前列环素在风湿疾病的应用

前列环素在风湿疾病的应用,中国超过1/6人口患风湿病,中国中西医结合学会风湿类疾病专业委员会举行的一次抽样调查显示：,特定人群主要是纺织工人、化工厂工人、石油工人、矿区井下工人、医院职工等,中国被抽样调查的人群总数为106678,自然人群调查人数66981人，特殊人群调查人数39697人,抽样调查人群风湿患病率,风湿性疾病大致分类,风湿性疾病目前分为以下几个类型：弥漫性结缔组织病系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、干燥综合征、类风湿关节炎、重叠综合征等数十种。血管炎及其相关疾病:结节性多动脉炎、大动脉炎等。脊柱关节病:强直性脊柱炎、赖特综合征等骨关节炎（OA）原发性：周围性、脊柱性继发性：先天性、代谢性、外伤性晶体性关节炎：痛风、假性痛风、羟基磷灰石其他感染性关节炎、代谢性、肿瘤性骨软骨病(骨质疏松/增生、Peget病等)。遗传性、先天性、代谢缺陷性风湿病。非关节性软组织风湿疾病,王吉耀.内科学. 2版，北京，人民卫生出版社，2010:1091-1092,风湿病：5个D,Dollar lost,Death,Drug toxicity,Disability,风湿病,Discomfort,感觉不舒服、很痛苫；,残疾、丧失功能,大量服用止痛药后出现的药物中毒,患此组疾病的人要比同年龄段的人早死10-15年,金钱大量丧失加重社会和经济负担,Part 1,（一）,雷诺现象,（二）,血管炎,雷诺现象的起源,莫拉斯-雷诺 医师A. G.Maurice Raynaud,18341881,早在1962年，由莫拉斯-雷诺医生报道而得名，是一种以皮肤苍白、青紫而后潮红为特征的疾病,风湿性疾病常伴发雷诺现象,几乎所有的结缔组织疾病都可伴发雷诺现象，并可出现在结缔组织疾病的其他表现之前多年,Joint Bone Spine.2007 Jan;74(1):e1-8.,结缔组织疾病伴发雷诺现象的几率,雷诺现象发病率,90%-95%,100%,70%-85%,雷诺现象是风湿性疾病常见状况,系统性硬化症最多见的初期表现是雷诺现象和隐袭性肢端和面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚。,中华风湿病学杂志 2011年4月 第15卷第4期,约70的患者首发症状为雷诺现象，雷诺现象可先于硬皮病的其他症状(手指肿胀、关节炎、内脏受累)1.2年或与其他症状同时发生。,风湿病患者疼痛与雷诺现象增加相关,疼痛与雷诺现象等的发生率升高独立相关,Arthritis Care & Research Vol. 62, No. 3, March 2010, pp 409417,加拿大一项大型、多中心、描述性研究纳入系统性硬化患者，对其行标准化临床评估和问卷调查,各临床变量与SSc患者疼痛的线性回归模型,+：P0.05,风湿性疾病血管襻数目减少,风湿病患者的甲襞血管襻数目减少,中华风湿病学杂志. 2012, 16(8):512-518.,P0.05,入选40例系统性硬化病患者、37例其他结缔组织病患者，与50例正常人对照，观察甲襞微循环状态,血管襻数目,P0.05,风湿性疾病血流速度变慢,系统性风湿病患者血流速度的观察,入选40例系统性硬化病患者、37例其他结缔组织病患者，与50例正常人对照，观察甲襞微循环状态,P0.05,流速（m/s）,P0.05,中华风湿病学杂志. 2012, 16(8):512-518.,风湿性疾病与微循环障碍密切相关,ISRN Rheumatol. 2013 Sep 23;2013:835948. eCollection 2013.,病原体、遗传易感性,慢性炎症,巨噬细胞活化T细胞激活B细胞激活细胞因子和趋化因子的产生,成纤维细胞,血管病变和组织纤维化,内皮细胞,纤维细胞,肌成纤维细胞,从系统性硬化的发病机制中，不难看出风湿性疾病与微循环障碍密切相关,出现雷诺现象，多伴有微循环障碍,中国微循环. 