中国药科大学药理学抗心力衰竭药

第 29 章 治疗心力衰竭的药物,心力衰竭（心功能不全）: 由多种原因引起的心脏收缩和舒张功能障碍，使心脏的泵血功能低下，排出的血量不能满足全身组织代谢需要，导致动脉系统供血不足，静脉系统瘀血的一种病理生理状态和临床综合征。又称充血性心力衰竭 ( congestive heart fai1ure，CHF )。,病因,各种原因引起的心脏负荷加重心肌病变 都可导致慢性心功能不全。,加重心脏负荷的疾病:,二尖瓣和主动脉瓣闭锁不全或狭窄肺动脉狭窄 高血压病 肺动脉高压（如肺气肿） 甲状腺功能亢进 严重贫血,心肌病变 :,风湿性或病毒性心肌炎 心肌病（如克山病） 心肌缺血或梗塞（冠心病） 心肌代谢障碍（维生素B1缺乏）,慢性心功能不全早期,代偿机制: 心肌增生肥厚 反射性兴奋交感神经 激活肾素血管紧张素醛固酮 系统 使心输出量和血压适应组织代谢的需要，称为代偿期。,慢性心功能不全失代偿期,代偿功能有限，过强的代偿会加重心脏负担，使心肌收缩和舒张功能进一步降低，最终失代偿，使动脉系统供血不足，静脉系统瘀血，产生一系列症状。,心肌收缩力,心输出量,左心淤血,肺循环淤血,咳嗽、呼吸困难,右心淤血,回心血量,体循环淤血,颈静脉怒张、肝脾肿大、下肢浮肿、腹水,肾血流量,尿量,醛固酮,水钠潴留,影响心功能的因素：,1. 收缩性 关键物质是钙。心肌细胞内钙增多，收缩性增强。 收缩性 心肌的张力 肌纤维缩短的速率 心功能不全时，心肌的收缩性下降。,影响心功能的因素：,2. 心率 每分输出量 = 每搏输出量 X 心率 心率加快在一定范围内能增加每分输出量，但超过一定限度，如超过120次/分，反而使每分输出量减少。 心功能不全时，心率是增快的。,影响心功能的因素：,3. 前负荷 肌纤维在收缩前受到的牵引力，即肌纤维处于被拉长的状态。 心肌的前负荷取决于收缩前进入心室的血液量，或由这些血量在心室内所形成的侧压力。 心功能不全时，前负荷增加。,影响心功能的因素：,4. 后负荷 是肌纤维在收缩时遇到的负荷或阻力。对心室肌，后负荷是主动脉压或全身血管阻力。 后负荷能阻碍肌肉收缩时的缩短。 心功能不全时，后负荷常有所增加。,慢性心功能不全的治疗,除治疗原发病外，主要是采取综合治疗措施。 改善心肌功能以强心苷和血管紧张素系统抑制药为主，辅助性应用血管舒张药和利尿药。,治疗CHF的药物,1.强心苷类 地高辛等2. 作用于血管紧张素系统的药物(1) 血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利等(2) 血管紧张素受体阻断药 氯沙坦3.利尿药 噻嗪类4.血管扩张药 硝酸酯类、哌唑嗪5.受体阻断药 美托洛尔、卡维地洛,治疗CHF的药物,6.非强心苷类正性肌力药 (1)受体激动药：多巴酚丁胺 (2)多巴胺类药：异波帕明 (3)磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农 (4)钙增敏剂：硫吗唑、匹莫苯,第一节 强心苷（cardiac glucosides）,是一类选择性作用于心肌，增强心肌收缩力的苷类化合物，主要用于治疗 CHF 及某些心律失常。,来源,主要来源于植物，如玄参科的紫花洋地黄、毛花洋地黄，夹竹桃科的康毗毒毛旋花，故又称洋地黄类 (digitalis) 药物。 国产植物夹竹桃、羊角拗、铃兰、万年青、福寿草和动物药蟾酥中都含有强心苷的成分。,常用强心苷类药物,洋地黄毒苷（Digitoxin）地高辛（Digoxin）毛花苷丙 （西地兰，Lanatoside C，Cedilanid）毒毛花苷K（Strophanthin K）,药理作用,1.正性肌力作用 （1）提高心肌收缩最大张力及最大收缩速率 使收缩期缩短，舒张期延长，有利于心肌松弛及静脉回流 。 （2）增加CHF心脏的心搏出量 正性肌力，反射性消除过高的交感神经张力，心搏出量增加。,1. 正性肌力作用,（3）减少CHF心肌耗氧量 影响心肌氧耗量的主要因素： 心室壁肌张力(或心室容积)-最重要 心肌收缩力 心率,1. 