兰色洛铂基础知识

1,德国原研 一类新药 专利保护 国家医保,注射用洛铂,海南长安国际制药,高效低毒 不交叉耐药,2,一、铂类配合物的研发历程,3,顺铂,1845年，意大利化学家佩纶（Michel Peyrone）合成1893年，配位化学创始人维尔纳（Alfred Werner）解析,cis-diamminedichloroplatinum(II) cisDDP,trans-diamminedichloroplatinum(II) trans-DDP,4,发现“惰性铂电极能抑制大肠杆菌分裂”发现了第一个具有抗肿瘤活性的金属配合物,Barnett Rosenberg, PhD.,Rosenberg B,Vaneamp L Krigas T. Platinum complexes. J Nature,1965,205:698,5,1974年，当时顺铂疗效已被肯定，但由于其严重肾毒性，使临床研究一度停顿下来。1976年，发现使用利尿剂可以大大缓解肾毒性，才将顺铂的临床研究向前推进了一步。第二次是在一段时间内，顺铂的应用被局限在睾丸肿瘤，卵巢癌等少数几个癌种之中。1976年开始的顺铂与其它药物（5-Fu等）联合治疗中晚期肿瘤的研究，发现顺铂与其它抗癌药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的反应率而且可以扩大抗癌谱，因而巩固了顺铂在临床中的地位。第三次是顺铂投入市场中，碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。为此许多患者拒绝使用顺铂，使其临床应用在80年代初期一度出现徘徊。此后，昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。,顺铂不顺,6,近代抗癌药物发展的第3个里程碑抗癌谱广、抗癌活性强、易于联合化疗促进了化疗“根治概念”的提出在过去30余年里有几千个新的铂类化合物进入筛选，其中有28个化合物进入临床研究，有5个化合物已获得批准进入市场，还有12个化合物或将获得生产批文,高效、低毒,、不交叉耐药,7,已上市的铂类配合物,8,洛铂的引进、消化吸收、再创新,德国ASTA Medica 原研；2004年9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权, 获得独家生产经营专利（ZL94106670.3）和一类新药证书；2005年3月建成洛铂冻干粉针生产线，通过国家GMP认证；2005年9月获SFDA生产批件，50mg规格上市；2007年4月被遴选为国家十一五“863计划”重点科技攻关项目；2008年3月获SFDA补充申请生产批件，10mg规格上市；2008年10月获SFDA扩大适应症临床研究批件；2009年11月被遴选为国家医保产品；2011年3月“863计划”课题通过科技部 验收(结题)2011年12月被遴选为贵州省重大科技专项；2012年9月被遴选为国家十二五重点科技 攻关项目。,9,注射用洛铂,通用名：洛铂 英文名：Lobaplatin，LBP曾用名：D-19466，乐铂，络铂 化学名：1,2 - 二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂,J.Welink, et al.Journal of Chromatography B,1996,675,107-111.Voegeli R,et al. J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-422. R.Voegeli, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886.,铂类抗肿瘤药发展历程,cisplatin,carbplatin,nedaplatin,oxaliplatin,lobaplatin,sunplatin,10,11,Adduct,作用机制,Pt()A2X2,Pt()A2X2,Pt()A2(H2O)22+,DNA/Pt()A2,Cellular membrane,Nuclear membrane,Transmembrane,Dissociation,Migration,+,2X-(X22-),+ 2H2O,Pt()A2,DNA-,DNA-,12,分子量,13,三维结构,SSS (LP-D1),RRS (LP-D2),14,溶解度,微溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂100ml不到1000ml中溶解略溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂30ml不到100ml中溶解,15,稳定性,Guchelaar HJ, et al. Syability of the new anticancer platinum analogue 1,2-daiminomethyl-cyclobutane-platinum(II)-lactact(Lobaplatin;D-19446) in intravenous solutions. Pharm Res, 1992, 9(6):808-811方成玲,金描真,林晓泉,等.洛铂在不同温度生理盐水中的稳定性.中国新药杂志,2012, 21(19): 2321-2325.,16,药效动力学,抗癌谱与顺铂相似，抗癌活性与顺铂相当，较卡铂更强,17,系统化疗药代动力学,Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7.史健,袁志芳,刘伟娜等.国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究.中国药学杂志,2007; 42(24): 1888-1891.,18,腹腔灌注化疗药代动力学,血浆总铂浓度时间曲线,腹水总铂浓度时间曲线,郭文文.洛铂用于胃肠道肿瘤腹腔灌注治疗的实验研究及临床观察.吉林大学硕士论文, 2011,P33-38.,19,不经肝脏代谢，药效学不受肝功能影响不损害肾脏功能肾功能受损导致洛铂半衰期延长，造成患者体内药物蓄积， 药物蓄积导致血小板下降等不良反应增加肌酐清除率可作为个体用药剂量调整工具,Jan Welink, et al. Clinical Cancer Research,1999,5:2349-2358.,20,不良反应,21,为可逆性骨髓抑制,为洛铂剂量限制性毒性,一般初次发生在化疗第2或3个周期,化疗后7-10天出现，10-14天达最低值，约3周后恢复,血小板下降与肌酐清除率明显相关,化疗周期越多血小板减低越严重，恢复越慢,多发性骨转移癌患者较易出现血小板减低,IV度血小板抑制，恢复时间更长,剂量限制性毒性-PLT降低,有凝血功能障碍者慎用,22,PLT下降防治原则,根据肌酐清除率确定洛铂给药剂量；选择恰当联合化疗方案；出现PLT下降处理方法： 1.PLT下降，主要是防止出血，低于75109/L，并仍呈下降趋势时，开始使用百杰依(新结构，起效快)； 2.PLT低于50109/L即需要密切监测血象，血细胞分析每日一次； 3. PLT 下降至25109/L时，密切监测有无皮下出血，嘱咐患者半流食或流食，保持大便通畅； 4. PLT降至10109/L或伴有出血倾向时，给予输注新鲜血小板，并适当使用止血药。,23,洛铂的特性利益,组织分布快,血药浓度高,洛铂蛋白结合率低,肾脏清除快,毒副反应低,洛铂尿液排泄率高,起效快、作用强,体内不易蓄积,洛铂抗癌谱,与顺铂相似,洛铂抗癌活性,与顺铂、卡铂相当或更强,洛铂乳酸合铂,水溶性好、稳定,洛铂二氨甲基环丁烷,不交叉耐药,24,二、洛铂处方资料,25,适应症,主要用于治疗 乳腺癌 小细胞肺癌 慢性粒细胞性白血病,非小细胞肺癌,食道癌、胃癌、结直肠癌、肝癌,卵巢癌,鼻咽癌,26,用法用量,静脉用药：单独用药：50mg/m2 联合用药：30mg/m2 5ml 注射用水溶解 5% Glucose 250-500ml,10mg/支 50mg/支,iv. gtt 2h q3w,27,最新第三代铂类抗肿瘤药,抗瘤谱广，抗癌活性强,毒性反应显著降低,不交叉耐药,德国原研、一类新药、专利保护、国家医保,高效、低毒、不交叉耐药