 等中心 1213 Wulf Ia-Ib 45 15 无记录 无记录 Hof Ia-Ib 2426 2426 等中心 1 Cheung Ia-Ib 48 4 等中心 16,Xia I-II 50 5 50剂量线 14,全军继续医学教育项目 307医院,用LQ模型BED=d* n（1d/）,/=10 评价量效关系有临床意义BED与局控率和生存率有显著相关性BED100Gy的局控率明显高于100GyBED100Gy的生存率明显高于100Gy高分次剂量分割模式有利于BED的提高,B. 高分次剂量的量-效关系,全军继续医学教育项目 307医院,C.BED与局部复发率,复发部位 病人总数 IA IB BED100Gy BED 100Gy （%） （%） (%) （%） (%) 局部病灶 245 (13.5) 155 (9.7) 90 (20.0) 72 (26.4) 173 (8.1) P140Gy并不能进一步提高局控率理想的BED剂量为100Gy130Gy推荐的时间剂量分割模式为10-15Gy/次，48-60Gy/4-5次/周。,全军继续医学教育项目 307医院,F.治疗早期NSCLC的结果,(a) 近期疗效 肿瘤大小 例数 CR PR SD 3cm 25 68.0%（17/25) 32%(8/25) 0 3cm 18 56% （10/18) 33%(6/18) 11% P 0.05,Xia,et.al. Int J Radiat Oncology Biol Phycs, 2006; 66: 117-125,全军继续医学教育项目 307医院,(b) 局控率和生存率局控率（%）总生存率（%） 1年2年3年1年2年3年I期 25 96 96 96 100 91 91I-II 43 95 95 95 88 78 78 II期18 93 93 93 73 64 64,分期例数,Xia,et.al. Int J Radiat Oncology Biol Phycs, 2006; 66: 117-125,全军继续医学教育项目 307医院,(c)放射损伤(RTOG/EORTC),损伤程度 0IIIIIIIV放射性肺炎35 6 1 1 0放射性食管炎36 5 2 0 0血液系统损伤 37 4 2 0 0,部位,Xia,et.al. Int J Radiat Oncology Biol Phycs, 2006; 66: 117-125,全军继续医学教育项目 307医院,3. 高分次剂量治疗副作用,急性放射性肺炎和晚发性放射性肺纤维化均较轻。笔者治疗43例肺的早期放射性反应多为0级，I级6例，II级2例，肺的晚反应损伤主要为局限性纤维化，不影响呼吸功能。放射性食管炎，0级87.2，I级11.6，II级4.7。Onishi报道的245例中，放射性肺炎0级32.8，I级59.6，II级4.1，III级1.2，IV级1.2。放射性食管炎0级95.6，I级2.4，II级1.2，III级0.8。,全军继续医学教育项目 307医院,4.高分次剂量治疗必备条件,提高分次剂量将会提高晚反应损伤的发生率，而且分次剂量越高晚反应损伤越重。有立体定位和三维适形放疗的设备；必须进行严格的体位固定和相应的体位验证；必须是小靶区，一般认为原发病灶5cm；患者没有严重的肺功能障碍；病灶与脊髓或食道有一定间距，可避开高剂量。,全军继续医学教育项目 307医院,思考6: 现代放疗技术治疗 NSCLC的局限,完全依赖现代影像技术的发展和诊断水平的提高获得病理学诊断困难时如何治疗没有明确规定周围型肺癌肿块较大时提高剂量困难,靠单一放疗很难根治肿瘤中心型肺癌因气管,食管等剂量限制因素,影响剂量提高影响疗效肺内肿瘤因呼吸运动影响定位精度,成为影响疗效的不确定因素放疗后肿瘤影像变化复杂,预后评价需要时间长,放疗检查费用贵放疗后局部残留纤维化让病人心里不踏实, 接受放疗的依从性差,全军继续医学教育项目 307医院,四、NSCLC治疗新策略,提高手术治疗的局控率和远期生存率开展手术术式的临床研究开展手术与化疗的临床研究开展手术与靶向治疗的临床研究开展不能手术病例现代放疗的多中心临床研究开展手术与现代放疗多中心随机对照临床研究对II期病例开展靶区高选择放疗同步化疗的临床研究对II期病例开展靶区高选择放疗同步靶向治疗的临床研究,(一) I-II期NSCLC,全军继续医学教育项目 307医院,病例1,男、80岁，左肺周围型肺鳞癌,治疗后3个月,治疗前,全军继续医学教育项目 307医院,治疗前,治疗后3个月右上肺前段肿瘤明显缩小,男，85岁，右上肺低分化腺癌；T1N1M0，肿块大小2.51.6cm,治疗后6个月肿瘤消失，局部形成条索状纤维化,治疗后50个月，病人轻咳，其它情况良好,肺癌,全军继续医学教育项目 307医院,Case 3:76 y/o M, RLL adenocarcinoma ，(T2N0M0),before,3 months after RT,6 months after RT,全军继续医学教育项目 307医院,before,1 months after RT,3 months after RT,6 months after RT,16 months after RT,43 y/o，RUL adenocarci-noma (T1N0M0),全军继续医学教育项目 307医院,before,3 month after,65-year， left lung Scc，Ib，T2N0M0,14 month after,22 month after,38 month after,34 month after,全军继续医学教育项目 307医院,88-year， left lung scc ,Ib，T2N0M0,before,3 month after,24 month after,全军继续医学教育项目 307医院,全军继续医学教育项目 307医院,III-IV期NSCLC,靶区高选择性放疗同步或序贯化疗的综合治疗靶区高选择性放疗同步药物靶向治疗的综合治疗尽量对靶区实施高剂量照射,提高病灶的局控率采用多种放疗技术有机结合减少肺受量和肺损伤对IV期病例以提高生存质量和治疗获益率为目标引入局部放疗手段全身治疗新理念开展对病灶定点清斩手行动新举措,四、NSCLC治疗新策略,全军继续医学教育项目 307医院,晚期NSCLC现代放疗新策略,充分利用多种影像融合技术正确显示靶区 根据现有临床和病理资料准确勾画靶区单病灶重点勾画GTV ,CTV,ITV和PTV多病灶分别勾画GTV,ITV和PTV不勾画淋巴引流区及预防照射区,1.靶区确定和勾画原则,全军继续医学教育项目 307医院,中心型肺癌靶区勾画 治疗计划,全军继续医学教育项目 307医院,2. 现代放疗技术使用原则,严格体位固定和摆位验证正确勾画靶区和靶外器官采用多种技术优势的结合使靶区高剂量靶外低剂量最终达到高局控率低损伤,全军继续医学教育项目 307医院,3.现代放疗的治疗原则,进行局部和全身可耐受的照射对靶区实施选择性照射实施小靶区高剂量照射实施全身多病灶的照射不做预防性大范围照射,全军继续医学教育项目 307医院,Iressa 2周后体部伽马刀+3D-CRT,目前状况 咳嗽、憋气缓解,可平卧，顺利完成所有治疗,半年后复查体重增加, 心肺功能基本正常,全军继续医学教育项目 307医院,4.提高剂量降低损伤的策略,靶中靶剂量递增策略靶区剂量不均匀策略功能区优先保护策略耐受区剂量优先策略,全军继续医学教育项目 307医院,脑转移