正性肌力作用,（3）减少CHF心肌耗氧量正常心脏耗氧 CHF心脏耗氧量 收缩力耗氧量 心输出量室壁肌张力耗氧量 总耗氧量负性频率耗氧量,2. 负性频率作用,CHF时，主动脉窦弓感受器细胞的Na，KATP酶活性增高，使细胞膜超极化，主动脉窦弓反射失灵，致交感神经活性及 RAAS 功能提高，心率加快。,强心苷的负性频率作用：,直接抑制Na十，K ATP酶，敏化感受器，恢复窦弓反射。 正性肌力，心搏出量增加，反射性降低交感活性。 兴奋迷走神经中枢。,心率减慢对衰竭心脏的益处,（1）增加舒张期回心血量，使心输出量增加 （2）增加冠脉血流量 （3）降低心肌耗氧量,3对神经内分泌的影响, 降低血浆肾素活性，降低血管紧张素和醛固酮水平。 降低血浆中NA浓度。 促进心房细胞分泌心钠素 (排钠利尿，扩张血管) 。 是洋地黄疗效胜过其他正性肌力药的主要原因。,4. 对心脏电生理特性的影响,（1）对自律性的影响 降低窦房结自律性，减慢窦性频率。 加强迷走活性，加速K外流，最大舒张电位（MDP）负值增大，加大与阈电位的距离。 提高蒲氏纤维自律性。 直接抑制Na，KATP酶，致细胞内缺K，使MDP负值减小。 可引起各种异位节律。,4. 对心脏电生理特性的影响,（2）减慢房室结传导速度 兴奋迷走神经，可减慢Ca2+内流，使房室结去极缓慢。 抑制Na，KATP酶，使细胞内失K，MDP减小，去极速度减慢。,4. 对心脏电生理特性的影响,（3）缩短心房、蒲氏纤维有效不应期（ERP） 增高迷走活性，使K外流加速，缩短心房ERP。 直接抑制 Na，KATP酶，细胞内失K，使MDP减小，缩短蒲氏纤维ERP。,强心苷对心肌电生理的作用,5对心电图(ECG)的影响,治疗量最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状。P-R间期延长，说明房室传导Q-T间期缩短，反映浦肯野纤 维和心室APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常,6对血管的作用,直接收缩动脉和静脉。正常人：全身血管阻力提高23。CHF时：交感活性缩血管效应血管阻力心输出量 ，动脉压不变或略升。,7利尿作用,(1) 心输出量肾血流间接利尿(明显)(2)抑制肾小管细胞膜Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿(较弱),8对神经系统的作用,中毒： 激动延脑极后区催吐化学感受区多巴胺(D2) 受体，引起呕吐，氯丙嗪可对抗。 严重中毒： 精神失常、谵妄、甚至惊厥。 中毒： 中枢和外周作用，明显增强交感活性，诱发心律失常（神经性因素）。,正性肌力作用机制,CHF时心肌胞浆内可利用的Ca2量减少 ，心肌收缩力减弱。 治疗量强心甙, 部分抑制Na, KATP酶活性（约20%），使细胞内Na，K。再通过NaCa2双向交换机制，使胞外Na内流，Ca2外流或Na外流，Ca2内流，最终使细胞内Ca2 ，产生正性肌力作用。,强心甙中毒机制,严重抑制 Na, KATP酶，使细胞内Na、Ca2明显增加，K明显减少。Ca2超负荷 后去极 失K MDP 自律性 心律失常 传导,体内过程,洋地黄毒苷：作用持久，T1/257天地高辛：T1/23336h毛花苷丙、毒毛花苷K： 静脉用药，起效快，作用维持时间短。,临床应用,1. 慢性心功能不全继发于高血压、瓣膜病、先心病：效好 伴有房颤及心室率快：疗效更佳继发于甲亢、严重贫血、vitB1缺乏：疗效较差继发于肺源性心脏病、活动心肌炎：效差伴有机械性阻塞(缩窄性心包炎、心包积液）：几乎无效,临床应用,2心律失常（1）阵发性室上性心动过速 提高迷走活性，使室上性阵发性心动过速停止。 室性心动过速不宜使用（增高异位节律点兴奋性，有致心室纤颤的危险）。,临床应用,（2）心房纤颤 频率400600次/分，心房过多冲动传到心室，致心室频率过快，妨碍心脏排血，导致严重循环障碍。,临床应用,（2）心房纤颤 强心苷兴奋迷走神经，抑制房室传导，使过多心房冲动不能通过房室结传人心室，减慢心室频率，改善循环。,临床应用,（3）心房扑动 频率250300次/分，心房冲动强而规则，更易传人心室，使心室频率快而难以控制。