2006, 10(4):298.,30例雷诺现象(RP)患者及34例对照者进行甲襞区域血流量及微循环的观察,微循环对比,出现雷诺现象的患者，微循环障碍的比例远远高于健康人群,所有P0.01,改善末梢循环状况是雷诺现象治疗重要靶点,雷诺现象的治疗药物分类,Intern Med J. 2013 May;43(5):476-83.,内皮细胞,血管平滑肌,血小板激活,内皮素受体拮抗剂,内皮素血管紧张素,血管紧张素受体拮抗剂,前列环素一氧化氮,磷酸二酯酶抑制剂,Rho激酶抑制剂,肾上腺素的拮抗剂,钙离子通道敏感性,钙离子拮抗剂,血栓素A25 -羟色胺血小板聚合,选择性血清素再吸收抑制剂,内皮细胞功能紊乱,血管收缩,血管舒张,氧化应激纤维化增强,阿司匹林？,他汀？,降血钙素基因相关肽P物质神经激肽A胃肠肽,冷,Rho激酶,-2c-肾上腺素受体,三硝酸甘油酯,前列环素类似物,近年来，前列环素治疗雷诺现象的研究日渐增多,治疗雷诺氏疾病的临床研究,Current Opinion in Rheumatology 2007, 19:611618,前列环素类似物,指南推荐使用前列环素应用于风湿性疾病,抗炎及免疫调节治疗糖皮质激素、免疫抑制剂等血管病变治疗钙离子拮抗剂、前列环素、内皮素-1受体拮抗剂、 5型磷酸二酯酶抑制剂、NO等抗纤维化治疗转化生长因子(TGF)-1等其他脏器受累治疗,中华风湿病学杂志 2011年4月 第15卷第4期,系统性硬化病诊断及治疗指南2011年版,2011年系统性硬化病诊断及治疗指南对雷诺现象和指端溃疡的治疗药物做了如下推荐：,凯那（贝前列素钠）全球首个口服PGI2衍生物,选择性扩张血管，增加缺血区供血保护血管内皮细胞抑制血小板异常激活，防止血栓形成,抗内膜增殖,凯那治疗风湿性疾病患者手指溃疡,入选患者：13个研究中心的107例SS患者，贝前组55例，安慰剂组52例研究性质：多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究研究终点：主要终点：新发手指溃疡；无手指溃疡中位生存次要终点：由雷诺现象导致的残疾；患者感受；需住院治疗等,J Rheumatol.1999 Oct;26(10):2173-8.,凯那有降低风湿患者手指溃疡发生率的趋势,Odds ratio: 0.648,J Rheumatol.1999 Oct;26(10):2173-8.,风湿患者（系统性硬化症）手指溃疡发生率比较,手指溃疡发生率,p = 0.325,凯那有延缓风湿患者手指溃疡复发时间的趋势,J Rheumatol.1999 Oct;26(10):2173-8.,凯那组,安慰剂组,无指端溃疡患者比例（%）,随访时间（天）,无指端溃疡复发患者比例：凯那高于对照组,p = 0.233,凯那显著减轻风湿性疾病患者疼痛,J Rheumatol.1999 Oct;26(10):2173-8.,注：使用100分的总的患者健康评分（VAS量表）进行评分,P=0.047,经治疗两个组患者疼痛评分比较,凯那显著减少患者giant capillary数量,P=0.047,每个手指上巨giant capillary数量,J Rheumatol.1999 Oct;26(10):2173-8.,注：Giant capillaries 是一个病理指标， 出现时，代表疾病的早期，特别是风湿疾病。,giant capillary风湿性疾病（尤其是雷诺病）的早期病理指标,凯那显著降低血管假性血友病因子减轻血管内皮损害,J Rheumatol.1999 Oct;26(10):2173-8.,P=0.0001,治疗后患者血管性假性血友病因子含量,血管性假性血友病因子（U/100ml）,注：血管性假性血友病因子(vWF),内皮功能损害的重要标志物之一,（凯那）组,贝前治疗雷诺现象,入选患者：雷诺现象患者，贝前组55例，安慰剂组52例研究性质：多中心、随机、双盲、平行对照研究研究终点：雷诺现象的发生频率、严重程度总体致残率等,J Rheumatol.1996 Nov;23(11):1917-20.,贝前降低雷诺现象发作次数达37%,J Rheumatol.1996 Nov;23(11):1917-20.,35%-53%,25%-49%,患者雷诺现象发作次数降低对比,雷诺现象发作次数降低,贝前治疗雷诺综合征日本研究,入选患者：30例SS患者，男性4例，女性26例给药剂量29例患者60g/d；1例患者120g/d,Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi.