IBD治疗进展

炎症性肠病的治疗进展The advance in studies of the management of inflammatory bowel disease,何小建导师：张志坚教授南京军区福州总医院消化科,概述,炎症性肠病(IBD)是一类病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病, 包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD). 近十几年我国IBD的发病率和患病率显著上升。以往多将诱导临床缓解、长期维持临床缓解和防止并发症作为IBD的治疗目标。随着治疗药物的发展，近年生物制剂被应用于治疗重症IBD和瘘管型CD并取得了较好的疗效，黏膜愈合渐被作为IBD治疗的重要目标。,治疗细则,一般治疗药物治疗手术治疗,一般治疗,休息，戒烟饮食：流质、高营养少渣TPN和EN对症治疗：水电解质平衡、贫血、低蛋白血症等继发感染者应用抗生素,药物治疗,水杨酸制剂糖皮质激素免疫抑制剂生物制剂,氨基水杨酸制剂作用机制,SASP,sp,5-ASA,结肠,抑制PG合成,清除氧自由基,抑制免疫反应,降低胞膜透性,氨基水杨酸制剂,适应症：轻、中型患者或重型经糖皮质激素治疗已缓解者。常用药物：SASP、5ASA（美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮）。剂型：片剂、栓剂、灌肠剂,氨基水杨酸制剂,用法： 发作期： 4-6g/d，分4次口服 缓解期： 2 g/d，分次口服 疗 程 ： 1 - 2 年副反应： 恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、粒细胞减少、溶血、再障,氨基水杨酸制剂,释放部位： SASP、巴柳氮、奥沙拉秦的释放部位为结肠，缓释型美沙拉秦的释放部位为远段空肠、回肠和结肠，pH依赖型美沙拉秦的释放部位为回肠末段和结肠。,糖皮质激素,适应症：轻中型患者对氨基水杨酸制剂疗效不佳者；重型活动期及急性暴发型患者药物选择：泼尼松、氢化可的松、地塞米松、甲泼尼龙,糖皮质激素,用法：轻中度 泼尼松 40mg/d po；重度 氢化可的松 200-300mg/d ivgtt 地塞米松 10mg/d ivgtt 7-14天后改口服；病情缓解后逐渐减量至停药保留灌肠 5-ASA 1-2g+地塞米松 5mg+琥铂酸钠氢化可 的松 100mg Pr qd 疗程1-3月,免疫抑制剂,适应症：慢性持续性或反复发作者药 物： AZA、6-MP、CsA用 法： 1.5mg/kg/d，分次口服 疗程1年不良反应：胃肠道反应、WBC 减少等,生物制剂,种类,抗TNF制剂,抗白细胞黏附分子制剂,Th1细胞极化抑制剂,抗IL-6受体抗体制剂,重组人细胞因子,抗T细胞制剂,生长因子,小分子化合物制剂,干细胞移植,抗TNF制剂,常用药物,英夫利昔(infliximab),阿达木(adalimuma, D2E7),聚乙二醇化西他丽珠(certolizumab, CDP-870),infliximab,infliximab是一种由基因工程生产的人-鼠嵌合体IgG1单克隆抗体, 其分子含75%人序列和25%鼠序列, 是被正式批准用于治疗IBD的首个生物制剂 作用机制： 与可溶性和跨膜的TNF相结合, 抑制表达TNF细胞的功能, 并通过Fc段介导T细胞的补体结合作用诱导细胞凋亡, 产生抗体依赖的细胞毒作用。,infliximab,适应症：难治性的克罗恩病、激素依赖性的克罗恩病、急性中重度的克罗恩病、慢性难治性的溃疡性结肠炎、IBD并发其他系统性疾病(如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎等)等.,infliximab,治疗方案： 第0、2、6周予5 mg/kg体质量静脉滴注治疗以诱导缓解; 以后每隔8 wk予以相同计量以维持缓解； 对于infliximab治疗有效而后又失效的患者可将剂量增加1倍或缩短给药间隔时间(一般为4-7 wk); 如果开始2个剂量治疗仍然无明显疗效的不应再给予infliximab治疗.,infliximab,不良反应： 产生抗infliximab抗体、输液反应、药物性红斑狼疮等. 禁忌证: 已知道其有过敏的患者、IBD患者合并有活动性感染(尤其是结核感染)、神经脱髓鞘病、/级充血性心衰、淋巴瘤及其他恶性肿瘤等.,adalimumab,adalimumab是由基因工程制造的一种完全人源化的IgG1类单克隆抗TNF抗体. 作用机制与infliximab大致相同。 适应症：克罗恩病以及克罗恩病合并类风湿性关节炎、银屑病关节炎、其他抗TNF药物(如infliximab)失效或无效时adalimumab作为替代药品。 禁忌症：活动性感染(如肺结核感染)、神经系统疾病、淋巴瘤等. 副反应：局部注射部位的反应、重度感染、神经功能的损害以及淋巴系统的影响。 治疗方案：40 mg 每2 wk 1次 ih.,certolizumab,certolizumab是一种完全人源化的抗TNF单克隆小抗体Fab片段, 并且Fab片段与聚乙烯乙二醇分子连接, 以延长其生物半衰期. 