,房扑,临床应用,（3）心房扑动 强心苷不均一缩短心房不应期，引起折返激动，使心房扑动转为心房纤颤，然后发挥治疗心房纤颤作用。,给药方法,经典给药法：较少采用每日维持量法：小剂量化，采用无负荷量(no-loading dose)的维持量法，可减少中毒发生率。地高辛: 0.25mg/d（0.1250.375mg），经67d达到稳态血药浓度。,不良反应及其防治,安全范围小，治疗量接近中毒量的60，易中毒，发生率20。 采用逐日给恒定剂量的地高辛，中毒明显减少。,不良反应,1. 消化道反应 中毒早期，食欲不振、恶心、呕吐、腹泻。注意与CHF未控制症状相区别。 2. 中枢神经系统反应及视觉障碍 眩晕、头痛、疲劳、失眠、谵妄等。 黄视症、绿视症、视物模糊等。,不良反应,3. 心脏反应 异位节律点自律性增高 室性早搏：最多见(33)，最早出现。房性或室性心动过速，室颤。 房室传导阻滞 轻：部分阻滞，重：完全阻滞。 窦性心动过缓（窦性停搏少见）,中毒的防治,1. 预防 （1）避免诱发中毒的各种因素：低血钾、高血钙、低血镁、缺氧。（2）制定个体化的用药方案（年龄、体重、肾功能状态、合并症）（3）血药浓度监测：地高辛2.5ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml，停药。,中毒的防治,1. 预防（4）识别中毒的早期症状：频发室早、窦缓、色觉障碍等。及时停药。（5）心电图监测。,中毒的防治,2. 中毒的治疗 (1) 氯化钾 轻度快速型心律失常。 细胞外K能阻止强心甙与Na，KATP酶结合，阻止毒性的发展。 肾功能不全、高钾血症及严重房室传导阻滞者不宜用钾盐。,2. 中毒的治疗,(2) 苯妥英钠 重症快速型心律失常（频发室早、室速） 还能使与酶结合的强心甙解离，恢复酶的活性。 (3) 利多卡因 室速和室颤 (4) 阿托品 传导阻滞、窦性心动过缓 (5) 地高辛抗体Fab片段 抢救地高辛中毒,药物相互作用,1. 考来烯胺、新霉素 在肠中与地高辛结合，妨碍其吸收，降低血药浓度。 2. 奎尼丁 从组织中置换地高辛，使90患者的血药浓度提高1倍。 3. 胺碘酮、维拉帕米、四环素、红霉素使强心甙血药浓度升高。 4. 排钾利尿药 低血钾，加重毒性，注意补钾。,第二节 血管紧张素系统抑制药,一、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI ) 二、血管紧张素受体阻断药,一. 血管紧张素转化酶抑制剂,临床试验证实，长期使用ACEI： 缓解CHF患者症状 改善血流动力学及左心室功能 提高运动耐力和生活质量 降低病死率 动物实验证实：逆转左心室肥厚,药理作用,抑制AngI转化酶，使Ang生成减少。 1. 改善血流动力学，降低心脏负荷 血管阻力降低，减轻心脏后负荷。 减少醛固酮分泌，减少水钠潴留和血容量，减轻心脏前负荷。 突触前膜释放NA减少。 使下调的受体恢复正常。 抑制缓激肽降解。,RAAS抑制药,Ang,Ang,AT1-受体,水钠潴留,ACE,收缩血管促生长促心肌肥厚,醛固酮,醛固酮受体,失活肽,血管舒张,糜酶,NO,PGI2,缓激肽,ACEI,AT1-受体拮抗剂,螺内酯,药理作用,2. 抑制心肌肥厚及重构 是ACEI疗效突出、降低病死率的主要原因。,心肌肥厚,CHF时，各种神经内分泌因素被激活，心肌超负荷工作，心肌细胞生长增殖，心脏肥厚增大。 心肌肥厚使缺血、缺氧和能量供应障碍，引起心肌细胞死亡，使收缩成分减少，加重心衰。,心肌重构,心肌肥厚时，心肌间质细胞也增生，如成纤维细胞、胶原细胞、血管细胞等，致使间质纤维化、室壁硬化、心脏偏心肥厚等。这一过程称为心肌重构，伴有左心室形态结构的改变和心肌机械功能的减退，使心衰进行性恶化。,2. 抑制心肌肥厚及重构,Ang与AT1受体结合，促使相关基因的表达，使心肌及血管平滑肌生长增殖。ACEI AngII 相关基因表达 心肌细胞生长增殖,临床应用,治疗CHF，常与强心苷、利尿药合用，作为综合治疗措施之一。 缺点：缓解症状较慢。 常用药物：卡托普利 依那普利 地拉普利 雷