日本临床免疫学会会志.1995 Feb;18(1):29-35.,总体：近半数患者能得到有效治疗,Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi.日本临床免疫学会会志.1995 Feb;18(1):29-35.,患者经治疗后的转归情况,贝前更有效减少SS患者雷诺现象发作,J Rheumatol.1999 Oct;26(10):2173-8.,13个研究中心的107例SS患者（贝前组55例，安慰剂组52例）,SS患者雷诺现象发作,Part 2,（一）,雷诺现象,（二）,血管炎,系统性血管炎的发病机制,动脉静脉微血管,系统性血管炎是一组以血管的炎症与破坏为主要病理改变的异质性疾病,由于其受累血管的类型、大小和部位不同，病理改变也多种多样,中华实用儿科临床杂志. 2013, 28(21):1601-1603.,系统性血管炎的分类,2012年欧洲药品会（EMC）重新修订了查珀尔希尔共识会议（CHCC）系统性血管炎分类标准,大动脉炎巨细胞动脉炎,结常性多动脉炎川崎病,抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎免疫复合物性小血管炎,白塞病科根综合征,皮肤白细胞破碎性血管炎皮肤动脉炎原发性中枢神经系统性血管炎孤立性主动脉炎其他,狼疮性血管炎类风湿性血管炎结节病性血管炎其他,丙肝病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎乙肝病毒相关性血管炎梅毒相关性主动脉炎血清病相关性免疫复合物性血管炎药物相关性免疫复合物性血管炎药物相关性AAV肿瘤相关性血管其他,Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):1-11.,血管炎组织病理表现与临床表现,白细胞碎裂性血管炎患者下肢皮损及皮损组织病理像,临床皮肤科杂志 2009年 第38卷 第7期,节段透明性血管炎患者下肢皮损及皮损组织病理像,A：真皮浅、中层血管壁纤维蛋白样变性，血栓形成，血管壁及其周围中性粒细胞浸润及碎核沉积(HE染色x200)B：双小腿多发出血性斑丘疹，表而坏死、黑痂,A,B,A,B,A：真皮浅层小血管壁增厚，均质化。透明变性(HE染色400)；B：双踝附近出血性丘疹，部分区域坏死、覆黑痂及溃疡,前列环素血管炎治疗的选择之一,European handbook of dermatological treatments - Page 118,European handbook of dermatological treatments,欧洲皮肤性疾病治疗手册对血管炎治疗药物的推荐：,前列环素和前列腺素E1均可用于血管炎的治疗,前列环素治疗顽固性血管炎溃疡,Br J Plast Surg. 1984 Apr;37(2):175-8.,每日所需镇痛药剂量,前列环素治疗,1982年12月,1983年1月,使用前列环素治疗后，患者疼痛症状减轻，需要镇痛药物剂量也减少,顽固性血管炎溃疡经前列环素治疗，患者的疼痛减轻,患者有糖尿病和风湿性关节炎，下肢和足部发生血管性溃疡,已有前列环素治疗血管炎的成功案例,J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:506509,患者，16岁，女性，血管炎继发于脑膜炎球菌血症,伊洛前列素：0.5 ng/kg/min治疗5天,治疗后：恢复正常，痛感消失,治疗前：肿胀。症状明显，剧感,国外早已对贝前治疗血管炎进行了研究,Dermatology. 1996;192(2):120-4.,贝前列素钠成功治疗青斑性血管炎：可能机制为TM表达上调,患者的基线特征(1)：基本信息,Dermatology. 1996;192(2):120-4.,入选本次研究4例患者的基线特征：,患者的基线特征(2)：TM表达,青斑性血管炎患者血栓调节蛋白（TM）表达