作用机制：与前2种作用机制不同, 虽然certolizumab也是结合可溶性及跨膜性TNF, 但是不能促使补体活化, 不能引起抗体介导的细胞毒性活化效应, 以及不能介导T细胞凋亡.,certolizumab,适应症：中至严重克罗恩病患者. 副反应 : 注射部位的局部反应、上呼吸道感染、泌尿系统感染以及关节疼痛。 治疗方案： 400 mg每4 wk给药1次 ih。,抗白细胞黏附分子制剂,natalizumab natalizumab(那他丽珠)一种基因工程制造的IgG4人-鼠嵌合性的抗整合素4单克隆抗体. 作用机制：通过抑制、阻断整合素4信号来阻止炎症细胞从血液中迁移到炎症部位, 并且该药物能选择性阻断迁移的炎症细胞.适应证: 顽固性中重度的克罗恩病. 副反应: 进行性多灶性白质脑病、严重肝损害、呼吸道感染、关节痛、头痛、输液反应等. 治疗方案：300 mg每4 wk 1次 iv.,手术治疗,适应症：内科治疗无效及并发症（肠梗阻、瘘、脓肿形成、急性穿孔或不能控制的大出血）、肠梗阻、对没有合并脓肿形成的瘘管。 疗效：术后复发率高。,CD治疗新策略,经典step-up模式,新颖topdown模式,传统治疗-上阶梯（step-up therapy）,轻,中,重,新式治疗-下阶梯(Top-down therapy),轻,中,重,CD上阶梯治疗局限性,5-ASA和SASP被认为是UC的治疗支柱, 但对CD患者往往不能有效地维持缓解；对大部分活动期的IBD, 皮质类固醇能快速有效地诱导缓解, 但对维持缓解却缺乏功效，且副作用较多；治疗剂量的皮质类固醇在作用于活动期靶细胞的同时, 亦能对T淋巴细胞的凋亡起抑制作用. 这将使Crohns病远期炎症进程复杂化；硫唑嘌呤(AZA)和6-巯基嘌呤(6-MP)对CD和UC的诱导和维持缓解均有效, 但其显效慢及较多副作用限制了该类药物的使用,I F X 生物制剂问世之前, 大多数对传统治疗无效的CD患者最终需行手术治疗, 然而即使切除所有临床上明显的病损, CD还可能复发.,1998年I F X 生物制剂问世后打破了这个局面.,infliximab,优点： 单次输注在1周内可缓解80%活动期CD患者的症状。Infliximab单次输注效果短暂，超过75的患者在3个月后不能保持缓解。重复给药可得到较长期缓解：Rutgeerts等予CD患者连续使用Infliximab44周，与安慰剂比较，得到显著较高的缓解率（52.9vs20）。,infliximab,优点： 使CD患者瘘管闭合。94例有肛周瘘管的患者在第0、2、6周时随机输注5 mgkg或 10 mgkg的Infliximab，以 50的瘘管保持闭合超过1个月定为治疗成功。该研究证明Infliximab愈合瘘管的疗效高于安慰剂（55vs13）。可用于CD患者直肠结肠切除术后、治疗效果不佳的直肠阴道瘘管、严重的食管CD和疗效差的肠袋炎的治疗。,中至重度活动性CD患者进行Step-up与Top-down治疗策略比较的一项多中心随机对照研究,Lancet 2008;371:635-636,下阶梯治疗是否能作为CD的一线治疗？,流行病学调查显示超过50%的CD患者始终仅为轻度病变而从不需要激素或免疫调节剂等治疗手段；生物制剂的远期安全性问题尚待进一步的研究证实；如何识别高危患者、识别对生物制剂和免疫抑制剂具有高应答者是另一挑战。对于新发的IBD患者, 他们的病程发展难以预知. 生物制剂的高成本也限制了他的推广使用.,下阶梯治疗适用于哪些患者？,发病年龄轻（小于40岁）合并复杂肛周病变广泛性病变（病变累及肠道累计大于100cm）食管胃十二指肠病变较短病程内需行肠切除术 IBD并发其他系统性疾病(如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎等)等.,UC治疗方面的新认识,氨基水杨酸制剂：诱导和维持轻中度UC缓解有效；口服高剂量美沙拉秦(4.8g/d)诱导中度UC缓解的疗效显著优于低剂量美沙拉秦(2.4g/d）；长期规律口服5-ASA制剂的UC患者结直肠癌发生风险降低75(OR:0.25，95CI：0.13-0.48)；选择药物时应考虑到药物释放部位与病变部位是否一致的问题,UC治疗方面的新认识,糖皮质激素：治疗中重度UC，对于维持UC缓解无效；对于重度UC，剂量加大不会增加疗效，但剂量不足会降低疗效；症状缓解后再开始逐渐缓慢减量至停药，须注意快速减量会导致早期复发。,UC治疗方面的新认识,免疫抑制剂：适用于激素无效或依赖，或不耐受氨基水杨酸制剂的UC患者；对于激素无效重度UC患者的”拯救”治疗，硫嘌呤类药物因起效较慢而不适用，环孢素A(CsA)起效快，推荐剂量为2-4 mg/kg/d静脉滴注；沙利度胺可抑制TNF-产生，被称为“穷人的生物制剂”,对于AZA、6一MP治疗无效或不耐受者不失为可选择的二线用药。,UC治疗方面的新认识,生物制剂：对UC的诱导和维持缓解治疗有效；在欧美进行的3项IFX多中心研究证实其治疗UC的疗效与CD是一样的。,UC治疗方面的新认识-转换治疗,何时需要转换治疗？ -在静脉用足量激素治疗大约5d仍然无效，应转换治疗。转换治疗如何判断？-依据排便频率、血便量、全身状况、腹部体检及血清炎症指标进行判断。转换治疗方案如何选择？-a.转换药物如免疫抑制剂或IFX;b.手术治疗。,总结,IBD目前治疗仍传统药物为主，IFX对IBD的